.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN VIẾT QUANG HUY

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
CANDESARTAN CILEXETIL 16 MG CĨ ĐỘ HỊA TAN
CAO BẰNG PHƯƠNG PHÁP TẠO HẠT TẦNG SÔI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Thành Phố Hồ Chí Minh – 2019

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
----------------

NGUYỄN VIẾT QUANG HUY

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
CANDESARTAN CILEXETIL 16 MG CĨ ĐỘ HỊA TAN
CAO BẰNG PHƯƠNG PHÁP TẠO HẠT TẦNG SƠI
Ngành : Cơng nghệ dược phẩm & Bào chế thuốc
Mã số: 8720202

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS NGUYỄN THIỆN HẢI

Thành Phố Hồ Chí Minh – 2019

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong
luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ cơng trình nào khác.

Ngũn Viết Quang Huy

.


.

TĨM TẮT

Luận văn thạc sĩ dược học – Khố học 2017-2019
Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm – Bào chế
Mã số: 8720202
Tên đề tài: NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN CANDESARTAN CILEXETIL
16 MG CĨ ĐỘ HỊA TAN CAO BẰNG PHƯƠNG PHÁP TẠO HẠT TẦNG SÔI
Nguyễn Viết Quang Huy
Người hướng dẫn: PGS. TS. Nguyễn Thiện Hải
Mở đầu
Candesartan cilexetil (CDC) là chất ức chế thụ thể angiotensin II (ARB), dùng trong điều trị
bệnh tăng huyết áp và các bệnh tim mạch. Do đặc tính kém tan trong nước, thuộc nhóm II
theo phân loại sinh dược học, nên sinh khả dụng bằng đường uống của CDC kém và ít ởn
định. Vì vậy, việc cải thiện được đợ tan của CDC sẽ góp phần nâng cao sinh khả dụng của
thuốc và tăng hiệu quả điều trị. Mục tiêu của đề tài là bào chế viên nén CDC 16 mg bằng
phương pháp tạo hạt tầng sôi có độ hòa tan cao đạt USP 40 hoặc tương đương thuốc đối
chiếu Atacand® 16 mg (AstraZeneca).
Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu tạo cốm chứa hệ phân tán rắn candesartan cilexetil bằng phương pháp tạo hạt
tầng sôi qua việc khảo sát thành phần dịch phun tạo hệ phân tán CDC, thành phần công thức
cốm chứa hệ phân tán rắn candesartasn cilexetil. Lựa chọn công thức đạt độ hòa tan theo tiêu
chuẩn USP 40 từ xây dựng cơng thức và quy trình bào chế viên nén chứa candesartan
cilexetil 16 mg có độ hòa tan đạt yêu cầu hoặc tương đương với thuốc đối chiếu. Xây dựng
tiêu chuẩn cơ sở viên nghiên cứu, tiến hành nâng cỡ lô 10000 viên, đánh giá chất lượng theo
tiêu chuẩn xây dựng kết hợp so sánh tương đương hòa tan với thuốc đối chiếu. Sơ bộ đánh
giá độ ổn định của sản phẩm. Hàm lượng candesartan cilexetil trong các thử nghiệm được
định lượng bằng phương pháp HPLC.
Kết quả
Viên nén candesartan cilexetil 16 mg được bào chế thành công ở qui mô từ 5000 đến 10000
viên bằng phương pháp tạo hạt tầng sôi với thành phần dịch phun tạo hệ phân tán CDC là
hỗn hợp PVP K30 và PEG 6000. Cơng thức và qui trình bào chế cho thấy có sự ổn định và
lặp lại. Viên đạt tiêu chuẩn cơ sở đã xây dựng, độ hòa tan đạt tiêu chuẩn USP 40, tương

đương hòa tan với thuốc đối chiếu. Viên ổn định sau 6 tháng bảo quản trong vỉ AluPVC/PVdC. Phương pháp HPLC định lượng CDC trong các thử nghiệm độ hòa tan và trong
chế phẩm được thẩm định đạt yêu cầu qui trình phân tích.
Kết luận
Viên nén CDC 16 mg đã được bào chế thành công bằng phương pháp tạo hạt tầng sôi với cỡ
lô 10000 viên cho độ hòa tan đạt tiêu chuẩn USP 40. Quy trình bào chế cho thấy có sự lặp
lại, có thể nâng lên quy mô lớn và có nhiều triển vọng ứng dụng vào thực tiễn.

Từ khóa: Candesartan cilexetil, tạo hạt tầng sôi, độ hòa tan cao, hệ phân tán rắn

.


.

THE ABTRACT
of
Master’ thesis – Academic course: 2017 – 2019
Specialty: Pharmaceutical technology – Pharmaceutics
Title: Formulation of candesartan cilecetil 16 mg tablets by fluidized bed granulation
by Quang-Huy Viet Nguyen
Supervisor: Assoc. Prof. Dr. Thien-Hai Nguyen
Introduction
Candesartan cilexetil (CDC) is an angiotensin II receptor inhibitor (ARB), used for treatment
of hypertension and cardiovascular diseases. Because of poor water solubility, CDC belongs
to BCS II, so the oral bioavailability of CDC is poor and unstable. Therefore, improving the
solubility of CDC will help to improve the bioavailability and increase treatment effectivity.
The objective of this research is to prepare CDC 16 mg tablets by using fluidized bed
granulation technique to archieve high dissolution prifile that can meet USP 40 requirement
or equivalent to reference drug-Atacand® 16 mg (AstraZeneca).
Methods

Using fluidized bed granulation technique for preparation of CDC solid-dispersion-granules,
include formulation development of spraying liquid and CDC solid dispersion system.
Then, chosse the granules formulation that meet USP 40 dissolution specification to build
the CDC 16 mg tablet, base on the batch that have high dissolution or in-vitro bioequivalent
to referent drug to develop tablet composition and manufacturing process. Develop tablets
in-house specification, scale up to 10.000 units batch, evaluate the product quality according
to constructed specification as well as comparing in-vitro bioequivalent to referent drug.
Preliminary evaluate the product stability. Contents of candesartan cilexetil in product and
media are analyzed by HPLC method.
Results
Candesartan cilexetil 16 mg tablet was successfully prepared from the batch size of 5.000 up
to 10.000 tablets by using fluidized bed granulation technique, with the composition of
spraying liquid : mixture of PVP K30 and PEG 6000. Formulations and manufacturing
process result in stability and repeatability. The tablets meet the setted specification and
dissolution result meets USP 40 requirement, moreover, is in-vitro bioequivalent to reference
drugs. In Alu-PVC/PVdC blister, tablets was stable after 6 months storage . HPLCquantitive
analysis methods of CDC in dissolution media and inside tablet were succefully validated.
Conclusion
The CDC 16 mg tablet was successfully prepared by using fluidized bed granulation
technique at batch size 10,000 units and met USP 40 dissolution specification. The
manufacturing process had repeatability that can be scaled up to bigger batch size and
prospectively applied to industrial production.
Key words: Candesartan cilexetil, fluidized bed granulation, high dissolution, solid
dispersion system

.


