.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH
-----------------

BỘ Y TẾ

NGUYỄN THÀNH TRUNG

NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN REPAGLINID
VÀ ỨNG DỤNG BÀO CHẾ VIÊN NÉN REPAGLINID 2 MG

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2019

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH
-----------------

BỘ Y TẾ

NGUYỄN THÀNH TRUNG

NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN REPAGLINID

VÀ ỨNG DỤNG BÀO CHẾ VIÊN NÉN REPAGLINID 2 MG
Ngành: Công Nghệ Dược Phẩm và Bào Chế Thuốc
Mã số: 8720202

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS. TS. NGUYỄN THIỆN HẢI

Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2019

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong
luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ cơng trình nghiên
cứu nào khác.

Nguyễn Thành Trung

.


i.

TĨM TẮT
Luận văn thạc sĩ dược học – Khố học 2017 - 2019
Ngành: Công nghệ dược phẩm và Bào chế thuốc

Mã số: 8720202
Tên đề tài: NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN REPAGLINID VÀ ỨNG DỤNG
BÀO CHẾ VIÊN NÉN REPAGLINID 2 MG
Nguyễn Thành Trung
Người hướng dẫn: PGS. TS. Nguyễn Thiện Hải
Mở đầu
Repaglinid là một thuốc chống đái tháo đường nhóm glinid, được sử dụng để kiểm soát
đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường type 2. Do repaginid có tính tan trong nước kém,
thuộc nhóm II (phân loại BCS) nên sinh khả dụng thường thấp. Việc cải thiện độ tan của
repaglinid sẽ cải thiện sinh khả dụng. Mục tiêu của đề tài là nghiên cứu cải thiện độ tan
repaglinid và ứng dụng bào chế viên nén repaglinid 2 mg có độ hòa tan đạt theo USP 40
hoặc tương đương thuốc đối chiếu Novonorm® 2 mg (Novo Nordisk).
Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu cải thiện độ tan của repaglinid bằng một số phương pháp như sử dụng chất
diện hoạt; tạo hệ phân tán rắn; kết tinh hoạt chất trên bề mặt; hệ phân tán rắn kết hợp hấp
phụ bề mặt; tạo phức bao với β-cyclodextrin và sử dụng chất điều chỉnh pH. Lựa chọn
công thức cải thiện độ tan đạt yêu cầu độ hịa tan theo USP 40. Từ đó xây dựng cơng thức
và quy trình bào chế viên nén repaglinind 2 mg có độ hịa tan đạt tiêu chuẩn USP 40 hoặc
tương đương viên đối chiếu. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở viên nghiên cứu, tiến hành nâng cỡ
lô 10000 viên, đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn xây dựng kết hợp so sánh tương đương
hòa tan với thuốc đối chiếu. Hàm lượng repaglinid trong các thử nghiệm được định lượng
bằng phương pháp HPLC.
Kết quả
Phương pháp sử dụng chất điều chỉnh pH (meglumin) phối hợp chất diện hoạt (poloxamer
188) với tỷ lệ khối lượng repaglinid, meglumin và poloxamer 188 là (2:1:1) cải thiện độ
tan tốt nhất, độ hòa tan đạt yêu cầu USP 40. Viên nén chứa repaglinid 2 mg đã cải thiện độ
tan được bào chế thành công ở quy mô từ 1000 đến 10000 viên bằng phương pháp xát hạt
ướt. Cơng thức và qui trình bào chế cho thấy có sự ổn định và lặp lại. Viên đạt tiêu chuẩn
cơ sở đã xây dựng, độ hòa tan đạt tiêu chuẩn USP 40 và tương đương với thuốc đối chiếu
trong môi trường pH 1,2 và cao hơn trong môi trường pH 4,5 và pH 6,8. Phương pháp

HPLC định lượng repaglinid trong các thử nghiệm độ hòa tan và trong chế phẩm được
thẩm định đạt u cầu quy trình phân tích.
Kết luận
Độ tan của repaglinid được cải thiện thành công bằng phương pháp sử dụng chất điều
chỉnh pH (meglumin) kết hợp chất diện hoạt (poloxamer 188). Từ đó ứng dụng bào chế
viên nén repaglinid 2 mg với cỡ lơ 10000 viên có độ hịa tan đạt u cầu của USP 40. Quy
trình bào chế cho thấy có sự lặp lại, có thể nâng lên quy mơ lớn và có nhiều triển vọng ứng
dụng vào thực tiễn.
Từ khóa: Repaglinid, cải thiện độ tan, chất điều chỉnh pH, meglumin

.


.

i

THE ABTRACT
of
Master’ thesis – Academic course: 2017 - 2019
Specialty: Pharmaceutical technology – Pharmaceutics
Title: Improvement of the repaglinid solubility and
formulation of repaglinide 2 mg tablets
by Thanh-Trung Nguyen
Supervisor: Assoc. Prof. Dr. Thien-Hai Nguyen
Introduction
Repaglinide is a glinide derivatives used in the treatment of type 2 diabetes mellitus
belongs to BCS Class II drug with low aqueous solubility, thus its oral bioavaiability is low.
So improvement of repaglinid solubility will improve bioavailability. The main objective of
the study was improving the dissolution of repaglinide from which formulated repaglinide

2 mg tablets with the dissolution is similar to that of the reference product namely
Novonorm® (Novo Nordisk).
Methods
The improvement of repaglinide solubility was investigated by using the surfactants, solid
dispersion, solvent deposition, solid deposition adsorbate, inclusion complexation with βcyclodextrin and the pH modifiers. The formula complied with the dissolution of USP 40
specification were selected and applied to formulate the repaglinide 2 mg tablets with the
dissolution profile was met the required specification. Batch size of the manufacturing
process was scaled-up to 10000 units and the final products were evaluated the dissolution
profiles and compared to the reference product. HPLC method was used to determine
repaglinide in the dissolution test and the products.
Results
Repaglinide, meglumin (pH modifier) and poloxmer 188 (surfactant) in ratio of 2 : 1 : 1
(w/w/w) showed the dissolution profiles met the USP 40 specification and used to
formulate the repaglinide 2 mg tablets by wet granulation with the scale up to 10000 units.
The manufacturing process showed the stability and the repeatability. The final products
showed that the dissolution profiles met the specification and were equal to the reference
product in pH 1,2 and higher than those in pH 4.5 and pH 6.8 dissolution media. Validation
of analytical procedures of HPLC method for determining repaglinide met requirements
for analytical application.
Conclusion
Repaglinide solubility was successfully improved by using meglumin and poloxamer 188.
This result was applied to formulate the repaglinide 2 mg tablets in batch size of 10000
units with the dissolution profiles complied with the USP 40 specification. Manufacturing
process and final products showed the stability and could apply practicality.
Key words: Repaglinide, improvement of solubility, pH modifier, meglumine

.


