.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH



PHAN THANH DUY

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN BAO PHIM
DÂM DƢƠNG HOẮC – MẬT NHÂN

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2019

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

------------------

PHAN THANH DUY

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN BAO PHIM
DÂM DƢƠNG HOẮC – MẬT NHÂN

Ngành : CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC
Mã số

: 8720202

Luận Văn Thạc Sĩ Dược Học

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC : GS.TS. NGUYỄN MINH ĐỨC
TS. NGUYỄN ĐỨC HẠNH

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2019

.


.

ỜI C M ĐO N
T i xin c

n

y ch nh


c ng tr nh nghi n cứu của tôi.

Tất cả số liệu, kết quả trình bày trong luận văn

u trung thực và chư từng ược ai

công bố trong bất kỳ công trình nào khác.
Ký tên

Phan Thanh Duy

.


.

Luận văn Thạc sĩ – Khóa: 2016 – 2018
Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm và Bào chế thuốc. Mã số: 8720202
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN BAO PHIM
DÂM DƢƠNG HOẮC – MẬT NHÂN
Phan Thanh Duy
Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: GS. TS. Nguyễn Minh Đức và TS. Nguyễn Đức Hạnh
Mở đầu:
Dâm dương hoắc (Epimedium sp. L.) và Mật nhân (Eurycoma longifolia) là hai dược
liệu có tác dụng trên chức năng sinh lý ở nam giới, đã được sử dụng từ xưa trong y học
cổ truyền. Phối hợp hai dược liệu Dâm dương hoắc và Mật nhân đã được nghiên cứu
chứng minh có tác dụng hỗ trợ chức năng sinh lý nam. Hiện nay, ở Việt Nam và thế
giới chưa có cơng trình nghiên cứu về bào chế viên nén bao phim chứa đồng thời hai
cao khô phun sấy Dâm dương hoắc và Mật nhân được công bố. Mục tiêu của đề tài là
nghiên cứu bào chế và tiêu chuẩn hóa viên nén bao phim chứa đồng thời hai cao khô

phun sấy Dâm dương hoắc và Mật nhân.
Đối tƣợng và phƣơng pháp nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu: viên nén bao phim chứa 200 mg cao khô phun sấy Dâm dương
hoắc và 25 mg cao khô phun sấy Mật nhân. Phương pháp nghiên cứu: Mười thí
nghiệm thiết kế theo mơ hình D-optimal bằng phần mềm Design-Expert 6.0.6 trên 3
biến độc lập (% SSG, % SDL, % SMCC) và 4 biến phụ thuộc (độ biến thiên khối
lượng viên, thời gian rã, độ cứng và độ mài mòn của viên) được thực hiện để xác định
các mối liên quan nhân quả và tối ưu hóa cơng thức viên nén DM được thực hiện, mỗi
thí nghiệm được lặp lại 3 lần và lấy kết quả trung bình. Nghiên cứu mối liên quan nhân
quả và tối ưu hóa cơng thức bằng phần mền BC Pharmsoft OPT. Lựa chọn hệ tá dược
bao phim chống ẩm bằng cách đánh giá tính hút ẩm, thời gian rã của viên bao phim với
2 hệ tá dược bao khác nhau. Tiến hành dự thảo TCCS viên nén bao phim Dâm dương
hoắc – Mật nhân, trên quy mô 5.000 viên.
Kết quả:
Các biến độc lập khảo sát có mối liên quan nhân quả đáng kể đến các biến độc lập.
Công thức viên nhân Dâm dương hoắc – Mật nhân được tối ưu hóa chứa tỷ lệ SSG,
SDL và SMCC lần lượt là 8,0%, 6,5% và 27,5%, hệ tá dược bao Opadry AMB II được
lựa chọn để bao phim chống ẩm cho viên và xây dựng dựng được TCCS cho viên nén
bao phim Dâm dương hoắc – Mật nhân.
Kết luận
Xây dựng được công thức và quy trình điều chế và tiêu chuẩn hóa chất lượng viên nén
bao phim Dâm dương hoắc – Mật nhân.
Từ khóa: Dâm dương hoắc, Mật nhân, mối liên quan nhân quả, tối ưu hóa, cao khơ
phun sấy, viên nén bao phim.

.


.


Master’s thesis – Academic course: 2016 – 2018
Speciality: Pharmaceutical technology and pharmaceutic. Speciality Code: 8720202
ESTABLISHING FORMULATION OF SPRAY – DRIED EXTRACTS OF
EPIMEDIUM SPP. L. AND EURYCOMA LONGIFOLIA
FILM-COATED TABLET
By Phan Thanh Duy
Supervisor: Prof. Dr. Nguyen Minh Duc and Dr. Nguyen Duc Hanh
Introduction:
Herba Epimedii and radix Eurycomae longfoliae are known in the treatment of sexual
dysfunction for a long time in traditional medicine. A combination of two extracts from
these two medicinal plants has been studied and proven to support male sexual function.
The current research in Vietnam and the world mainly published about chemical
composition and pharmacological effects of these two medicinal plants, there is no
research on the preparation of film-coated tablets containing spray-dried extracts of
them. The aims of this study are to establish formulation and standardize film-coated
tablets containing herba Epimedii spray-dried extract and radix Eurycomae longfoliae
spray-dried extract.
Objectives and Methods
Objectives: Film- coated tablets containing 200 mg herba Epimedii spray-dried extract
and 25 mg radix Eurycomae longfoliae spray-dried extract. Methods: By Design-Expert
6.0.6 software, ten experiments were designed to investigate the effects of three dependent
variables (% SSG, % SDL, % SMCC) on four independent variables (weight variation,
hardness, disintegration time, friability). The cause-effect relations between the
independent and dependent variables were investigated and the optimized formulation of
herba Epimedii and radix Eurycomae longfoliae extract tablet was determined using BC
Pharmsoft OPT. Investigating into moisture barrier film coating efficacy on two film
coating formulation was performed. Finally, In – house Specification of herba Epimedii
and radix Eurycomae longfoliae spray-dried extracts tablet will be established.
Results
All four independent variables had significant effects on the dependent variables. The