.


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, em xin gửi lời cảm ơn đến tồn thể q thầy cơ Khoa Dược – Đại học Y Dược
thành phố Hồ Chí Minh đã dạy bảo, truyền đạt kiến thức cho em trong suốt thời gian học tập
ở trường.
Em xin cảm ơn các thầy cô trong hợi đồng đã giành thời gian đọc và góp ý cho cơng trình
nghiên cứu được hồn thiện hơn.
Em xin bày tỏ lòng biết ơn đến thầy PGS.TS Nguyễn Thiện Hải, cảm ơn thầy đã hướng dẫn
và giúp đỡ em rất nhiều trong quá trình nghiên cứu.
Xin cảm ơn các anh chị em đồng nghiệp công tác tại công ty cổ phần dược phẩm Đạt Vi Phú
đã tạo điều kiện thuận lợi và hỡ trợ cho mình hồn thành tốt khóa luận.
Thân gửi lời cảm ơn đến những người bạn đã ln ở bên mình, đợng viên giúp đỡ mình
trong suốt thời gian qua.
Cuối cùng, với tất cả lòng biết ơn, con xin chân thành cảm ơn bố mẹ và chị hai, là chỗ dựa
tinh thần thật vững chắc cho con, em yên tâm học tập, hoàn thiện bản thân để có được ngày
hôm nay!

.


.i

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
MỤC LỤC ............................................................................................................................... i
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ TỪ VIẾT TẮT ............................................................... iii
DANH MỤC BẢNG ............................................................................................................. iv
DANH MỤC HÌNH ............................................................................................................... vi
MỞ ĐẦU .................................................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ..................................................................................3
1.1. NGUYÊN LIỆU CANDESARTAN CILEXETIL .......................................................3

1.1.1. Tính chất vật lý candesartan cilexetil ....................................................................3
1.1.2. Tính chất hóa học candesartan cilexetil .................................................................3
1.1.3. Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng ....................................................................4
1.1.4. Chỉ định..................................................................................................................4
1.1.5. Một số chế phẩm chứa candesartan cilexetil .........................................................5
1.2. HỆ THỐNG PHÂN LOẠI SINH DƯỢC HỌC ...........................................................5
1.3. THỬ NGHIỆM HÒA TAN - TƯƠNG ĐƯƠNG HÒA TAN ......................................5
1.3.1. Khái niệm đợ hịa tan .............................................................................................5
1.3.2. Đánh giá tương đương in vitro bằng thử nghiệm đợ hịa tan .................................6
1.4. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ TAN .....................................................7
1.4.1. Phương pháp vật lý ................................................................................................7
1.4.2. Phương pháp hóa học.............................................................................................9
1.4.3. Phương pháp tạo hạt tầng sơi ...............................................................................10
1.4.4. Mợt số cơng trình nghiên cứu cải thiện độ tan candesartan cilexetil ...................12
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...........................................14
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ....................................................................................14
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..............................................................................15
2.2.1. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên candesartan cilexetil 16 mg (lơ
5.000 viên) có độ hòa tan đạt yêu cầu bằng phương pháp tạo hạt tầng sôi ...................16
2.2.2. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho chế phẩm ...........................................................19

.


.
ii

2.2.3. Nâng cỡ lô (10.000 viên) và đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn xây dựng kết
hợp so sánh tương đương hòa tan với viên đối chiếu. ...................................................27
2.2.4. Sơ bộ đánh giá độ ổn định của chế phẩm ............................................................27

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..............................................................................28
3.1. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên candesartan cilexetil 16 mg (lơ 5.000
viên) có độ hòa tan đạt yêu cầu bằng phương pháp tạo hạt tầng sơi .................................28
3.1.1. Khảo sát tính chất cơ lí hóa và đợ hịa tan của viên đối chiếu. ............................28
3.1.2. Xây dựng cơng thức và quy trình bào chế viên candesartan cilexetil 16 mg (lô
5.000 viên) có độ hòa tan đạt yêu cầu bằng phương pháp tạo hạt tầng sôi ...................30
3.2. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho chế phẩm ..................................................................49
3.2.1. Xây dựng công thức cho cỡ lô 10.000 viên .........................................................49
3.2.2. Xây dựng quy trình bào chế viên nén candesartan cilexetil 16 mg từ cốm chứa hệ
phân tán rắn (qui mô 10.000 viên) bằng tạo hạt tầng sôi ...............................................50
3.2.3. Xây dựng tiêu chuẩn sản phẩm trung gian và thành phẩm ..................................52
3.3. Nâng cỡ lô (10.000 viên) và đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn xây dựng kết hợp so
sánh tương đương hòa tan với viên đối chiếu. ...................................................................66
3.4. Sơ bộ đánh giá độ ổn định của chế phẩm ...................................................................71
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN.....................................................................................................75
4.1. Nghiên cứu cải thiện độ tan của candesartan cilexetil và báo chế viên nén candesartan
cilexetil 16 mg ...................................................................................................................74
4.2. Nghiên cứu độ ổn định của candesartan cilexetil 16 mg ............................................79
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ...............................................................................................80
PHỤ LỤC

.


.ii

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ TỪ VIẾT TẮT

TỪ VIẾT TẮT


TỪ NGUYÊN

NGHĨA TIẾNG VIỆT

CDC

Candesartan cilexetil

KL

Khối lượng

HPTR

Hệ phân tán rắn

HPLC

High performance liquid chromatography Sắc ký lỏng hiệu năng cao

PVP

Polivinyl pyrolidon

HPC-L

Hydroxy propyl cellulose low substitute

HPMC


Hydroxypropyl methylcellulose

PEG

Polyethylene glycol

API

Active pharmaceutical ingredient

Hoạt chất

ACE

Angiotensin converting enzym

Men chuyển Angiotensin

ARB

Angiotensin II Receptor Blockers

Chất ức chế thụ thể Angiotensin II

.