.


MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN ....................................................................................................... i
MỤC LỤC ................................................................................................................. iv
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT............................................................................... viii
DANH MỤC CÁC BẢNG........................................................................................ ix
DANH MỤC HÌNH .................................................................................................. xi
DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC ................................................................................. xii
MỞ ĐẦU .....................................................................................................................1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .........................................................................3
1.1. TỔNG QUAN VỀ REPAGLINID ............................................................. 3
1.1.1. Cấu trúc phân tử ................................................................................................ 3
1.1.2. Tính chất lý hóa, sinh học .................................................................................3
1.1.3. Tiêu chuẩn kiểm nghiệm ...................................................................................4
1.1.4. Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng................................................................ 4
1.1.5. Dược động học ..................................................................................................4
1.1.6. Chỉ định và cách dùng .......................................................................................5
1.1.7. Một số chế phẩm viên nén repaglinid trên thị trường .......................................5
1.2. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ TAN .................................... 6
1.2.1. Phương pháp sử dụng chất diện hoạt ................................................................ 6
1.2.2. Phương pháp tạo hệ phân tán rắn (HPTR) ........................................................6
1.2.3. Phương pháp kết tinh hoạt chất trên bề mặt chất mang (Solvent Deposition
Method - SDm) ...........................................................................................................9
1.2.4. Phương pháp sử dụng hệ phân tán rắn kết hợp hấp phụ bề mặt (Solid
dispersion adsorbate - SDa) ......................................................................................11

.


.


1.2.5. Phương pháp sử dụng hệ tự nhũ ......................................................................12
1.2.6. Phương pháp tạo phức bao ..............................................................................14
1.2.7. Phương pháp sử dụng chất điều chỉnh pH ......................................................16
1.3. ĐỘ HÒA TAN VÀ ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG HÒA TAN ............... 17
1.3.1. Thử nghiệm độ hòa tan ........................................................................ 17
1.3.1. Đánh giá tương đương in vitro bằng thử nghiệm độ hòa tan ................. 18
1.4. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN CỦA REPAGLINID ..... 19
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................22
2.1. ĐỐI TƯỢNG ......................................................................................... 22
2.2. NGUYÊN VẬT LIỆU - TRANG THIẾT BỊ ............................................ 22
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............................................................ 24
2.3.1. Nghiên cứu cải thiện độ tan của repaglinid .....................................................24
2.3.1.1. Khảo sát độ tan của nguyên liệu repaglinid .................................................24
2.3.1.2. Nghiên cứu cải thiện độ tan repaglinid ........................................................24
2.3.2. Xây dựng cơng thức, quy trình bào chế viên nén repaglinid 2 mg có độ hịa
tan đạt USP 40 hoặc tương đương viên đối chiếu.....................................................27
2.3.2.1. Thu thập, khảo sát viên đối chiếu làm cơ sở cho chế phẩm nghiên cứu ......27
2.3.2.2. Thành phần công thức ..................................................................................28
2.2.2.3. Phương pháp bào chế ...................................................................................28
2.3.3. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở viên nén repaglind 2 mg ......................................29
2.3.3.1. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén chứa repaglinid 2 mg ..................29
2.3.3.2. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng hoạt chất repaglinid trong
chế phẩm nghiên cứu.................................................................................................29

.


i.


2.3.3.3. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng hoạt chất repaglinid trong
thử nghiệm độ hòa tan ............................................................................................... 34
2.3.4. Nâng cấp cỡ lô lên 10000 viên và đánh giá theo tiêu chuẩn cơ sở .................39
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .....................................................................40
3.1. NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN CỦA REPAGLINID .................... 40
3.1.1. Khảo sát độ tan của nguyên liệu repaglinid ....................................................40
3.1.2. Nghiên cứu cải thiện độ tan repaglinid bằng phương pháp sử dụng chất diện
hoạt ............................................................................................................................ 40
3.1.3. Nghiên cứu cải thiện độ tan repaglinid bằng HPTR .......................................41
3.1.4. Nghiên cứu cải thiện độ tan repaglinid bằng phương pháp SDm ...................42
3.1.4. Nghiên cứu cải thiện độ tan repaglinid bằng phương pháp SDa ....................43
3.1.5. Nghiên cứu cải thiện độ tan repaglinid bằng phương pháp tạo phức bao với βCD ............................................................................................................................. 44
3.1.6. Nghiên cứu cải thiện độ tan repaglinid bằng phương pháp sử dụng chất điều
chỉnh pH ....................................................................................................................45
3.2. XÂY DỰNG CƠNG THỨC, QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ VIÊN NÉN
REPAGLINID 2 MG CÓ ĐỘ HÒA TAN ĐẠT DƯỢC ĐIỂN MỸ USP 40
HOẶC TƯƠNG ĐƯƠNG VIÊN ĐỐI CHIẾU ............................................... 47
3.2.1. Thu thập, khảo sát viên đối chiếu làm cơ sở cho viên nghiên cứu .................47
3.2.2. Khảo sát cơng thức, quy trình bào chế viên nén repaglinid 2 mg ...................48
3.3. XÂY DỰNG QUY TRÌNH BÀO CHẾ VÀ TIÊU CHUẨN VIÊN NÉN
REPAGLINID 2 MG ..................................................................................... 52
3.3.1. Xây dựng TCCS cho viên nén repaglinid 2 mg ..............................................52
3.3.1.1. Kết quả thẩm định phương pháp định lượng ...............................................52

.