optimized tablet formulation composed of SSG, SDL and SMCC at the ratios of 8.0%,
6.5% and 27.5%. Opadry AMB II had been selected as film coating formulation. In –
house Specification successfully was established.
Conclusions
Herba Epimedii and radix Eurycomae longfoliae spray-dried extracts film-coated tablet
formulation, process for preparation and In – house Specification successfully established.
Keywords: herba Epimedii, radix Eurycomae longfoliae, cause-effect relations,
optimization, sprayed - dried extract, film-coated tablet.

.


.

i

MỤC ỤC
MỤC LỤC ................................................................................................................... i
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT................................................................................... iv
DANH MỤC HÌNH .................................................................................................. vi
DANH MỤC BẢNG .............................................................................................. viii
MỞ ĐẦU .................................................................................................................... 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ...................................................................... 3
1.1. Tổng quan về Dâm dƣơng hoắc (DDH) ............................................................ 3
1.1.1. Thành phần hóa học của DDH ......................................................................... 3
1.1.2. Tác dụng dược lý của DDH ............................................................................. 3
1.1.3. Công dụng và li u dùng của DDH ................................................................... 4
1.1.4. Tổng quan v chất chỉ iểm icariin và epimedin C .......................................... 4
1.2. Tổng quan về Mật nhân (DDH) ........................................................................ 7
1.2.1. Thành phần hóa học của MN ........................................................................... 7

1.2.2. Tác dụng dược lý của MN ................................................................................ 7
1.2.3. Công dụng và li u dùng của MN ..................................................................... 9
1.2.4. Tổng quan v chất chỉ iểm eurycomanon ...................................................... 9
1.3. Tổng quan về dạng bào chế viên nén .............................................................. 11
1.3.1. Định nghĩ ...................................................................................................... 11
1.3.2. Yêu cầu của thuốc viên nén ........................................................................... 11
1.3.3. Các phương pháp sản xuất viên nén ............................................................... 11
1.4. Tổng quan về kỹ thuật bao phim .................................................................... 15
1.5. Tổng quan v các tá dược sử dụng trong bài nghiên cứu ................................... 17
1.5.1. Cellulose vi tinh thể sillic hóa ........................................................................ 17
1.5.2. Lactose phun sấy ............................................................................................ 18
1.5.3. Tinh bột biến tính ............................................................................................ 19
1.5.4. Natri starch glycolat ....................................................................................... 19
1.5.5. Magnesi stearat ............................................................................................... 19

.


.

ii

1.5.6. Hydroxypropyl methylcellulose ..................................................................... 20
1.5.7. Hydroxypropyl cellulose ................................................................................ 20
1.5.8. Polyvinyl alcohol............................................................................................ 20
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 21
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu ....................................................................................... 21
2.2. Nguyên liệu – hóa chất – trang thiết bị nghiên cứu ....................................... 21
2.2.1. Nguyên liệu .................................................................................................... 21
2.2.2. Dụng cụ, thiết bị nghiên cứu .......................................................................... 22

2.2.3. Phần m m ....................................................................................................... 22
2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu ................................................................................. 23
2.3.1. Xây dựng công thức viên nén bao phim MD..................................................... 23
2.3.2. Xây dựng TCCS viên nhân và viên bao phim MD ........................................ 30
2.3.3. Nâng cỡ lô ở quy mô 5.000 viên .................................................................... 31
Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN...................................... 32
3.1. Xây dựng công thức viên nén bao phim MD............................................................ 32
3.1.1. Kiểm nghiệm cao khô phun sấy DDH và cao khô phun sấy MN theo TCCS ........... 32
3.1.2. Tính chất của cao khơ phun sấy DDH và cao khô phun sấy MN và một số tá dược .. 35
3.1.3. Khảo sát ảnh hưởng củ tá dược ộn n ưu t nh của hỗn hợp cao hoạt chất...... 39
3.1.4. Xây dựng công thức viên nhân MD ................................................................... 48
3.1.5. Nghiên cứu lựa chọn hệ bao phim chống ẩm cho viên nhân MD................... 62
3.2. Xây dựng TCCS cho viên nhân và viên bao phim MD ................................. 71
3.2.1. Xây dựng TCCS viên nhân ............................................................................ 71
3.2.2. Xây dựng TCCS viên bao phim MD .............................................................. 76
3.3. Nâng cỡ lô ở quy mô 5.000 viên ....................................................................... 88
3.3.1. Công thức cỡ lô 5.000 viên ............................................................................ 88
3.3.2. Kết quả kiểm tra trong quá trình trình sản xuất ............................................. 89
3.3.3. Kiểm tra chất ượng 3 lô viên nén bao phim MD theo TCCS ....................... 90
3.3.4. Quy trình sản xuất viên nén bao phim MD quy mơ 5000 viên ...................... 92
Chƣơng 4. BÀN LUẬN ........................................................................................... 96

.


.

iii

Chƣơng 5. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ........................................................... 102

TÀI LIỆU THAM KHẢO .................................................................................... 103
PHỤ LỤC ............................................................................................................. PL-1

.