.v

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Mợt số chế phẩm có candesartan cilexetil .................................................................6
Bảng 2.1. Các hoạt chất, tá dược, dung môi sử dụng trong quá trình nghiên cứu. ....................12
Bảng 2.2. Thiết bị sử dụng trong quá trình nghiên cứu. ............................................................13
Bảng 2.3. Điều kiện thử đợ hịa tan ...........................................................................................14
Bảng 3.1 . Kết quả khảo sát tính chất viên cơ lý hóa viên đối chiếu. ........................................29
Bảng 3.2 . Thành phần công thức của các lô NC 01-07. ...........................................................30
Bảng 3.3 . Kết quả kiểm nghiệm các lô NC 01-08. ...................................................................32
Bảng 3.4 . Công thức dịch phun chứa polymer HPC-L. ............................................................34
Bảng 3.5 . Ghi nhận hiện tượng kết tủa của dịch phun chứa polymer HPC-L. .........................34
Bảng 3.6 . Công thức dịch phun chứa polymer HPC-L+PEG 6000. .........................................34
Bảng 3.7 . Ghi nhận hiện tượng kết tủa dịch phun chứa polymer HPC-L+PEG 6000 ..............34
Bảng 3.8 . Công thức dịch phun chứa polymer HPMC và PEG 6000. ......................................35
Bảng 3.9 . Ghi nhận hiện tượng kết tủa dịch phun chứa polymer HPMC và PEG 6000...........35
Bảng 3.10 . Công thức dịch phun chứa polymer PVP K30 và PEG 6000. ................................36
Bảng 3.11 . Ghi nhận hiện tượng kết tủa dịch phun chứa polymer PVP K30 và PEG 6000 .....36
Bảng 3.12 . Công thức khảo sát thành phần tá dược độn. .........................................................37
Bảng 3.13 . Cơng thức dịch dính trong khảo sát tá dược độn. ...................................................37
Bảng 3.14 . Kết quả khảo sát các thông số của cốm sau tạo hạt ................................................38
Bảng 3.15 . Kết quả khảo sát phân bố kích thước hạt................................................................39
Bảng 3.16 . Công thức khảo sát các hệ phân tán rắn với tỉ lệ polymer khác nhau ....................40
Bảng 3.17 . Kết quả khảo sát các thông số của cốm sau tạo hạt. ...............................................41
Bảng 3.18 . Kết quả khảo sát phân bố kích thước hạt................................................................42
Bảng 3.19 . Kết quả khảo sát độ hịa tan của các cơng thức cốm ở mơi trường pH 6,5. ...........43
Bảng 3.20 . Xây dựng cng thức cốm dập viên cho các lô NC12, NC13, NC14, NC15. ...........44
Bảng 3.21 . Kết quả đợ hịa tan của các lơ NC12, NC13, NC14, NC15....................................47
Bảng 3.22 . Kết quả đợ hịa tan của các lô NC16, NC17, NC18, NC19....................................47
Bảng 3.23 . Kết quả đợ hịa tan của mẫu viên NC 12B ở các môi trường khác nhau. ..............48
Bảng 3.24 . Công thức bào chế của cỡ lô 10.000 viên...............................................................49
Bảng 3.25 . Kết quả tính tương thích hệ thống. .........................................................................53
Bảng 3.26 . Kết quả sắc ký đợ tuyến tính. .................................................................................53


.


v.

Bảng 3.27 . Kết quả sắc ký độ đúng ..........................................................................................54
Bảng 3.28 . Kết quả sắc ký đợ chính xác. ..................................................................................56
Bảng 3.29 . Kết quả đợ chính xác trung gian. ...........................................................................57
Bảng 3.30 . Tóm tắt kết quả thẩm định ......................................................................................58
Bảng 3.31 . Công thức mẫu placebo. .........................................................................................59
Bảng 3.32 . Kết quả sắc ký độ tương thích hệ thống .................................................................60
Bảng 3.33 . Kết quả sắc ký đợ tuyến tính. .................................................................................61
Bảng 3.34 . Kết quả sắc ký độ đúng ..........................................................................................62
Bảng 3.35 . Kết quả sắc ký đợ chính xác. ..................................................................................63
Bảng 3.36 . Kết quả đợ chính xác trung gian. ...........................................................................64
Bảng 3.37 . Tóm tắt kết quả thẩm định. .....................................................................................65
Bảng 3.38 . Các thông số trọng yếu và tḥc tính trọng yếu .....................................................66
Bảng 3.39 . Bảng đánh giá nguy cơ trong quá trình sản xuất ...................................................67
Bảng 3.40 . Bảng phân tích nguy cơ dự kiến, ảnh hưởng và biện pháp kiểm soát. ...................67
Bảng 3.41 . Kết quả q trình bào chế cở lơ 10.000 viên ..........................................................69
Bảng 3.42 . Kết quả phân bố kích thước hạt các lô NC 20, NC 21, NC 22...............................70
Bảng 3.43 .So sánh tương đương hòa tan các lô NC 20, NC 21, NC 22 với viên đối chiếu. ....71
Bảng 3.44 . Kết quả khảo sát độ ổn định ở điều kiện 30 oC-75 % RH ......................................73
Bảng 3.45 . Kết quả khảo sát độ ổn định ở điều kiện 40 oC-75 % RH ......................................74

.


.

vi

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo candesartan cilexetil.....................................................................1
Hình 1.2. Mơ phỏng hệ thống tạo hạt tầng sơi ...........................................................................11
Hình 2.1. Sơ đồ các bước nghiên cứu thực hiện trong đề tài .....................................................23
Hình 3.1 . Mẫu hợp Atacand 16 mg ...........................................................................................28
Hình 3.2 . Đồ thị đợ hịa tan của viên nén Atacand 16 mg ở các môi trường khảo sát .............29
Hình 3.3 . Lưu đồ quy trình sản xuất lơ NC01, NC02, NC03, NC04, NC05, NC06, NC07. ....31
Hình 3.4 . Lưu đồ mơ tả quy trình sản xuất các lơ NC08. .........................................................32
Hình 3.5 . Lưu đồ mơ tả quy trình pha chế dịch phun. ..............................................................33
Hình 3.6 . Lưu đồ mơ tả quy trình tạo hạt tầng sơi. ...................................................................38
Hình 3.7 . Biểu đồ phân bố kích thước hạt của các tỉ lệ tá dược. ..............................................40
Hình 3.8 . Biểu đồ phân bố kích thước hạt của các hệ phân tán. ...............................................43
Hình 3.9 . Đồ thị hòa tan của các hệ phân tán. ..........................................................................44
Hình 3.10 . Lưu đồ mơ tả quy trình trợn hồn tất và dập viên. ..................................................46
Hình 3.11 . Đồ thị đợ hịa tan của mẫu viên NC 12B ở các mơi trường khác nhau. .................49
Hình 3.16 .Mẫu viên candesartan cilexeti 16 mg của các lô NC 20, NC 21, NC 22. ................68
Hình 3.17 . Đồ thị phân bố kích thước hạt các lô NC 20, NC 21, NC 22. ................................70

.