.

i


3.3.1.2. Kết quả thẩm định phương pháp định lượng repaglinid trong thử nghiệm độ
hòa tan .......................................................................................................................56
3.3.1.3. Tiêu chuẩn và phương pháp kiểm nghiệm viên nén repaglinid 2 mg ..........59
3.3.2. Xây dựng quy trình bào chế viên nén repaglinid 2 mg ...................................64
3.4. NÂNG CỠ LÔ LÊN 10000 VIÊN, ĐÁNH GIÁ THEO TCCS ................. 68
3.4.1. Cơng thức và quy trình bào chế viên nén cỡ lô 10000 viên ............................ 68
3.4.2. Thẩm định các thơng số trọng yếu của quy trình sản xuất.............................. 69
Kết luận: Kết quả thẩm định trên 3 lô liên tiếp đạt  quy trình ởn định. ................70
3.4.3. Đánh giá tương đương hòa tan giữa viên nghiên cứu và viên đối chiếu ........70
Chương 4. BÀN LUẬN ............................................................................................72
4.1. NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN CỦA REPAGLINID ................... 72
4.2. XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN
REPAGLINID 2 MG ..................................................................................... 73
4.3. ĐỘ HÒA TAN - ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG HÒA TAN VIÊN NÉN
REPAGLINID 2 MG ..................................................................................... 74
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ...................................................................................75
KẾT LUẬN .................................................................................................. 75
KIẾN NGHỊ .................................................................................................. 75
TÀI LIỆU THAM KHẢO .........................................................................................77

.


.
ii

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Từ viết tắt Nghĩa đầy đủ
CD


Cyclodextrin

ĐĐĐĐVL

Độ đồng đều đơn vị liều

GPHC

Giải phóng hoạt chất

HEC

Hydroxyethyl cellulose

HP--CD

Hydroxypropyl β-cyclodextrin

HPC

Hydroxypropyl cellulose

HPMC

Hydroxypropyl methylcellulose

HPMCAS

Hydroxypropylmethylcellulose acetat succinat


HPMCP

Hydroxypropylmethylcellulose phthalat

KLTB

Khối lượng trung bình

KNV

Kiểm nghiệm viên

MC

Methylcellulose

MCC

Microcrystalline cellulose (Cellulose vi tinh thể)

PEG

Polyethylen glycol

PVP

Polyvinylpyrrolidon

RMBC


Randomly methylated β-cyclodextrin

SEDDS

Self-emulsifying drug delivery systems (Hệ tự nhũ)

SMEDDS

Self-microemulsifying drug delivery systems (Hệ vi tự nhũ)

SNEDDS

Self-nanoemulsifying drug delivery systems (Hệ siêu vi tự nhũ)

SDa

Solid dispersion adsorbate (Hệ phân tán rắn kết hợp hấp phụ bề mặt)

SDm

Solvent Deposition Method (Kết tinh hoạt chất trên bề mặt chất mang)

SDS

Solid Dispersion Systems (Hệ phân tán rắn - HPTR)

TB

Trung bình


TCCS

Tiêu chuẩn cơ sở

.


.

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Một số chế phẩm viên nén repaglinid trên thị trường ................................ 5
Bảng 1.2. Một số chế phẩm sử dụng HPTR được FDA chấp nhận ............................9
Bảng 1.3. Phương pháp SDm với các hoạt chất và chất mang khác nhau ...............11
Bảng 1.4. Phương pháp SDm với các hoạt chất và tá dược rã khác nhau ................11
Bảng 1.5. Một số nghiên cứu sử dụng phương pháp SDa trong cải thiện độ tan của
các hoạt chất kém tan ................................................................................................ 12
Bảng 1.6. Một số nghiên cứu sử dụng hệ SMEDDS/SNEDDS hóa rắn ..................13
Bảng 1.7. Tính chất một số loại cyclodextrin ........................................................... 15
Bảng 1.8. Một số chế phẩm sử dụng cyclodextrin trên thị trường ........................... 16
Bảng 2.1. Danh mục nguyên liệu, tá dược, hóa chất sử dụng trong nghiên cứu ......22
Bảng 2.2. Danh mục các thiết bị bào chế và kiểm nghiệm ......................................23
Bảng 3.1. Độ tan của repaglinid trong các môi trường ............................................40
Bảng 3.2. Các công thức theo phương pháp sử dụng chất diện hoạt........................40
Bảng 3.1. Độ tan của repaglinid trong các môi trường ............................................40
Bảng 3.2. Các công thức theo phương pháp sử dụng chất diện hoạt........................40
Bảng 3.3. Độ hoà tan repaglinid nguyên liệu, các công thức sử dụng chất diện hoạt
...................................................................................................................................41
Bảng 3.4. Độ hoà tan repaglinid nguyên liệu, hỗn hợp vật lý và HPTR điều chế
bằng phương pháp đun chảy .....................................................................................42

Bảng 3.5. Độ hoà tan repaglinid nguyên liệu, hỗn hợp vật lý và các cơng thức SDm
...................................................................................................................................43
Bảng 3.6. Độ hồ tan repaglinid nguyên liệu, hỗn hợp vật lý và các cơng thức SDa
...................................................................................................................................44
Bảng 3.7. Độ hịa tan repaglinid ngun liệu, hỗn hợp vật lý và phức bao β-CD....45
Bảng 3.8. Các cơng thức khảo sát.............................................................................46
Bảng 3.9. Độ hồ tan repaglinid ngun liệu, hỗn hợp vật lý và công thức sử dụng
meglumin, poloxamer 188 ........................................................................................46
Bảng 3.10. Kết quả khảo sát tính chất viên cơ lý hóa viên đối chiếu ..........................47

.


.