.

iv

D NH MỤC TỪ VIẾT TẮT
TỪ VIẾT TẮT

TỪ NGUYÊN

Ý NGHĨ

AIDS

Acquired immunodeficiency
syndrome

Hội chứng suy giảm miễn dịch
mắc phải

DDH

D

DĐVN V


Dược iển Việt Nam V

DMSO

Dimethyl sulfoxide

hh

Hỗn hợp

HIV

Human immunodeficiency virus

Virus gây suy giảm miễn dịch
ở người

HPLC

High performance liquid
chromatography

Sắc ký lỏng hiệu năng c

HPMC

Hydroxylpropyl methyl cellulose

IC


Inhibitory concentration

Nồng ộ ức chế

IUPAC

International Union of Pure and
Applied Chemistry

Liên minh Quốc tế v Hóa học
thuần túy và Hóa học ứng dụng

KLTB

Khối ượng trung bình

kt/kt

Khối ượng/khối ượng

LH

Luteinizing hormone

MD

Mật nh n v D

Mg st


Magnesium stearate

MN

Mật nhân

dương h ắc

Hormon kích thích thể vàng

dương h ắc

MS

Tinh bột biến tính

NSX

Nhà sản xuất

PEG

Polyethylene glycol

PVA

Polyvinyl alcohol

PVP


Povidone

RDS

Relative Standard Deviation

Độ lệch chuẩn tương ối

SD

Standard Deviation

Độ lệch chuẩn

SDL

Spray dried lactose

Lactose phun sấy

SEM

Scanning Electron Microscope

Kính hiển vi iện tử quét

.



.

v

SI

Selectivity index

Hệ số chọn lọc

SMCC

Silicified microcrystalline
cellulose

Cellulose vi tinh thể sillic hóa

SSA

Specific surface area

Diện tích b mặt riêng

SSG

Sodium starch glycolate

TCCS

Tiêu chuẩn cơ sở


USP 41

The United States Pharmacopeia 41 Dược iển Mỹ 41

.


.

vi

D NH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo của icariin .....................................................................5
Hình 1.2. Cơng thức cấu tạo của epimedin C .............................................................6
Hình 1.3. Cơng thức cấu tạo của eurycomanon ......................................................10
Hình 1.4. H nh SEM củ các tá dược sử dụng tr ng nghi n cứu: (A) SMCC, (B) SDL,
(C) MS và (D) SSG.....................................................................................................18
Hình 3.5. SKLM ịnh tính epimedin C và icariin trong mẫu cao DDH ..................32
Hình 3.6. SKLM ịnh tính eurycomanon trong cao khơ phun sấy MN. ..................34
Hình 3.7. Biểu ồ phân bố k ch thước hạt của cao khô phun sấy DDH ..................35
Hình 3.8. Biểu ồ phân bố k ch thước hạt của cao khơ phun sấy MN .....................35
Hình 3.9. Hình SEM của mẫu cao khơ phun sấy DDH (A: Độ phóng ại X100,
B: Độ phóng ại X1000) ..........................................................................................36
Hình 3.10. Hình SEM của mẫu cao khơ phun sấy MN (A: Độ phóng ại X100,
B: Độ phóng ại X1000) ..........................................................................................37
Hình 3.11. Tương qu n giữa khối ượng ri ng trước gõ và tỷ lệ tá dược ộn .........41
Hình 3.12. Tương qu n giữa tỷ số Hausner và tỷ lệ tá dược ộn .............................42
Hình 3.13. Tương qu n giữa chỉ số nén và tỷ lệ tá dược ộn ..................................42
Hình 3.14. Biểu ồ so sánh khối ượng ri ng trước gõ và khối ượng riêng sau gõ

của B4, B8, B12, B13 – B18 .....................................................................................45
Hình 3.15. Biểu ồ so sánh tỷ số Hausner của B4, B8, B12, B13 – B18.................46
Hình 3.16. Biểu ồ so sánh tốc ộ chảy của B4, B8, B12, B13 – B18. ...................47
Hình 3.17. Biểu ồ so sánh góc nghỉ của B4, B8, B12, B13 – B18. ........................47
Hình 3.18. Ảnh hưởng củ % SSG (X1) v % SMCC (X3) n ộ biến thiên khối
ượng viên (Y1) khi % SDL (X2) là 6,5% ................................................................52
Hình 3.19. Ảnh hưởng củ % SDL (X2) v % SMCC (X3) n ộ biến thiên khối
ượng viên (Y1) khi % SSG (X1) là 8% ...................................................................53
Hình 3.20. Ảnh hưởng của % SSG (X1) và % SDL (X2) lên thời gian rã viên (Y2)
khi % SMCC (X3) là 27,5% .....................................................................................54
Hình 3.21. Ảnh hưởng của % SDL (X2) và % SMCC (X3) lên thời gian rã viên
(Y2) khi % SSG (X1) là 8% ......................................................................................55
Hình 3.22. Ảnh hưởng củ % SSG (X1) v % SDL (X2) n ộ cứng viên (Y3) khi
% SMCC (X3) là 27,5%............................................................................................55
Hình 3.23. Ảnh hưởng củ % SDL (X2) v % SMCC (X3) n ộ cứng viên (Y3)
khi % SSG (X1) là 8% ..............................................................................................56
Hình 3.24. Ảnh hưởng củ % SSG (X1) v % SMCC (X3) n ộ mài mòn (Y4) khi
% SDL (X2) là 6,5% .................................................................................................57

.