.

MỞ ĐẦU
Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới, bệnh tim mạch, trong đó có cao huyết áp,
là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trong số các bệnh mãn tính
khơng lây. Bệnh tim mạch cũng ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống cộng đồng
và tạo nên gánh nặng cho xã hội. Do đó, điều trị bệnh tim mạch bằng thuốc đóng vai

trò quan trọng trong làm giảm các biến chứng nguy hiểm, đồng thời nâng cao chất
lượng cuộc sống của người bệnh. Phác đồ đầu tay cho điều trị bệnh tim mạch là các
nhóm thuốc ức chế men chuyển angiotensin, ức chế thụ thể angiotensin II (ARB),
thuốc chẹn beta, thuốc chẹn kênh calci.
Candesartan cilexetil là chất ức chế thụ thể angiotensin II (ARB), có tác dụng hạ
huyết áp, dùng trong điều trị huyết áp cao và các bệnh tim mạch ở các liều 4, 8, 16
và 32 mg. Đây là một tiền dược (pro-drug), khi uống được thuỷ phân ở đường tiêu
hoá thành chất chun hóa có hoạt tính là candesartan. Candesartan gắn chọn lọc và
tranh chấp với angiotensin II vào thụ thế angiotensin II, ở các mô như cơ trơn mạch
máu và tuyến thượng thận, nên ức chế tác dụng co mạch và tiết aldosteron của
angiotensin II, do đó làm giãn mạch và giảm tiết aldosteron [2].
Do đặc tính kém tan trong nước (ít hơn 5×10-5 mg/ml [8]), tḥc nhóm II theo bảng
phân loại sinh dược học [4], nên sinh khả dụng bằng đường uống của candesartan
cilexetil kém, ít ởn định. Vì vậy, việc cải thiện được độ tan của candesartan cilexetil
sẽ góp phần nâng cao sinh khả dụng của thuốc và tăng hiệu quả điều trị.
Các nhà nghiên cứu trên thế giới hiện đã và đang nghiên cứu cải thiện độ tan các
dược chất kém tan nói chung và nhóm với candesartan cilexetil (telmisartan) nói
riêng bằng các phương pháp như tạo hệ phân tán rắn, hệ tự nhũ, tạo phức bao, tạo
hạt tầng sôi,…trong đó phương pháp tạo hạt tầng sôi đã được ứng dụng vào sản xuất
ở qui mô công nghệp với sản phẩm viên nén telmisartan. Tuy nhiên, đến nay vẫn
chưa có nhiều cơng trình nghiên cứu cải thiện độ tan candesartan cilexetil đặc biệt là
phương pháp tạo hệ phân tán rắn sử dụng kỹ thuật tạo hạt tầng sôi.
Trong xu thế đó, đề tài ‘‘Nghiên cứu bào chế viên nén candesartan cilexetil 16 mg
có đợ hịa tan cao bằng phương pháp tạo hạt tầng sôi” được thực hiện nhằm mục
tiêu điều chế viên nén candesartan cilexetil 16 mg có độ hòa tan đạt tiêu chuẩn USP
40 hoặc tương đương viên đối chiếu Atacand® 16 mg (AstraZeneca) trên thị trường.
.


.


Để giải quyết mục tiêu đề ra, các nội dung cần thực hiện gồm:
- Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén candesartan cilexetil 16 mg (cỡ
lơ 5.000 viên) có độ hòa tan đạt yêu cầu bằng phương pháp tạo hạt tầng sôi.
- Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho chế phẩm.
- Nâng cỡ lô (10.000 viên) và đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn xây dựng kết hợp
so sánh tương đương hòa tan với viên đối chiếu Atacand® 16 mg (AstraZeneca).
- Sơ bợ khảo sát đợ ổn định của chế phẩm.

.


.

CHƯƠNG 1.

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. NGUYÊN LIỆU CANDESARTAN CILEXETIL[1]
Tên chung quốc tế: Candesartan cilexetil.
Công thức phân tử: C33H34N6O6.
Khối lượng phân tử: 610,66 g/mol.
Cơng thức cấu tạo (Hình 1.1.)
Mã ATC: C09CA06.
Hình 1.1. Công thức cấu tạo candesartan cilexitil
Tên khoa học: 1H -Benzimidazole-7-carboxylic acid, 2-ethoxy-1-[[2′-(1H -tetrazol5-yl)[1,1′-biphenyl]-4-yl]methyl]-, 1-[[(cyclohexyloxy)carbonyl]oxy]ethyl ester.
Loại thuốc: Chất đối kháng thụ thể angiotensin II.

1.1.1. Tính chất vật lý candesartan cilexetil
Candesartan cilexetil có dạng bợt tinh thể trắng đến trắng ngà, nhiệt đợ nóng chảy từ

157-170 oC, là mợt ester có pKa là 6,0 [8].
Ở pH từ 1-7, candesartan cilexetil gần như khơng tan trong nước (ít hơn 5×10-5
mg/ml), tan ít trong ethanol, tan kém trong methanol, tan được trong acid acetic [8].
Candesartan cilexetil có tính thân dầu cao, hệ số phân bố dầu/nước logP là 6,1.
Theo hệ thống phân loại BCS, candesartan cilexetil được xếp vào nhóm II, là dược
chất có tính tan thấp, tính thấm qua màng sinh học cao [4].

1.1.2. Tính chất hóa học candesartan cilexetil
Candesartan cilexetil ởn định ở điều kiện thường trong 3 năm. Khi bảo quản ở điều
kiện khắc nghiệt (40 oC/75% RH trong 3 tháng hoặc 50 oC/75% RH trong 1 tháng
hoặc chiếu UV trong 1 tháng), không phát hiện thấy sự giảm hàm lượng cũng như
sự hình thành các tạp chất do phân hủy candesartan cilexetil [9].
Sự phân hủy của candesartan cilexetil trong các môi trường giảm dần theo thứ tự
sau: axit > trung hịa > oxy hóa > nhiệt > kiềm > phân hủy quang học > UV.
Candesartan cilexetil đã được chứng minh là rất nhạy cảm trong các môi trường
axit, trung tính và mơi trường có chất oxy hóa [10].

.


.