Bảng 3.11. Độ hịa tan Novonorm® 2 mg ở các môi trường khác nhau ...................47
Bảng 3.12. Thành phần công thức viên nén repaglinid 2 mg ...................................48
Bảng 3.13. Kết quả kiểm nghiệm một số thông số cơ bản của viên nén từ các công
thức F1, F2, F3 ..........................................................................................................51
Bảng 3.14. Kết quả kiểm nghiệm một số thông số cơ bản của viên nén từ các công
thức F3, F3B, F3C .....................................................................................................52
Bảng 3.15. Công thức cơ bản của viên nghiên cứu repaglinid 2 mg ........................52
Bảng 3.16. Kết quả độ đặc hiệu ................................................................................53
Bảng 3.17. Kết quả tính tương thích hệ thống ..........................................................53
Bảng 3.18. Kết quả tính tuyến tính ...........................................................................53
Bảng 3.19. Kết quả độ đúng .....................................................................................54
Bảng 3.20. Kết quả độ lặp lại ...................................................................................55
Bảng 3.21. Kết quả độ chính xác trung gian ............................................................ 55
Bảng 3.22. Kết quả độ đặc hiệu ................................................................................56
Bảng 3.23. Kết quả tính tương thích hệ thống ..........................................................56

Bảng 3.24. Kết quả tính tuyến tính ...........................................................................57
Bảng 3.25. Kết quả độ đúng .....................................................................................58
Bảng 3.26. Kết quả độ lặp lại ...................................................................................58
Bảng 3.27. Kết quả độ chính xác trung gian ............................................................ 59
Bảng 3.28. Công thức cho 1 viên nén repaglinid 2 mg ............................................59
Bảng 3.29. Chỉ tiêu chất lượng kĩ thuật viên nén repaglinid 2 mg ........................... 60
Bảng 3.30. Thành phần công thức lô TG01.............................................................. 65
Bảng 3.31. Kết quả kiểm nghiệm lô TG01 ............................................................... 66
Bảng 3.32. Công thức nâng cấp cỡ lô 10000 viên ....................................................68
Bảng 3.33. Kết quả kiểm nghiệm 3 lô cỡ lô 10000 viên ..........................................68
Bảng 3.34. Thông số kiểm sốt và chỉ tiêu thẩm định quy trình sản xuất ................69
Bảng 3.35. Kết quả thẩm định quy trình sản xuất 3 lô với cỡ lô 10000 viên ...........70
Bảng 3.36. Kết quả độ hòa tan viên nén repaglinid 2 mg (R) và Novonorm® 2 mg
(N) trong 3 mơi trường pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8. ...................................................70

.


i.

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo repaglinid ......................................................................3
Hình 1.2. Mơ hình phương pháp SDm .....................................................................10
Hình 1.3. Cơng thức cấu tạo -(a), β- (b) và γ-cyclodextrin (c) .............................. 14
Hình 1.4. Phức thuốc - CD tỷ lệ 1:1 và 1:2 .............................................................. 14
Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn độ hồ tan repaglinid nguyên liệu, các công thức sử dụng
chất diện hoạt ............................................................................................................41
Hình 3.2. Đồ thị biểu diễn độ hồ tan repaglinid trong nguyên liệu, hỗn hợp vật lý,
HPTR điều chế bằng phương pháp đun chảy............................................................ 42
Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn độ hoà tan repaglinid nguyên liệu, hỗn hợp vật lý và các

cơng thức SDm ..........................................................................................................43
Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn độ hoà tan repaglinid nguyên liệu, hỗn hợp vật lý và các
cơng thức SDa ...........................................................................................................44
Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan repaglinid nguyên liệu, hỗn hợp vật lý và các
cơng thức phức bao β-CD .........................................................................................45
Hình 3.6. Đồ thị biểu diễn độ hoà tan repaglinid nguyên liệu, hỗn hợp vật lý và
công thức sử dụng meglumin, poloxamer 188 ..........................................................53
Hình 3.7. Thuốc mẫu Novonorm® 2 mg ..................................................................47
Hình 3.8. Sơ đồ điều chế các cơng thức F1, F2, F3 .................................................50
Hình 3.9. Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa nồng độ và diện tích pic ...................54
Hình 3.10. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ và diện tích pic ............57
Hình 3.11. Sơ đồ quy trình sản xuất viên nén repaglinid 2 mg ................................ 67
Hình 3.12. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan viên nghiên cứu và viên đối chiếu trong môi
trường pH 1,2, pH 4,5 và pH 6,8...............................................................................71

.


.

i

DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC
Phụ lục 1. Kiểm nghiệm lô ...................................................................................PL-1
Phụ lục 2. Thẩm định quy trình sản xuất .............................................................PL-2
Phụ lục 3. Phiếu kiểm nghiệm nguyên liệu repaglinid.........................................PL-5
Phụ lục 4. Sắc ký đồ độ đặc hiệu (định lượng) ....................................................PL-6
Phụ lục 5. Sắc ký đồ tính tương thích hệ thống (định lượng) ..............................PL-9
Phụ lục 6. Sắc ký đồ tính tuyến tính (định lượng) .............................................PL-15
Phụ lục 7. Sắc ký đồ độ đặc hiệu (thử độ hoà tan) .............................................PL-22

Phụ lục 8. Sắc ký đồ tính tương thích hệ thống (thử độ hồ tan) .......................PL-25
Phụ lục 9. Sắc ký đồ tính tuyến tính (thử độ hoà tan) ........................................PL-31

.


.

MỞ ĐẦU
Bệnh đái tháo đường là bệnh rối loạn chuyển hóa khơng đồng nhất, có đặc điểm
tăng glucose huyết do khiếm khuyết về tiết insulin, về tác động của insulin hoặc cả
hai. Tăng glucose mạn tính trong thời gian dài gây nên những rối loạn chuyển hóa
carbohydrat, protid, lipid, gây tổn thương ở nhiều cơ quan khác nhau, đặc biệt ở
tim, mạch máu, thận, mắt, thần kinh. Theo Liên đoàn Đái tháo đường Thế giới
(IDF), năm 2015 toàn thế giới có 415 triệu người (độ t̉i 20-79) bị bệnh đái tháo
đường, đến năm 2040 con số này sẽ là 642 triệu. Bên cạnh đó, cùng với việc tăng sử
dụng thực phẩm khơng thích hợp, ít hoặc khơng hoạt động thể lực ở trẻ em, bệnh
đái tháo đường type 2 đang có xu hướng tăng ở cả trẻ em, trở thành vấn đề sức khỏe
cộng đồng nghiêm trọng. Bệnh đái tháo đường được chia thành 2 dạng là type 1 (lệ
thuộc insulin) và type 2 (chưa lệ thuộc insulin) trong đó type 2 chiếm đa số và có xu
hướng ngày càng tăng. Dù ở dạng nào bệnh cũng gây nên nhiều biến chứng nguy
hiểm, là nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tim mạch, mù lòa, suy thận, và cắt cụt chi
[3]. Do đó, để việc điều trị hiệu quả, ngồi chế độ ăn kiêng, tập luyện, thuốc điều trị
đái tháo đường đóng vai trị quan trọng trong việc ởn định đường huyết, góp phần
làm giảm các biến chứng nguy hiểm của bệnh đái tháo đường.
Nhiều nhóm thuốc trị đái tháo đường với các cơ chế tác động khác nhau tuy nhiên
phác đồ đầu tay cho điều trị đái tháo đường type 2 là metformin hoặc metformin kết
hợp với các thuốc nhóm khác như sulfonylurea (glibenclamid, gliclazid…), glinid
(repaglinid, nateglinid…), ức chế enzym -glucosidase (acarbose, miglitol…), ức
chế dipeptidyl peptidase-4 (sitagliptin, saxagliptin…). Trong đó, các thuốc nhóm