.

vii
Hình 3.25. Ảnh hưởng củ % SDL (X2) v % SMCC (X3) n ộ mài mòn (Y4)
khi % SSG (X1) là 8% ..............................................................................................57
Hình 3.26. Mối tương qu n giữa lực dập với ộ cứng v ộ mài mòn của viên nhân .......60
Hình 3.27. Mối tương qu n giữa lực dập với ộ cứng và thời gian rã của viên nhân ........60
Hình 3.28. Hình ảnh viên nhân và các viên bao phim..............................................64

Hình 3.29. Hình chụp viên nhân ở thời iểm 0 và 24 giờ sau thử nghiệm hút ẩm ......65
Hình 3.30. Hình chụp viên bao phim CT1 ở thời iểm 0 và 24 giờ sau thử nghiệm hút ẩm .....65
Hình 3.31. Hình chụp viên bao phim CT2 ở thời iểm 0 và 24 giờ sau thử nghiệm hút ẩm .....65
Hình 3.32. Tỷ lệ tăng khối ượng viên nhân và các viên bao phim trong thử nghiệm hút ẩm......66
Hình 3.33. Thời gian rã củ vi n trước và sau thử nghiệm hút ẩm ..........................68
Hình 3.34. Hình chụp SEM mặt cắt ngang củ vi n nh n: (A) trước và (B) sau thử
nghiệm hút ẩm. ..........................................................................................................69
Hình 3.35. Hình chụp SEM mặt cắt ngang củ vi n b phi CT1: (A) trước và (B)
sau thử nghiệm hút ẩm và hình chụp SEM ng b phi : (C) trước và (D) sau thử
nghiệm hút ẩm. ..........................................................................................................70
Hình 3.36. Hình chụp SEM mặt cắt ngang củ vi n b phi CT2: (A) trước và (B)
sau thử nghiệm hút ẩm và hình chụp SEM màng bao phi : (C) trước và (D) sau thử
nghiệm hút ẩm. ..........................................................................................................70
Hình 3.37. Viên nhân MD ........................................................................................71
Hình 3.38. Viên nén bao phim MD ..........................................................................76
Hình 3.39. SKLM ịnh tính eurycomanon trong 3 lơ viên nén bao phim MD ........77
Hình 3.40. SKLM ịnh tính epimedin C và icariin trong 3 lô viên nén bao phim MD......77

.


.

viii

D NH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Các gi i

ạn sản xuất viên nén bằng phương pháp xát hạt ướt v phương


pháp dập trực tiếp ......................................................................................................14
Bảng 2.2. Một số tá dược sử dụng trong nghiên cứu................................................21
Bảng 2.3. Một số trang thiết bị sử dụng trong nghiên cứu .......................................22
Bảng 2.4. Các mức ánh giá khả năng chảy của bột ................................................25
Bảng 2.5. Thành phần công thức viên nhân MD ......................................................26
Bảng 2.6. Bảng giá trị các biến ộc lập và biến phụ thuộc ......................................27
Bảng 2.7. Mười công thức thực nghiệm theo thiết kế D-optimal .............................28
Bảng 3.8. Kết quả kiểm nghiệm cao khô phun sấy DDH .........................................33
Bảng 3.9. Kết quả kiểm nghiệm cao khô phun sấy MN ...........................................34
Bảng 3.10. Phân bố k ch thước hạt của các mẫu cao khô phun sấy .........................36
Bảng 3.11. Lưu t nh của hỗn hợp cao hoạt chất .......................................................37
Bảng 3.12. Lưu t nh củ tá dược ộn .......................................................................38
Bảng 3.13. Công thức phối hợp của hỗn hợp cao hoạt chất v tá dược ộn riêng lẻ và
kết quả ánh giá t nh chất hỗn hợp bột (n=3) ..............................................................40
Bảng 3.14. Các công thức phối hợp hỗn hợp cao hoạt chất và hỗn hợp tá dược ộn và kết
quả ánh giá t nh chất hỗn hợp bột (n=3) .....................................................................44
Bảng 3.15. Độ biến thiên khối ượng viên của công thức F1 – F10 .........................49
Bảng 3.16. Thời gian rã của công thức F1 – F10 .....................................................49
Bảng 3.17. Độ cứng của công thức F1 – F10 ...........................................................50
Bảng 3.18. Độ mài mịn của cơng thức F1 – F10 .....................................................50
Bảng 3.19. Dữ liệu thực nghiệm 10 công thức (n=3) ...............................................51
Bảng 3.20. Tương qu n hồi quy phương pháp tối ưu hó ........................................52
Bảng 3.21. Kết quả tối ưu dự

án bằng phần m m BC PharSoft OPT ..................58

Bảng 3.22. Kết quả thực nghiệm kiểm chứng công thức tối ưu ...............................58
Bảng 3.23. So sánh kết quả dự

án v thực nghiệm (n=3) .....................................59


Bảng 3.24. Ảnh hưởng của lực dập lên tính chất viên nhân theo công thức tối ưu......59

.


.

ix

Bảng 3.25. Công thức viên nhân MD .......................................................................61
Bảng 3.26. Công thức pha chế dịch bao phim ............................................................62
Bảng 3.27. Các thông số của quy trình bao phim với 2 hệ tá dược bao ...................63
Bảng 3.28. Tính chất viên nhân và viên bao phim CT1 và CT2 ..............................63
Bảng 3.29. Tỷ lệ tăng khối ượng (%) của viên nhân và viên bao phim trong thử
nghiệm hút ẩm (n=3) .................................................................................................66
Bảng 3.30. Thời gian rã của các mẫu viên sau thử nghiệm hút ẩm (n=6) ................67
Bảng 3.31. Độ ồng

u khối ượng 3 lô viên nhân MD .........................................72

Bảng 3.32. Độ mài mịn của 3 lơ viên nhân MD ......................................................73
Bảng 3.33. Độ cứng của 3 lô viên nhân MD ............................................................73
Bảng 3.34. Thời gian rã của 3 lô viên nhân MD ......................................................74
Bảng 3.35. H