1.1.3. Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng [2]
Candesartan cilexetil là một tiền dược (pro-drug), khi uống được thuỷ phân ở đường
tiêu hố thành chất chun hóa có hoạt tính là candesartan. Candesartan gắn chọn
lọc và tranh chấp với angiotensin II vào thụ thế angiotensin, ở các mô như cơ trơn
mạch máu và tuyến thượng thận, nên ức chế tác dụng co mạch và tiết aldosteron của
angiotensin II, do đó làm giãn mạch và giảm tiết aldosteron. Như vậy, tác dụng này
không phụ thuộc vào các con đường của tởng hợp angiotensin II.
Candesartan khơng có tác dụng ức chế enzym chuyển angiotensin (ACE:

angiotensin converting enzym), là enzym xúc tác cho quá trình chuyển angiotensin I
thành angiotensin II và q trình giáng hóa bradykinin. Vì vậy thuốc khơng ánh
hưởng đến đáp ứng đổi với bradykinin. Trong các thừ nghiệm lâm sàng có kiểm sốt
so sánh candesartan và các thuốc ức chế ACE, tỷ lệ bệnh nhân ở nhóm dùng
candesartan cilexetil bị tác dụng không mong muốn như ho khan ít hơn.
Dược động học
Hấp thu: Sau khi uống, candesartan cilexetil được thủy phân cắt liên kết ester trong
quá trình hấp thu từ đường tiêu hóa để chuyển thành chất có hoạt tính là
candesartan. Sinh khả dụng của candesartan khơng bị ảnh hưởng bởi thức ăn.
Phân bố: Candesartan liên kết với protein huyết tương ở tỷ lệ rất cao (trên 99%).
Thể tích phân bố biểu kiến của candesartan là 0,13 lít/kg. Candesartan không phân
bố vào trong hồng cầu. Nghiên cứu trên chuột cho thấy thuốc rất ít đi qua hàng rào
máu não nhưng qua được nhau thai và phân bố vào thai.
Thải trừ: Candesartan được thải trừ chủ yếu dưới dạng không đổi qua thận và mật,
chỉ một phần nhỏ qua gan tạo thành chất chuyển hóa bất hoạt. Nửa đời thải trừ pha
cuối của candesartan khoảng 9 giờ.

1.1.4. Chỉ định[2]
Tăng huyết áp.
Suy tim: Điều trị suy tim độ II - III theo phân loại của Hội tim New York (NYHAII
– III) ở bệnh nhân có suy giảm chức năng tâm thu thất trái (phân suất tống máu <
40%), để giảm tử vong do tim mạch và để giảm số lần phải nằm viện do suy tim,
dùng phối hợp với tuốc ức chế ACE ở người bệnh đang điều trị 1 thuốc ức chế ACE
nhưng chưa đỡ, hoặc khi bệnh nhân không dung nạp thuốc ức chế ACE.
.


.

1.1.5. Một số chế phẩm chứa candesartan cilexetil

Bảng 1.1. Một số chế phẩm chứa candesartan cilexetil 16 mg
Tên thương mại

Dạng bào chế
Hàm lượng

Nhà sản xuất

Bao bì

Candesartan 16mg Tablets Viên nén 16 mg Actavis UK Ltd PVC-PVDC/ Alu blister
Candesartan 16mg Tablets Viên nén 16 mg

Mylan

PVC / Aluminium

Candesartan 16mg Tablets Viên nén 16 mg

Sandoz

Al/Al Blister

AstraZeneca

PVC / Aluminium

Atacand® 16 mg

Viên nén 16 mg


1.2. HỆ THỐNG PHÂN LOẠI SINH DƯỢC HỌC
Theo hệ thống phân loại sinh dược học (Biopharmaceutical Classification System –
BCS) các thuốc được phân chia thành 4 nhóm dựa trên các đặc điểm về đợ tan và
tính thấm của chúng. Cụ thể phân loại như sau:
Nhóm I: tương đối tan trong nước và sinh khả dụng cao. Các thuốc này dễ thấm qua
lớp khuếch tán và có đủ tính thân dầu để thấm qua màng dạ dày ruột.
Nhóm II: có độ tan thấp, tính thấm cao nên sự hấp thu qua đường uống bị giới hạn
bởi đợ tan và tốc đợ hịa tan của thuốc.
Nhóm III: tan trong nước nhưng khó thấm qua màng sinh học. Đối với các thuốc
này yếu tố giới hạn tốc độ hấp thu là khả năng thấm qua màng.
Nhóm IV: có đợ tan thấp và tính thấm thấp bao gồm các chất có cấu trúc dạng ion
lưỡng tính không tan trong nước hoặc các phân tử thân dầu tương đối lớn.
Tính tan cao theo BCS là khi lượng dược chất tương ứng với liều sử dụng cao nhất
hịa tan hồn tồn trong tối đa 250 ml nước có pH từ 1 đến 7.5.
Tính thấm cao theo BCS là khi sự hấp thu qua ruột non bằng hoặc lớn hơn 90% với
điều kiện dược chất không bị mất ởn định trong ống tiêu hóa.

1.3. THỬ NGHIỆM HỊA TAN - TƯƠNG ĐƯƠNG HỊA TAN
1.3.1. Khái niệm độ hịa tan [1]
Đợ hòa tan hay đợ giải phóng hoạt chất là thử nghiệm in vitro được lựa chọn phổ
biến hiện nay để sàng lọc, đánh giá chất lượng thuốc.
Đợ hịa tan là lượng hoạt chất được phóng thích ra từ thuốc vào môi trường nhất
định, trong khoảng thời gian nhất định và trong điều kiện xác định. Đây là một trong
các chỉ tiêu về tính sinh khả dụng của thuốc dùng để đánh giá mức độ và tốc độ giải
phóng các hoạt chất từ các dạng thuốc rắn như viên nén, viên nang, cốm...
.


.