glinid có khởi đầu tác dụng sớm hơn, thời gian tác dụng ngắn nên ít gây tụt đường
huyết kéo dài và thường được dùng phối hợp với metformin gần đây [28].
Repaglinid là thuốc điều trị đái tháo đường nhóm glinid, được sử dụng để kiểm sốt
đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường type 2. Repaglinid kích thích sự giải
phóng insulin từ tế bào beta tuyến tụy bằng cách đóng các kênh kali phụ thuộc ATP
ở màng tế bào beta, làm cho tế bào bị khử cực, kênh calci mở ra, khiến cho ion calci
xâm nhập vào trong tế bào, kích thích giải phóng insulin ra khỏi tế bào. Cơ chế

.


.

kênh ion có tính chất chọn lọc mơ cao với ái lực thấp đối với tim và cơ xương. [23]
Tuy nhiên, repaglinid thuộc nhóm II theo bảng phân loại sinh dược học (BCS), kém
tan trong nước (độ tan 34 µg/ml ở 37 oC) và tính thân dầu cao (log P = 3,97) [22]
nên sinh khả dụng bằng đường uống của repaglinid thường thấp và không ổn định.
Việc cải thiện được độ tan của repaglinid sẽ góp phần nâng cao sinh khả dụng của
thuốc và tăng hiệu quả điều trị.
Hiện nay, trên thế giới đã có những nghiên cứu cải thiện độ tan của repaglinid như
tạo phức bao với β-cyclodextrin và dẫn chất của nó [25], tạo hệ phân tán rắn [18],
hệ tự nhũ [12], hệ siêu vi tự nhũ [11], kỹ thuật đông lạnh siêu nhanh [26]…. Tuy
nhiên các nghiên cứu này chỉ dừng lại ở việc cải thiện độ tan và độ hoà tan của
repaglinid, chưa ứng dụng tạo ra chế phẩm chứa repaglinid. Theo xu hướng đó, đề
tài “Nghiên cứu cải thiện độ tan repaglinid và ứng dụng bào chế viên nén repaglinid
2 mg” được thực hiện nhằm mục tiêu bào chế viên nén repaglinid 2 mg có độ hòa
tan đạt tiêu chuẩn Dược điển Mỹ USP 40 hoặc tương đương với viên đối chiếu
Novonorm® (Novo Nordisk - Đan Mạch) với cùng hàm lượng.
Để giải quyết mục tiêu đề ra, các nội dung cần thực hiện gồm:
1. Nghiên cứu cải thiện độ tan repaglinid.

2. Xây dựng công thức, quy trình bào chế viên nén repaglinid 2 mg có độ hòa tan
đạt tiêu chuẩn USP 40 hoặc tương đương viên đối chiếu.
3. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở viên nén repaglinid 2 mg.
4. Nâng cấp cỡ lô 10000 viên và đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn cơ sở.

.


.

Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. TỔNG QUAN VỀ REPAGLINID
1.1.1. Cấu trúc phân tử
Cơng thức cấu tạo (hình 1.1):

Hình 1.1. Công thức cấu tạo repaglinid [38]
Công thức phân tử: C27H36N2O4
Danh pháp: (S)-2-Ethoxy-4-[2-[[methyl-1-[2-[(1-piperidinyl)phenyl]butyl]amino]2-oxoethyl]-benzoic acid.
Khối lượng phân tử: 452,59.
Số đăng ký tra cứu trích dẫn hố học (CAS): 135062-02-1. [38]

1.1.2. Tính chất lý hóa, sinh học
Cảm quan: Bột màu trắng hoặc gần trắng.
Tính tan: Gần như khơng tan trong nước, tan rất tốt trong methanol và methylen
clorid [37]. Độ tan trong nước là 34 µg/ml ở 37 oC [22].
Nhiệt độ nóng chảy: 130-131 oC.
Repaglinid là một chất lưỡng tính, vừa có tính acid yếu (pKa1 = 4,16), vừa có tính
base yếu (pKa2 = 6,01).
Hệ số phân bố: log P = 3,97.
Phân loại sinh dược học BCS: Nhóm II (độ tan thấp, tính thấm cao). [22]

Độ ổn định: Repaglinid ổn định ở điều kiện thường trong 3 năm. Ở điều kiện khắc
nghiệt, repaglinid phân huỷ nhanh: 22,4% khi chiếu UV trong 3 ngày; 28,2% ở
nhiệt độ cao (60 oC) trong 2 ngày; 28% trong dung dịch HCl 0,1 N trong 4 giờ,
27,7% trong dung dịch NaOH 0,1 N trong 4 giờ, 35% với dung dịch H2O2 3% trong
42 giờ. [24]

.


.

1.1.3. Tiêu chuẩn kiểm nghiệm
USP 40 có chuyên luận về thành phẩm viên nén chứa repaglinid [39] trong đó:
Định tính:
-

Sắc ký lớp mỏng.

-

Thời gian lưu của pic chính của dung dịch mẫu tương ứng với dung dịch chuẩn.