ượng eurycomanon trong 3 lô viên nhân MD ..............................74

Bảng 3.36. H


ượng epimedin C trong 3 lô viên nhân MD .................................75

Bảng 3.37. H

ượng icariin trong 3 lô viên nhân MD ..........................................75

Bảng 3.38. Độ ồng

u khối ượng 3 lô viên nén bao phim MD ...........................78

Bảng 3.39. Độ rã 3 lô viên nén bao phim MD..........................................................79
Bảng 3.40. Giới hạn nhiễm khuẩn 3 lô viên nén bao phim MD ...............................79
Bảng 3.41. H

ượng eurycomanon trong 3 lô viên nén bao phim MD ................80

Bảng 3.42. H

ượng epimedin C trong 3 lô viên nén bao phim MD ...................80

Bảng 3.43. H

ượng icariin trong 3 lô viên nén bao phim MD ............................81

Bảng 3.44. Công thức lô 5.000 viên .........................................................................88
Bảng 3.45. Kết quả kiểm tra bột dập viên, viên nhân và viên bao phim MD ..........89
Bảng 3.46. Kết quả kiểm tra chất ượng viên nén bao phim MD theo TCCS ..........91

.



.

1

MỞ ĐẦU
D

dương h ắc (Epimedium spp.)

dược liệu ược sử dụng nhi u trong y học cổ

truy n và trong dân gian, có tác dụng bổ can thận, mạnh gân cốt, trợ dương ch tinh,
khử phong, thắng thấp, dùng ể chữa liệt dương, t tinh dịch [4]. Tác dụng trên chức
năng sinh dục của các thành phần hóa học trong Dâm dương h ắc ã ược chứng
minh trong nhi u nghiên cứu [22].
Mật nhân (Eurycoma longifolia) hay còn gọi là cây Bá bệnh ược xem là cây thuốc
quý ược dùng ể chữa nhi u chứng bệnh theo kinh nghiệm dân gian. Mật nhân có
nhi u tác dụng dược lý như kháng sốt rét, kháng ung thư, kháng khuẩn, hạ ường
huyết và tăng cường chức năng sinh ý ở nam giới...[3]. Tr ng ó, th nh phần hoạt
chất chính là các quassinoid có tác dụng tăng cường chức năng sinh sản và sinh lực
ở nam giới. Trên thế giới, nhi u nghiên cứu v tác dụng tăng cường chức năng sinh
lý nam giới của Mật nhân ã ược công bố [5].
Nghiên cứu củ PGS. TS. Đỗ Thị Hồng Tươi v cộng sự ã chứng minh phối hợp
dược liệu D

dương h ắc và Mật nhân ã ược chứng minh có tác dụng hỗ trợ

tăng cường chức năng sinh lý nam. Từ kết quả nghiên cứu tr n,


tài tiếp tục lựa

chọn và nghiên cứu bào chế dạng viên nén bao phim cho chế phẩm chứ
2 cao hoạt chất D

ồng thời

dương h ắc và Mật nhân bởi những ưu iểm như thuận tiện sử

dụng, phân li u chính xác, dễ bảo quản, vận chuyển và tạ nét ặc trưng ch sản
phẩm. Hiện nay, vẫn chư t
phim chứ

thấy công bố v nghiên cứu bào chế viên nén bao

ồng thời hai cao khô phun sấy D

Phương pháp dập trực tiếp

dương h ắc và Mật nhân.

ng ng y c ng phổ biến trong sản xuất viên nén do quy

trình sản xuất ơn giản, tiết kiệm thời gian và chi phí [7]. Tuy nhiên, viêc áp dụng
phương pháp dập trực tiếp vào sản xuất viên nén từ c

kh

ược liệu thường gặp


nhi u khó khăn như: k ch thước hạt cao nhỏ, tỷ trọng thấp, ưu t nh và tính chịu nén
rất kém. Để sản xuất thành công viên nén từ cao khô sấy phun từ dược liệu, việc
nghiên cứu lựa chọn các loại tá dược với tỷ lệ thích hợp là yếu tố rất quan trọng.

.


.

2

Viên nén chứa các cao chiết dược liệu rất dễ hút ẩm làm chế phẩm kém b n, dễ phát
triển nấm mốc và vi sinh vật, nên vấn

chống ẩm cho viên là rất cần thiết. Bao

phim chống ẩm là một biện pháp thích hợp ể giải quyết các vấn
Vì vậy,

nói trên.

t i “Nghi n cứu bào chế viên nén bao phim chứa cao phun sấy Dâm

dương h ắc – Mật nhân” ược thực hiện với các mục tiêu:
-

Xây dựng công thức viên nén bao phim D
chứa 200 mg cao DDH và 25 mg cao MN.

-


Xây dựng tiêu chuẩn viên nén bao phim MD.

-

Nâng cỡ lô lên quy mô 5.000 viên.

.

dương h ắc – Mật nhân (MD)


.