Một thuốc khi uống, muốn nhanh chóng đạt hiệu lực trong cơ thể thì thuốc phải tan
rã và đồng thời hoạt chất phải được phóng thích ra khỏi các thành phần tá dược đã
tham gia trong quá trình hình thành viên. Chỉ như vậy hoạt chất mới được hấp thu
vào máu, tác dụng nhanh trên các cơ quan cảm thụ để thực hiện được hiệu dụng.
Trong thử nghiệm độ hòa tan, các điều kiện môi trường thử được thiết kế sao cho
gần với điều kiện trong cơ thể như nhiệt độ, pH, tốc độ khuấy... để đảm bảo tới mức
tối thiểu sự khác biệt giữa in vitro và in vivo. Thiết bị sử dụng có thể là giỏ quay
(loại I) thường dùng cho viên nang, cánh khuấy (loại II) thường dùng cho viên nén.
Trong sản xuất, mục tiêu chính của thử độ hòa tan là để chứng minh:
+ Dạng thuốc có thể phóng thích được gần 100 % dược chất ra khỏi dạng thuốc.
+ Tốc độ hòa tan dược chất đồng nhất từ các lơ khác nhau trong q trình sản xuất
và tốc độ này tương tự như tốc độ hịa tan của lơ thuốc đã dùng trong nghiên cứu
tương đương sinh học và thử nghiệm lâm sàng.
Trong bào chế có nhiều q trình ảnh hưởng đến đợ giải phóng hoạt chất, đó là tính
thấm của dạng thuốc rắn, khả năng thâm nhập của mơi trường hịa tan, sức căng bề
mặt, sự tan rã, sự kết tụ... do sử dụng các tá dược. Việc thêm các chất diện hoạt vào
trong cơng thức thuốc có tác dụng làm cải thiện đợ giải phóng hoạt chất. Mặt khác,
sự có mặt của khơng khí trong mơi trường hịa tan lại gây nên những bọt khí bị giữ
trong khe kẽ của viên gây tác dụng như một rào chắn làm khó khăn cho việc giải
phóng hoạt chất.
Từ đó có thể giải thích được tại sao cùng dạng thuốc, cùng hoạt chất, hàm lượng
nhưng độ giải phóng hoạt chất lại khác nhau giữa các nhà sản xuất khác nhau. Đó là
phần tḥc về bí quyết công nghệ của các nhà bào chế

1.3.2. Đánh giá tương đương in vitro bằng thử nghiệm độ hòa tan [1]
Thử nghiệm độ hòa tan được dùng như thử nghiệm thay thế để thiết lập tương
đương sinh học đối với một số thuốc rắn dùng uống khi đáp ứng một số điều kiện
quy định.
Dạng thuốc rắn phóng thích tức thời được phân thành 3 loại tùy theo tỷ lệ thuốc hòa

tan ở thời điểm và trong điều kiện thử nghiệm quy định:
+ Đợ hịa tan rất nhanh: khi đợ hịa tan tối thiểu là 85 % trong 15 phút.
+ Độ hòa tan nhanh: khi đợ hịa tan tối thiểu là 85 % trong 30 phút.
.


.

+ Đợ hịa tan chậm: khi đợ hòa tan ít hơn 85 % trong 30 phút.
Điều kiện thử nghiệm được quy định như sau:
Môi trường: 900 - 1000 ml dung dịch thử ở 3 điều kiện sau:
- Dung dịch HCl 0,1N (pH 1,2) hoặc môi trường tương tự dịch vị khơng có enzym
- Dung dịch đệm pH 4,5.
- Dung dịch đệm pH 6,8 hoặc môi trường tương tự dịch ruột khơng có enzym.
Thời điểm và số mẫu được chọn phù hợp và đủ để thiết lập chính xác số liệu đợ hịa
tan theo thời gian.
So sánh trung bình của tối thiểu 12 đơn vị và xác định sự tương đương bằng hệ số
tương đồng f2 theo công thức:

f

Trong đó:
n: số điểm lấy mẫu



 50. log  1 
2




1 n

.  Rt  T t 2
n t 1


0 , 5



. 100



Rt: trung bình phần trăm hoạt chất hịa tan từ thuốc đối chiếu tại thời điểm t
Tt: trung bình phần trăm hoạt chất hòa tan từ thuốc thử tại thời điểm t
Khi giá trị f2 ≥ 50, hai thuốc tương tự về độ hòa tan hay tương đương in vitro.
Điều kiện cần thiết là số liệu trung bình có hệ số phân tán không quá 20 % ở thời
điểm sớm và không quá 10 % ở các thời điểm khác.
Trường hợp thuốc thử và thuốc đối chiếu có đợ hịa tan > 85 % tại các thời điểm
không quá 15 phút ở cả 3 môi trường, sự so sánh bằng hệ số f2 không cần thiết.
Kết quả xác định tương đương in vitro có thể được dùng làm chứng cứ để lập hồ sơ
xét miễn thử tương đương sinh học cho hai chế phẩm tương đương dược học.

1.4. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ TAN
Độ tan và tốc độ tan của dược chất có thể cải thiện bằng cách tác động lên tính chất
lý hóa của dược chất thông qua 2 phương pháp vật lý (giảm kích thước tiểu phân,
thay đởi dạng thù hình, hệ phân tán, tạo phức bao…) và hóa học (chuyển dạng dược
chất, dùng dạng muối, dẫn chất, tiền dược,…. [7]


1.4.1. Phương pháp vật lý
1.4.1.1. Chất hoạt động bề mặt
Chất hoạt động bề mặt thể hiện đồng thời tính phân cực và khơng phân cực. Hầu hết
các chất hoạt đồng bề mặt gồm một đoạn hydrocarbon liên kết với nhóm phân cực.
Nhóm phân cực có thể là anion, cation hoặc khơng ion hóa. Hoạt chất khơng tan
.


.

trong nước sẽ tích tụ ở lõi kỵ nước của micelle. Sự hiện diện của chất hoạt động bề
mặt làm giảm sức căng bề mặt và tăng độ tan của hoạt chất [7].

1.4.1.2. Vi tinh thể hóa (Micronization)
Các phương pháp thông thường giảm kích thước tiểu phân như nghiền cơ học năng
lượng cao hoặc phun sấy, dựa vào lực cơ học để phân tách chất có hoạt tính. Q
trình micron hóa làm tăng tốc độ tan (không làm tăng độ tan) của hoạt chất . Tuy
nhiên trong một số trường hợp, việc kết hợp với các chất hỗ trợ làm tăng độ tan như
HPMC, PVP, PEG,… trong kỹ thuật micron hóa sẽ giúp gia tăng đồng thời đợ tan
và tốc độ tan. Hoạt chất được micron hóa thường tồn tại ở trạng thái rắn, dạng bột
có độ chảy tốt [6].