-

Phổ UV của pic chính của dung dịch mẫu tương ứng với dung dịch dịch chuẩn.

Độ hịa tan:
-

Mơi trường: Đệm pH 5,0.


-

Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.

-

Tốc độ: 75 vòng/phút.

-

Thời gian: 30 phút.

-

Yêu cầu: Q = 70% so với hàm lượng ghi trên nhãn.

Định lượng:
-

Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao.

-

Yêu cầu: hàm lượng 95,0% - 105,0% so với hàm lượng ghi trên nhãn.

1.1.4. Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng
Repaglinid làm giảm lượng đường trong máu bằng kích thích sự giải phóng insulin
từ tuyến tụy. Hoạt động này phụ thuộc vào chức năng của tế bào beta ở tiểu đảo tụy.
Sự giải phóng insulin phụ thuộc vào đường và giảm khi nồng độ đường thấp.

Repaglind đóng các kênh kali phụ thuộc ATP trong màng tế bào beta bằng cách gắn
vào các vị trí đặc trưng. Sự phong tỏa kênh kali này khử cực các tế bào beta, dẫn
đến mở các kênh calci. Kết quả dòng calci tăng lên dẫn đến tiết insulin. Cơ chế kênh
ion có tính chất chọn lọc mô cao với ái lực thấp đối với tim và cơ xương. [33]

1.1.5. Dược động học
Hấp thu
Sinh khả dụng khoảng 56%. Nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương đạt được
khoảng 1 giờ sau khi uống và thời gian tác động trong 3 - 3,5 giờ. Tác động hạ
đường huyết tối đa đạt được sau 1 - 3 tuần.

.


.

Phân bố
Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương: > 98%.
Chuyển hóa và thải trừ
Chuyển hóa nhanh bởi CYP3A4 thành dạng khơng hoạt tính.
Chuyển hóa ở gan và bài tiết qua mật và phân (90%) ở dạng các chất chuyển hóa.
Một lượng nhỏ được bài tiết trong nước tiểu (8%) chủ yếu ở dạng chất chuyển hóa.
Thời gian bán thải khoảng 1 giờ. [5]

1.1.6. Chỉ định và cách dùng
Repaglinid là thuốc điều trị đái tháo đường nhóm glinid được sử dụng cho điều trị
đái tháo đường type 2. Nó có cấu trúc hóa học khác với sulfonylurea, tuy nhiên có
cơ chế hoạt động tương tự. [33]
Repaglinid được sử dụng 30 phút trước bữa ăn, liều khởi đầu thông thường là 0,5
mg; đối với bệnh nhân đã điều trị hạ đường huyết trước đó, liều ban đầu là 1 mg

hoặc 2 mg. Liều có thể được điều chỉnh trong khoảng thời gian từ 1 đến 2 tuần, tối
đa là 4 mg trước bữa ăn, không được vượt quá 16 mg/ngày. Repaglinid cũng được
dùng với metformin hoặc một thiazolidindion trong điều trị đái tháo đường type 2
khơng được kiểm sốt hiệu quả với đơn trị liệu. [5]

1.1.7. Một số chế phẩm viên nén repaglinid trên thị trường
Bảng 1.1. Một số chế phẩm viên nén repaglinid trên thị trường
Biệt dược
Novonorm
Repaglinide
Repaglinide
Repaglinide
Repaglinide Accord
Pranstad 1

Hãng sản xuất
Novo-Nordisk - Đan Mạch
Actavis Totowa - Mỹ
Mylan - Mỹ
Aurobindo Pharma - Mỹ
Accord Healthcare - Mỹ
Stada - Việt Nam

Hàm lượng
0,5 mg, 1 mg, 2 mg
0,5 mg, 1 mg, 2 mg
0,5 mg, 1 mg, 2 mg
0,5 mg, 1 mg, 2 mg
0,5 mg, 1 mg, 2 mg
1 mg


Repaglinid được sản xuất đầu tiên bởi công ty Novo-Nordisk, Đan Mạch với tên
thương mại là Novonorm® (viên nén 0,5 mg, 1 mg và 2 mg) dùng trong điều trị
bệnh đái tháo đường. Repaglinid được FDA chấp thuận vào năm 1998.

.


.

1.2. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP CẢI THIỆN ĐỘ TAN
1.2.1. Phương pháp sử dụng chất diện hoạt
Chất diện hoạt (hay chất hoạt động bề mặt) là các hợp chất có cấu trúc gồm cả phần
thân nước và phần thân dầu trong phân tử, khi tan trong dung mơi có khả năng làm
giảm sức căng bề mặt phân cách pha. Ở nồng độ thấp, các chất diện hoạt có thể
phân tán dưới dạng phân tử trong nước để tạo thành các dung dịch thật. Nếu nồng
độ tăng lên đến một giới hạn nào đó, các phân tử chất điện hoạt tập hợp thành các
micell và dung dịch trở thành dung dịch keo. Nồng độ này được gọi là nồng độ
micell tới hạn.
Chất diện hoạt được sử dụng phổ biến để cải thiện độ tan của hoạt chất kém tan
trong công thức dược phẩm. Chất diện hoạt khi sử dụng ở dưới nồng độ micell tới
hạn có tác động làm ướt, dẫn đến tăng diện tích bề mặt, do đó làm tăng độ tan của
hoạt chất. Khi nồng độ chất diện hoạt lớn hơn nồng độ micell tới hạn, các phân tử
hoặc tiểu phân hoạt chất được phân tán, hấp thụ vào trong cấu trúc của các micell
hoặc vào giữa các lớp micell. Các phân tử hoạt chất được giữ lại trong micell không
tham gia vào cân bằng của dung dịch ở trạng thái bão hịa, do đó nồng độ hoạt chất
trong dung dịch tăng lên.
Chất diện hoạt có thể được phân loại dựa vào cấu trúc phân tử bao gồm:
-


Chất diện hoạt anion: natri lauryl sulfat, natri laureth sulfat, natri docusat….

-

Chất diện hoạt cation: cetrimid, benzalkonium clorid….

-

Chất diện hoạt lưỡng tính: sulfobetain, N-dodecyl-N,N-dimethylbetain….