3

Chƣơng 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về Dâm dƣơng hoắc (DDH)
DDH thuộc chi Epimedium gồm nhi u loài khác nhau [2].
Tên tiếng Anh: Horny Goat Weed [23].
Họ: Hoàng liên gai (Berberidaceae) [2].
1.1.1. Thành phần hóa học của DDH
Chi Epimedium rất gi u f v n id v ign n. Ch

ến nay, ã ph n ập ược khoảng

141 flavonoid, 31 lignin, 12 ionon, 9 phenol glycosid, 6 phenylethanoid glycosid, 5
sesquiterpen và một số các hợp chất khác. Flavonoid là các thành phần hợp chất
ch nh, ược biết ến nhi u nhất. Nhi u hoạt tính sinh học của flavonoid ã ược
nghiên cứu trên in vitro và in vivo. Icariin, icaritin, desmethylicaritin, desmethylanhydroicaritin, icariside II, ikarisosid A, baohuosid-1, baohuosid II,

epimedokoreanin B, breviflavon B, luteolin, hyperosid, epimedin B và epimedin C
ã ược chứng minh có tác dụng cường dương, chống khối u, chống oxi hóa, chống
phóng xạ và kháng viêm [24].
1.1.2. Tác dụng dược lý của DDH
DDH có tác dụng hạ huyết áp, với li u thấp có tác dụng tăng bài tiết nước tiểu
nhưng với li u cao lại có tác dụng ức chế [4].
Các cây thuộc chi Epimedium ã ược sử dụng rộng rãi trong y học truy n thống ể
chữa bệnh liệt dương, xuất tinh không tự chủ, rối loạn chức năng t nh dục, ưng v
gối yếu, vi

xương khớp, mất xương s u

ãn kinh,

ãng xương,

u khớp, mệt

mỏi v tinh thần và thể chất, mất trí nhớ, tăng huyết áp, bệnh mạch vành, viêm phế
quản, viêm gan mạn tính, HIV/AIDS, bệnh bại liệt, giảm bạch cầu mạn tính, viêm
cơ ti

do virus, kích thích ham muốn tình dục. Trong lâm sàng, Epimedium ược

dùng ể trị

ãng xương, hội chứng mãn kinh, ung thư vú, tăng huyết áp, bệnh mạch

.



Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

4

vành. Epimedium cũng có tác dụng tăng cường miễn dịch, chống lão hóa, chống
khối u, kháng AIDS [24].
Các dịch chiết Epimedium có tác dụng giống như h r

n sinh dục nam. Khi cho

chuột uống nước sắc từ Epimedium (li u 2,0 mg/kg trọng ượng cơ thể, trong 14
ngày) chức năng sinh dục ược cải thiện rõ rệt, khối ượng bộ phận sinh dục và
testosteron trong huyết tương tăng. F v n id t n phần của DDH (uống với li u
150

g/kg tr ng 7 ng y)

tăng áng kể khối ượng thùy trước tuyến yên, mào

tinh và tinh hoàn ở chuột chư trưởng th nh, tăng
tăng tiết testosteron ở các tế b

ức testosteron, estradiol, LH và

áy của chuột. Dịch chiết nước của DDH có khả

năng bảo vệ cấu trúc và chức năng của màng tinh trùng [24].
1.1.3. Cơng dụng và liều dùng của DDH
DDH có vị cay, tính ơn, vào hai kinh can và thận, có tác dụng bổ can thận mạnh gân

cốt, trợ dương ch tinh, khử phong, thắng thấp, thường dùng làm thuốc bổ can thận,
mạnh gân cốt, chống liệt dương, ưng gối mỏi

u, ch n t y bải hoải [4].

DDH thường dùng làm thuốc bổ thận, chữa liệt dương, t tinh dịch với li u 4 g ến
12 g dưới dạng thuốc sắc h y ng

rượu [4].

1.1.4. Tổng quan về chất chỉ điểm icariin và epimedin C
1.1.4.1. Icariin
Danh pháp IUPAC: 5-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-8-(3-methylbut-2-enyl)-7[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3[(2S,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxychromen-4-on [41].
Công thức phân tử: C33H40O15 [41]
Khối lượng phân tử: 676,668 g/mol [41]
Độ tan: t n tr ng

eth n , eth n

v nước [35]

Điểm chảy: 223 – 225 ºC
Tính chất: bột có màu vàng nhạt ến vàng

.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

5


Cơng thức cấu tạo:

Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo của icariin [41]
Tác dụng dược lý
Icariin có tác dụng tạ xương chống

ãng xương, bảo vệ giúp chống

ãng xương

gây ra do corticosteroid [14, 21, 37].
Icariin có khả năng ngăn ngừ tăng huyết áp [31].
Icariin (li u 20 và 40 mg/kg) có khả năng bảo vệ giúp chống lại ộc tính trên thần
kinh ở thùy hải mã của chuột bằng cách ngăn chặn acid ibotenic gây ra proapoptosis. Icariin có ti
kích thích do nhiễ
Icariin có tác dụng

năng tr ng i u trị các bệnh i n qu n ến các trạng thái

ộc tr ng ó có bệnh Alzheimer [19].
tăng khối ượng tinh h n v túi tinh,

tăng nồng ộ

testosteron trong huyết thanh. Icariin giúp giảm tỷ lệ tế bào chết the chương tr nh ở
tế b

cơ v n thể hang [38].


1.1.4.2. Epimedin C
Danh

pháp

IUPAC:

3-[(2S,3R,4R,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-methyl-3-

[(2S,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-5-

.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

6

hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-8-(3-methylbut-2-enyl)-7-[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxychromen-4-on [39].
Cơng thức phân tử: C39H50O19 [39].
Khối lượng phân tử: 822,81 g/mol [39].
Điểm chảy: 223 – 225 ºC
Độ t n: t n tr ng nước, methanol, ethanol và hỗn hợp ethanol – nước [9].
Công thức cấu tạo:

Hình 1.2. Cơng thức cấu tạo của epimedin C [24]
Tác dụng dược lý:
Epimedin C có thể n ng c

áp ứng miễn dịch của các tế bào tạo kháng thể ở các


mơ hình chuột thí nghiệm cùng với sự phục hồi interleukin-2 và sự tăng sinh
lympho bào [20].
Epimedin C có khả năng chống khối u bằng cơ chế khóa chu trình tế bào bằng cách
ức chế tác ộng CDK2 và CDK4 hoặc sự i u biến lộ trình tính hiệu (signaling
pathway) ERK/c-Fos/AP-1 [22].
Epimedin C phối hợp với icariin có tác dụng chống
h

ượng epimedin C càng cao thì tác dụng chống

.