1.4.1.3. Hệ phân tán rắn
Phương pháp tạo hệ phân tán rắn để giảm kích thước tiểu phân, làm tăng độ tan và
tăng sự hấp thụ thuốc, được công nhận đầu tiên vào năm 1961. Thuật ngữ “phân tán
rắn” đề cập đến sự phân tán của mợt hay nhiều thành phần có hoạt tính trong những
chất mang khơng có hoạt tính ở một trạng thái rắn. Các phương pháp thường dùng:
- Phương pháp đun chảy: hỗn hợp dược chất và chất mang được đun chảy hoàn
toàn, sau đó được làm lạnh nhanh và khuấy mạnh, sau đó đem nghiền và rây chọn

kích thước thích hợp, sự tinh thể hóa dược chất và chất mang xảy ra đồng thời trong
suốt quá trình làm lạnh. Phương pháp này chỉ có thể áp dụng cho dược chất và chất
mang chịu được nhiệt độ cao, không áp dụng được cho các chất kém bền với nhiệt.
- Phương pháp dung môi: hỗn hợp dược chất/chất mang (tỉ lệ thích hợp) hịa tan
trong dung mơi thích hợp. Hỡn hợp được bay hơi loại hồn tồn dung mơi dưới áp
suất giảm ở các nhiệt độ khác nhau sau đó đem nghiền và rây chọn kích thước thích
hợp. Phương pháp này có nguy cơ tách pha khi loại dung môi bằng cách sấy ở nhiệt
độ cao, dẫn đến khó đạt trạng thái bão hòa dược chất trong hệ phân tán, để khắc
phục vấn đề này những kĩ thuật sấy như phun sấy, tạo hạt tầng sôi, đông khô có thể
được thực hiện.
- Qui trình lỏng siêu tới hạn: sử dụng CO2 làm dung môi, cho hỗn hợp dược
chất/chất mang (tỉ lệ thích hợp) vào nồi áp suất, cho tiếp vào CO2 siêu tới hạn dưới
điều kiện chính xác về nhiệt độ và áp suất để gây trương nở chất mang hòa tan,
khuấy cơ học liên tục trong nồi áp suất rồi làm giảm áp nhanh trong nồi áp suất qua
.


.

lỡ định cỡ kiểm sốt bằng máy tính để thu được tiểu phân có kích cỡ mong muốn.
Điều kiện nhiệt đợ trong q trình này (37 – 75 oC) khá thuận lợi cho tiến hành với
các phân tử sinh học nhạy cảm bởi nhiệt như enzyme, protein,…
Các chất mạng ưa nước thường sử dụng cho phân tán rắn gồm polivinyl pyrolidon
(PVP), các polyethylen glycol (PEG), dẫn xuất cellulose, một số loại đường. Đôi khi
sử dụng chất hoạt động bề mặt như Tween 80, sodium lauryl sulphat, ... [6], [7].

1.4.1.4. Tạo phức bao
Phương pháp tạo phức bao được sử dụng nhiều trong các công thức dược phẩm để
cải thiện độ tan trong nước, tốc đợ hịa tan và sinh khả dụng của các thuốc kém tan
trong nước. Các phức được tạo thành bằng cách gắn phân tử không phân cực hoặc

phần không phân cực của một phân tử (được gọi là “khách”) vào khoang của phân
tử hoặc nhóm phân tử khác (được gọi là “chủ”). Các phân tử “chủ” sử dụng phổ
biến nhất là cyclodextrin (CD) [6].

1.4.1.5. Tạo hệ phân tán nano
Nâng cao sinh khả dụng đường uống bằng quá trình micron hóa đôi khi không đạt
được kết quả tốt do sản phẩm micron hóa có xu hướng kết tụ lại. Từ đó, hướng cải
thiện tiếp theo là hệ phân tán nano.
Hệ phân tán nano là những hệ vi phân tán hoạt chất ở kích thước nano (1-1000 nm).
Các yếu tố bề mặt như điện tích, cấu tạo khơng gian đóng vai trò quan trọng trong
việc ổn định cấu trúc nano. Hệ phân tán nano tồn tại dưới dạng hỗn dịch hoặc khối
rắn xốp. Tuy nhiên, dạng khối rắn xốp dễ hút ẩm [7].

1.4.2. Phương pháp hóa học
Đối với các chất tan hữu cơ, thay đổi pH dung môi là một trong những phương pháp
đơn giản nhất để tăng độ tan. Thay đởi pH có thể làm thay đởi đợ ion hóa của hoạt
chất theo cấp số nhân. Phương pháp này phù hợp với các acid yếu có pKa thấp hoặc
kiềm yếu có pKa cao.
Việc thay đởi pH mơi trường ảnh hưởng rất ít đối với chất khơng ion hóa. Những
chất khơng ion hóa kỵ nước có thể cải thiện khả năng hòa tan bằng cách thay đổi
hằng số điện môi của dung mơi bằng cách dùng đồng dung mơi. Ngồi ra, sử dụng
dạng muối cũng giúp gia tăng độ tan của hoạt chất [6].

.


.

1.4.3. Phương pháp tạo hạt tầng sôi [11]
1.4.3.1. Một số khái niệm

Tầng sơi là q trình mà chất rắn ở trạng thái tĩnh được chuyển thành trạng thái giả
lỏng thông qua sự tương tác với dòng khí đẩy. Tại một tốc độ khí đẩy nhất định,
trạng thái tầng sôi sẽ hỡ trợ q trình tạo hạt nhờ vào sự tự do di chuyển của hạt mà
không bị cuốn theo dòng khí đẩy (giống như một chất lỏng sôi mạnh mẽ, với các hạt
rắn chuyển động vô cùng hỗn loạn tỷ lê thuận với vận tốc dịng khí).
Tạo hạt tầng sơi là mợt q trình mà hạt được tạo ra trong một thiết bị duy nhất bằng
cách phun dung dịch chất kết dính trên mợt lớp bợt đang ở trạng thái giả lỏng. Q
trình này đơi khi được phân loại là hệ thống một trạm, rút ngắn công đoạn bảo chế
viên nén bằng phương pháp xát hạt ướt.
Quá trình tạo hạt tầng sôi được quan tâm đáng kể trong lĩnh vực công nghiệp dược
phẩm. Tuy nhiên, ở những ngành công nghiệp chế biến khác, chẳng hạn như thực
phẩm, hóa chất nơng nghiệp, thuốc nḥm và cơng nghiệp hóa chất cũng áp dụng
cơng nghệ này để giải quyết sự tích tụ hạt, ngăn chặn bụi và xử lý vật liệu.
Kết quả khảo sát cho thấy vật liệu được tạo bởi quá trình tạo hạt tầng sơi sẽ có thể
chất mịn hơn, đồng nhất hơn. Sau khi nén, viên thuốc sẽ rã nhanh hơn so với các
q trình tạo hạt thơng thường khác.
Tầng sôi đã và đang được sử dụng với mục đích làm khô cốm trong dược phẩm một
cách hiệu quả, nhưng ngày nay, phương pháp này được sử dụng thường xuyên cho
các mục đích khác như: tạo hạt, pellet, sản xuất các dạng bào chế phân liều sử dụng
hỗn dịch khí, đặc biệt là khả năng tạo hệ phân tán rắn cải thiện độ tan dược chất với
nhiều ưu điểm có thể áp dụng trong sản xuất ở qui mô lớn.