-

Chất diện hoạt không ion: polyoxyethylen alkyl ether (Cetomacrogol 1000),
poloxamer, sorbitan ester (Span), polysorbat (Tween), polyethoxylated castor oil
(Cremophor RH40, Cremophor EL)….[16]

1.2.2. Phương pháp tạo hệ phân tán rắn (HPTR)
Hệ phân tán rắn (Solid Dispersion System - SDS) được Sekiguchi và Obi giới thiệu
đầu tiên vào năm 1961 nhằm cải thiện độ hòa tan và sinh khả dụng của các hoạt
chất tan kém trong nước. Thuật ngữ phân tán rắn được định nghĩa là sự phân tán của
hoạt chất trong chất mang ở trạng thái rắn, được điều chế bằng phương pháp đun

.


.

nóng chảy (đùn nóng chảy), bay hơi dung mơi, quy trình lỏng siêu tới hạn.
Cơ chế làm tăng độ tan của HPTR:
-


Giảm kích thước hạt, làm tăng diện tích bề mặt hòa tan, dẫn tới tăng độ hòa tan.

-

Chất mang hòa tan làm tăng độ tan hoạt chất.

-

Chất mang cũng làm tăng tính thấm ướt và khả năng phân tán của hoạt chất vào
mơi trường hịa tan.

-

Sự hình thành trạng thái phân tán khơng ởn định (dạng vơ định hình) với năng
lượng mạng tinh thể giảm dẫn đến tăng tốc độ hịa tan.

Các tính chất của chất mang ảnh hưởng lớn đến độ hịa tan của HPTR. Do đó, cần
phải lựa chọn chất mang phù hợp để làm tăng độ hòa tan của hoạt chất.
Yêu cầu của chất mang trong HPTR:
-

Tan dễ dàng trong nước với tốc độ hòa tan nhanh.

-

Không độc hại, trơ về mặt dược lý.

-


Ổn định nhiệt với nhiệt độ nóng chảy thấp cho phương pháp nóng chảy.

-

Hịa tan được trong nhiều dung mơi khác nhau và chuyển sang trạng thái vơ định
hình khi bay hơi dung mơi.

-

Có thể làm tăng độ hịa tan của hoạt chất.

-

Tương thích hóa học và khơng tạo thành phức liên kết mạnh với hoạt chất.

Các nguyên liệu được sử dụng làm chất mang trong HPTR bao gồm:
-

Đường: dextrose, sucrose, galactose, sorbitol, maltose, mannitol, lactose….

-

Acid: acid citric, acid succinic….

-

Polymer: PVP, PEG, HPMC, HEC, HPC….

-


Polymer không tan hoặc bao tan trong ruột: HPMCP, HPMCAS, Eudragit L100, Eudragit S-100, Eudragit RL, Eudragit RS….

-

Chất diện hoạt: poloxamer (188, 407), cetomacrogol 1000, polyoxyethylen
stearat, Gelucire 44/14, Gelucire 50/13, Tween, Span….

Một số phương pháp điều chế HPTR:
Phương pháp nóng chảy hoặc đùn nóng chảy
Trong phương pháp nóng chảy (Melting Method), hỗn hợp hoạt chất và chất mang

.


.

được làm nóng chảy, sau đó được làm lạnh nhanh trong nước đá có khuấy trộn
mạnh, chất rắn cuối cùng được nghiền và rây. Phương pháp này đơn giản, ít tốn
kém, tuy nhiên không áp dụng được cho hoạt chất hoặc chất mang kém bền với
nhiệt và bay hơi ở nhiệt độ cao.
Phương pháp phun đông tụ (Spray Congealing Method) là tạo hệ phân rắn bằng
cách phun hỗn hợp nóng chảy của hoạt chất và chất mang lên bề mặt kim loại lạnh.
Sản phẩm thu được từ quá trình này có thể ở dạng pellet khơng cần phải trải qua q
trình nghiền.
Phương pháp đùn nóng chảy (Fusion Method) về cơ bản giống phương pháp nóng
chảy ngoại trừ có q trình khuấy trộn mạnh của hỗn hợp hoạt chất và chất mang
trong máy đùn. Lực cắt mạnh dẫn đến sinh nhiệt cục bộ trong máy đùn, do đó có thể
khơng thích hợp với các nguyên liệu nhạy cảm với nhiệt. Tuy nhiên so với phương
pháp nóng chảy truyền thống, kỹ thuật này cho phép sản xuất liên tục, phù hợp cho
quy mô lớn. Hơn nữa, sản phẩm dễ dàng xử lý hơn tại đầu ra của máy đùn, hình

dạng và kích thước hạt có thể được điều chỉnh phù hợp cho bước tiếp theo của q
trình mà khơng cần nghiền.
Phương pháp bay hơi dung môi (Solvent Method)
Hỗn hợp hoạt chất và chất mang được hịa tan trong dung mơi thích hợp, bay hơi
dưới áp suất giảm để loại dung môi, thu được chất rắn, hỗn hợp cuối cùng được
nghiền và rây. Phương pháp này ngăn chặn sự phân hủy nhiệt của hoạt chất hoặc
chất mang vì cần nhiệt độ thấp cho sự bay hơi dung mơi. Tuy nhiên, hệ có nguy cơ
tách pha khi loại dung môi bằng cách sấy ở nhiệt độ cao, dẫn đến khó đạt trạng thái
bão hịa hoạt chất trong hệ phân tán, để khắc phục vấn đề này các kỹ thuật sấy như
phun sấy, đông khô được sử dụng. Ngoài ra, phương pháp này cần chi phí cao, dùng
lượng lớn dung mơi, khó khăn trong loại bỏ dung môi hữu cơ, lựa chọn dung môi
bay hơi phở biến, khó khăn trong việc tái tạo dạng tinh thể.
Quy trình lỏng siêu tới hạn (Supercritical Fluid Process)
Quy trình lỏng siêu tới hạn sử dụng CO2 siêu tới hạn bao gồm các bước: 1) cho hỗn
hợp hoạt chất - chất mang (tỷ lệ thích hợp) vào nồi áp suất, 2) thêm CO2 siêu tới hạn

.