ãng xương tr n cá ngựa, với
ãng xương c ng tăng [13].


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

7

1.2. Tổng quan về Mật nhân (DDH)
Tên khoa học: Eurycoma longifolia Jack [3].
Tên khác: Bách bệnh, Bá bệnh, Mật nhơn [3].
Tên tiếng Anh: Tongkat Ali [6].
Họ: Thanh Thất (Simaroubaceae) [3].
1.2.1. Thành phần hóa học của MN
Các hợp chất hóa học của E. longifolia ã ược phân lập v xác ịnh cấu trúc, ặc
biệt là các thành phần hóa học có trong rễ c y. Tr ng


ó b

gồm: alkaloid

(canthin-6-on và -β-carbolin), quassinoid, quassinoid diterpenoid (như euryc
A,

eurycomalid

B,

trihydroxyklaineanon),

13β,

21-dihydroxyeurycomanol

quassinoid

glycosid

v

5α,

14β,

id
15β-


(eurycomanol-2-O-β-D-

glycopyranosid), eurycomaosid, tirucallan – loại triterpen, các dẫn xuất squalen,
biphenylneolignan, eurycolacton, laurycolacton và eurycomalacton [6].
Ngồi ra, E. longifolia cịn chứa một số hợp chất dễ b y hơi như: curcu en,
massoilacton, 3-phenoxy-1-propanol, octanoic acid, acid benzoic, acid acetic,
menthol, 2-phenoxyethanol và 4-ethynyl-4-hydroxy-3,5,5-trimethyl-2-cyclohex-1enon [6].
1.2.2. Tác dụng dược lý của MN
Tác dụng chống sốt rét và kháng ung thư
Chan và các cộng sự ã ph n ập một số hợp chất: 10-hydroxycanthin-6-on,
eurycomalacton, eurycomanon và eurycomanol từ E. longifolia, có tác dụng
chống sốt rét [6].
Kardono và các cộng sự ã ph n ập 5 hợp chất có ộc tính trên tế bào từ rễ E.
longifolia (thu mẫu từ Kalimantan, Indonesia). Có gần 4 trong số các k
thấy có tác dụng g y ộc tế bào: các loại tế b
phổi, khối u ác tính, KB, và KB-V1 (dịng tế b

.

id ược tìm

ung thư ở người (vú, ại tràng, sợi xơ,
kháng thuốc thu ược từ KB)) và


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

8

dịng tế bào P-388 lymphocytic leukemia ở chuột. Các


k

id ược phân lập là các

alkaloid canthin-6-on: 9-methoxycanthin-6-on, 9-methoxycanthin-6-on-N-oxid, 9hydroxycanthin-6-on, và 9-hydroxycanthin-6-one-N-oxid và một quassinoid là
eurycomanon. Hai hợp chất, eurycomanon và acid 7-methoxy-P-carboline-1-propionic
cho thấy có tác dụng chống sốt rét trên các chủng P. falciparum [6].
Một nghiên cứu khác của Ang và các cộng sự cũng chứng minh chiết xuất từ rễ E.
longifolia (giàu quassinoid) có tác dụng ức chế hoàn toàn 6 chủng phân lập của P.
falciparum (thu mẫu từ M

ysi ) tr ng

i trường nuôi cấy [6].

Nghiên cứu của Hout và cộng sự cho thấy các dịch chiết nước của E. longifolia (thu
mẫu từ Cambodia) với IC50 ≤3 µg/

có tác dụng tương tự các dịch chiết với dung

môi diclorometan và các dịch chiết này cho tác dụng ộc tính tế bào với ộ nhạy
thấp (SI≤10). Dịch chiết của rễ tr ng nước có IC50 cao nhất (kháng chủng P.
falciparum W2) (21,2 µg/ml) và IC50 (THP-1-cytotoxicity) (39,0 µg/ml) [6].
Tác dụng hạ đường huyết trên chuột
Husen v các ồng sự ã bá cá rằng dịch chiết nước của E. longifolia có tác dụng
hạ ường huyết áng kể ở chuột tăng ường huyết (li u 150 mg/kg), tuy nhiên, dịch
chiết nước của E. longifolia khơng có tác dụng làm hạ ường huyết trên chuột có
ường huyết b nh thường [6].
Tác dụng trên chức năng sinh dục nam

Theo kinh nghiệm truy n thống, các chiết xuất từ rễ E. longifolia ược cơng nhận rộng
rãi

có t nh năng tăng cường khả năng sinh c n v chức năng sinh ý ở nam giới [6].

Nghiên cứu của Low và cộng sự cho thấy tác dụng cải thiện sự sinh tinh và khả
năng sinh sản trên chuột ực thông qua trục dưới ồi – tuyến yên – tuyến sinh dục
của chiết xuất MN chuẩn hóa giàu quassinoid [6].
Tác dụng kháng khuẩn
Farouk v Ben fri ã ánh giá khả năng kháng khuẩn của các dịch chiết khác nhau
(methanol, ethanol, aceton v nước) từ các bộ phận khác nhau của E. longifolia.

.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

9

Dịch chiết từ lá và thân E. longifolia có hoạt tính trên cả vi khuẩn Gram âm và
Gr

dương, trừ 2 chủng vi khuẩn Gram âm (Escherichia coli và Salmonella

typhi). Dịch chiết từ lá E. longifolia tr ng nước có hoạt tính kháng khuẩn trên
Staphylococcus aureus và Serratia marscesens. Tuy nhiên, dịch chiết từ rễ E.
longifolia không thể hiện hoạt tính kháng khuẩn [6].
1.2.3. Cơng dụng và liều dùng của MN
MN chữ


ược nhi u chứng bệnh (nên có tên là Bách bệnh, “Bách” nghĩ

Rễ thường dùng nhất

100).