1.4.3.2. Hệ thống tạo hạt tầng sôi
- Hệ thống xử lý khí: bao gồm tiền lọc, điện trở đốt nóng, lọc hiệu năng cao (HEPA)
Buồng chứa sản phẩm và hệ thống phân phối khí: để tạo ra q trình tầng sơi một
cách hiệu quả và phù hợp, buồng chứa sản phẩm và hệ thống phân phối khí cần
được thiết kế mợt cách hợp lý. Lượng nguyên liệu cho vào bồn nên chiếm tối thiểu
35 - 40 % và tối đa 90 % thể tích bồn. Hệ thống phân phối khí làm bằng lưới đan
thường hay được sử dụng.
- Hệ thống phun (Súng phun): giúp xé nhỏ giọt dịch thành các tiểu phần nhỏ hơn.

.


.

Súng phun có nhiều loại: dùng khí nén xé nhỏ dịch, dùng áp suất cao của dịch hay
dựa vào chuyển động quay của đầu phun để ly tâm xé nhỏ dịch. Kích thước của các
tiểu phân giọt dịch càng nhỏ, sản phẩm sau tạo hạt tầng sôi sẽ càng mịn. 3 kiểu phun
chủ yếu từ dưới lên, từ trên xuống và phun tiếp tuyến.
- Tay áo: giúp cản sản phẩm đi theo dòng khí ra hỏi hệ thống tạo hạt tầng sôi.
- Hệ thống quạt hút: tạo một áp suất âm ở đầu ra, giúp cho sự di chuyển của luồng
khí trong hệ thống.
- Hệ thống điều khiển: chứa màn hình và các bợ phận để điều khiển và kiểm sốt hệ
thống tạo hạt tầng sơi.
- Hệ thống chứa và bơm dịch: gồm thùng chứa, bơm nhu động và đường ống, giúp
bơm dịch và kiểm sốt tốc đợ bơm dịch.

1.4.3.3. Các thơng số chính cần kiểm sốt trong tạo hạt tầng sơi
Trong q trình tạo hạt tầng sơi, dịch dính sau khi phun, sẽ tiếp xúc với các tiểu
phân, tạo ra cầu nối giữa các tiểu phân và đồng thơi bay hơi dung mơi. Q trình
này lặp lại nhiều lần (và cần chiếm ứu thế hơn quá trình vỡ hạt - do sự va chạm của
các tiểu phần trong quá trình chuyển đợng tự do) cho đến khi đạt được kích thước
hạt mong muốn. Để đạt được điều này, cần phải kiểm sốt các thơng số trọng yếu
trong q trình tạo hạt tầng sơi:
- Nhiệt đợ khí vào
- Áp suất khí nén tạo giọt phun
- Lưu lượng khí tạo tầng sôi
- Tốc độ phun dịch
- Nhiệt độ sản phẩm và nhiệt đợ khí ra
- Loại tay áo và tần suất giũ tay áo

- Lượng bột, kích thước bột tạo hạt
- Vị trí súng phun và số lượng đầu phun.
Có 3 kiểu phun chính: phun từ trên xuống, phun tiếp tuyến, phun từ dưới lên, được
mơ phỏng ở hình 1.2.

.


.

Hình 1.2. Mơ phỏng hệ thống tạo hạt tầng sơi kiểu:
phun từ trên xuống - tiếp tuyến - từ dưới lên

1.4.4. Một số cơng trình nghiên cứu cải thiện độ tan candesartan cilexetil
1.4.4.1. Cơng trình nước ngồi
Kinjalkumar Kishorbhai Patel và cộng sự (2016) đã nghiên cứu được thực hiện bằng
cách sử dụng ở tỉ lệ khác nhau của đồng dung mơi để tăng cường đợ hịa tan của
candesartan cilexetil. Polyethylene glycol, ethanol, Tween 20 được sử dụng làm
dung môi để tăng độ tan của candesartan cilexetil. Hỗn hợp ethanol, 20, PEG 200
(1: 1: 1) và nước được chọn cho độ tăng đợ hịa tan của candesartan cilexetil. Kết
quả cho thấy độ tan của thuốc trong hỗn hợp của (PEG200, Tween 20, ethanol (1: 1:
1)) cho kết quả 25mg/ml, cao hơn hàng ngàn lần so với đợ hịa tan trong nước[12].
Reddy và cộng sự đã nghiên cứu tăng khả năng hòa tan của candesartan cilexetil
bằng tạo phức bao β-CD. Khả năng hòa tan candesartan cilexetil theo thứ tự giảm
dần từ Hỗn hợp đồng bay hơi > Hỗn hợp nhào trộn >>> Hỗn hợp vật lý > API [13].
Omari A.A. và các cộng sự đã nghiên cứu cải thiện độ tan của candesartan cilexetil
bằng cách tạo phức bao với CD. Kết quả cho thấy phương pháp nghiền và đồng bay
hơi dung môi giúp cải thiện đợ hịa tan của hoạt chất[13].
Phương pháp tạo hệ phân tán rắn bằng phương pháp đun chảy giữa candesartan
cilexetil và PEG 6000, candesartan cilexetil và Gelucire 50/13, phương pháp tạo

phức bao giữa candesartan cilexetil và hydroxylpropyl-β-CD đã được Shhaikh S. M.
áp dụng để cải thiện độ tan của candesartan cilexetil. Sản phẩm tạo thành có độ tan
tốt hơn tối thiểu 12 lần so với dược chất candesartan cilexetil [14].

.


.

Gurunath S. và cộng sự đã nghiên cứu tạo hệ phân tán rắn giữa candesartan cilexetil
và PVP K30 bằng phương pháp đơng khơ. Kết quả nghiên cứu cho thấy có sự cải
tiến độ tan và độ hấp thu của candesartan cilexetil tại đường ṛt[15].

1.4.4.2. Cơng trình trong nước
Ngũn Thị Thu Hằng và cộng sự (2014) đã nghiên cứu cải thiện đợ hịa tan của
candesartan cilexetil bằng cách tạo hệ phân tán rắn với PVP K30 theo phương pháp
nghiền nhão, tuy nhiên ứng dụng để bào chế dạng viên nén cho viên khó rã hoặc
không độ cứng thấp[3].

.