ể chữ kh hư, huyết ké , ăn uống không tiêu, trong ngực

có cục t ch, g n ờ, xương yếu, ch n t y t

u, n n

ửa, tả lỵ; còn dùng chữa tứ

thời cảm mạ . Nh n d n thường dùng rễ chữa sốt, sốt rét, chữa ngộ ộc và say
rượu; cũng dùng ể tẩy giun [3].
Vỏ thân làm thuốc bổ, chữ ăn uống kh ng ti u, n n, ầy hơi, ti u chảy, dùng giải
ộc d t ch rượu. Vỏ cùng với rễ dùng chữa nhức mỏi,

u ưng,

u bụng kinh của

phụ nữ. Quả dùng chữa lỵ và tiêu chảy. Quả ch n ăn ược. Lá dùng ể nấu nước tắm
trị ghẻ, lở ngứa. Ngày dùng 8 -16 g rễ, vỏ thân sắc uống hoặc phơi kh tán bột
ng

rượu uống hoặc làm thành viên uống. Ngày dùng 4 – 6 g. Phụ nữ có thai

khơng dùng [3].

1.2.4. Tổng quan về chất chỉ điểm eurycomanon
Danh

pháp

IUPAC:

(1β,11β,12α,15β)-1,11,12,14,15-pentahydroxy-11,20-

epoxypicrasa-3,13(21)-diene-2,16-dion [40].
Công thức phân tử: C20H24O9 [40].

.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

10

Cơng thức cấu tạo:

Hình 1.3. Cơng thức cấu tạo của eurycomanon [40]
Khối lượng phân tử: 408,403 g/mol [40].
Điểm chảy: 253-255ºC [40].
Tính chất: tinh thể hình kim, khơng màu [40].
Tính tan: t n tr ng eth n ,

eth n , nước [28].

Tác dụng dược lý

Eurycomanon là một quassinoid chính trong dịch chiết từ rễ E. longifoli. Low và
các cộng sự

ã chứng minh eurycomanon có tác dụng

tăng sự sản xuất

testosteron áng kể phụ thuộc li u ở 0,1; 1,0 và 10,0 µM (p < 0,05). Eurycomanon
tăng cường sự sản xuất testosteron ở tế bào Leydig ở chuột bằng cách ức chế sự
chuyển

ổi của testosteron thành oestrogen, và có thể bao gồm cả sự ức chế

phosphodiesterase ở nồng ộ cao. Nghiên cứu gợi ý các quassinoid từ E. longifolia
có thể là các thuốc từ dược liệu mới dùng i u trị vô sinh do thiếu hụt testosteron tự
phát ở nam giới. Ngoài ra, các dịch chiết E. longifolia chuẩn hóa chứa một hàm
ượng cao quassinoid (eurycomanon 20% v 13α-21-dihydroeurycomanon 4%) có
tác dụng kháng estrogen [23, 33].
Nghiên cứu của Wong và các cộng sự cho thấy eurycomanon có khả năng chống
tăng sinh tế bào phát triển và tế bào tạ dòng ối với tế b

ung thư phổi A549,

ngăn chặn các khối u ung thư phổi và một số gen liên kết với sự phát triển tế bào
ung thư ược biết ến [36].

.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.


11

1.3. Tổng quan về dạng bào chế viên nén
1.3.1. Định nghĩa
Viên nén là dạng thuốc rắn, mỗi viên là một ơn vị phân li u, dùng ể uống, nhai,
ngậ , ặt hoặc hòa với nước ể uống, ể súc miệng, ể rửa.... Viên nén chứa một
hoặc nhi u dược chất, có thể thêm các tá dược ộn, tá dược rã, tá dược d nh, tá dược
trơn, tá dược b , tá dược

u... ược nén thành khối hình trụ dẹt; thn (caplet)

hoặc các hình dạng khác. Viên có thể ược bao [2].
1.3.2. Yêu cầu của thuốc viên nén
Tính chất
Vi n rắn, h i

ặt nhẵn, tr n

ặt có thể có rãnh, chữ h ặc ký hiệu, cạnh v th nh

vi n nh ặn. Vi n kh ng bị gãy vỡ, bở vụn tr ng quá tr nh bả quản, ph n phối v
vận chuyển [2].
Độ rã
Nếu kh ng có chỉ dẫn g khác, vi n nén phải ạt y u cầu v

ộ rã qui ịnh

trong DĐVN V, phụ ục 11.6, phép thử ộ rã củ vi n nén v vi n n ng [2].
Độ đồng đều khối lượng

Thử the DĐVN V, phụ ục 11.3, phép thử ộ ồng
vi n b

ã thử ộ ồng

uv h

phần th kh ng phải thử ộ ồng

u khối ượng. Vi n nén v

ượng với tất cảc các dược chất có tr ng th nh
u khối ượng [2].

Độ hòa tan
Y u cầu ược chỉ r tr ng chuy n uận ri ng. Phương pháp thử ược ghi tr ng chuy n
uận Phép thử ộ h

t n củ vi n nén v vi n nang, phụ ục 11.4, DĐVN V [2].

Định lượng và các yêu cầu kỹ thuật khác
Thử the qui ịnh tr ng chuy n uận ri ng [2].
1.3.3. Các phương pháp sản xuất viên nén
Có 2 phương pháp cơ bản sản xuất thuốc vi n nén: dập trực tiếp v xát hạt [1].

.