.

với điều kiện chính xác về nhiệt độ và áp suất, làm trương nở chất mang, 3) khuấy
cơ học liên tục trong nồi áp suất, 4) giảm áp suất nhanh của ống trong nồi bằng máy
tính – kiểm sốt lỗ để thu được tiểu phân có kích thước mong muốn. Điều kiện nhiệt
độ trong quá trình này (37 - 75 oC) khá thuận lợi cho các hoạt chất nhạy cảm với
nhiệt. Một ưu điểm khác của phương pháp này là dung môi không độc và rẻ tiền.
Tuy nhiên, thiết bị máy móc phức tạp nên sử dụng cịn hạn chế. [16]
Một số sản phẩm trên thị trường sử dụng HPTR (bảng 1.2).
Bảng 1.2. Một số chế phẩm sử dụng HPTR được FDA chấp nhận [41]
Phương pháp

Tạo hạt tầng sôi
Bay hơi dung mơi
Phun sấy
Đùn nóng chảy
Đồng kết tủa
Phun sấy

Hoạt chất
Itraconazol
Tacrolimus
Everolimus
Ritonavir
Vemurafenib
Ivacoftor

Polymer
HPMC
HPMC
HPMC
PVP VA64
HPMCAS
HPMCAS

Dạng bào chế
Viên nang
Viên nang
Viên nén
Viên nén
Viên nén
Viên nén


Năm
1992
1994
2010
2010
2011
2012

1.2.3. Phương pháp kết tinh hoạt chất trên bề mặt chất mang (Solvent
Deposition Method - SDm)
Giảm kích thước hạt làm tăng tốc độ hịa tan của hoạt chất, tuy nhiên khi kích thước
hạt quá nhỏ, các hoạt chất kỵ nước có xu hướng vón cục khi tiếp xúc với mơi
trường hịa tan. Phương pháp SDm làm tăng tốc độ hòa tan bằng cách kết tinh hoạt
chất ở dạng siêu nhỏ (minuscular form) trên bề mặt chất mang. Chất mang có diện
tích bề mặt lớn thì độ hịa tan của hoạt chất cải thiện đáng kể, đặc biệt là tá dược rã.
Sử dụng chất mang là tá dược rã cho thấy tốc độ hòa tan cao hơn so với các tá dược
khác là do khả năng phân tán dễ dàng và nhanh chóng trong mơi trường hịa tan.
Các chất mang thường được sử dụng bao gồm: lactose, cellulose vi tinh thể, natri
croscarmelose, natri starch glycolat, crospovidon, Florite R (calci silicat), Cab-O-Sil
(fumed silica), Syloid (silica), Neulisin (magnesi alumino metasilicat)….
Cơ chế giải phóng hoạt chất
Do các chất mang không tan nên hoạt chất siêu nhỏ giải phóng dễ dàng và đi vào
dung dịch. Q trình giải hấp phụ hoạt chất từ bề mặt chất mang do lực liên kết
hydro và lực liên kết Van der Waal. Hoạt chất ở dạng tiểu phân siêu nhỏ được phân

.


0.


tán trên bề mặt rất lớn của chất mang, dẫn tới tăng tốc độ hòa tan của hoạt chất.
Ưu điểm của phương pháp SDm:
-

Phương pháp này phù hợp cho các hoạt chất và chất mang kém bền nhiệt.

-

Polymer có nhiệt độ nóng chảy cao khơng thể sử dụng trong hệ phân tán rắn
bằng phương pháp đun nóng chảy có thể là chất mang trong phương pháp SDm.

-

Có thể tránh được hiện tượng kết dính liên quan đến phương pháp đun nóng
chảy hoặc đùn nóng chảy.

-

Lựa chọn dung mơi phở biến để hòa tan cả hoạt chất kỵ nước và chất mang thân
nước là khơng cần thiết.

Quy trình bào chế
Hoạt chất được hịa tan trong lượng dung mơi hoặc hỗn hợp dung môi vừa đủ. Chất
mang được thêm vào dung dịch hoạt chất, khuấy đều hoặc trộn đều hỗn hợp, sau đó
bay hơi dung mơi. Hỗn hợp tiếp tục được làm khơ bằng bình hút ẩm chân khơng
hoặc tủ sấy chân không. Chất rắn cuối cùng được nghiền và rây. [35]
Quy trình minh họa với hoạt chất celecoxib được thể hiện trong hình 1.2.
Tinh thể
hoạt chất


Thêm tá dược độn với tỷ lệ 1:1

Làm khơ

Hịa tan

Tinh thể
hoạt chất

Dung dịch
hoạt chất

Tá dược độn

Hỗn hợp hấp phụ
Tinh thể Celecoxib
Celecoxib (trong dung mơi)
Tá dược độn

Hình 1.2. Mơ hình phương pháp SDm [15]
Một số ví dụ về phương pháp SDm (bảng 1.3 và bảng 1.4).

.


1.

Bảng 1.3. Phương pháp SDm với các hoạt chất và chất mang khác nhau [35]
Hoạt chất


Dung môi

Chất mang

Indomethacin

Alcol

Kaolin và MCC 101

Glibenclamid

Cloroform

MCC (Avicel PH 102)

Piroxicam

Dicloromethan

MCC (Avicel PH 101)

Clordiazepoxid

Dicloromethan

Starch-lactose granules

Bảng 1.4. Phương pháp SDm với các hoạt chất và tá dược rã khác nhau [35]

Hoạt chất
Griseofulvin

Dung môi
Aceton

Itraconazol

Dicloromethan

Ibuprofen
Furosemid

Ethanol
Nước - Ethanol (1:1)

Chất mang
Natri starch glycolat, tinh bột lúa mì,
Nymcel (Na CMC)
Lactose, MCC, Primojel, Kollidon CL,
Ac-Di-Sol (natri croscarmellose)
MCC, Crospovidon
Natri starch glycolat

1.2.4. Phương pháp sử dụng hệ phân tán rắn kết hợp hấp phụ bề mặt
(Solid dispersion adsorbate - SDa)
HPTR có nhiều ưu điểm trong cải thiện độ hòa tan của hoạt chất kém tan trong
nước, tuy nhiên còn nhiều hạn chế trong sản xuất quy mơ cơng nghiệp do khó khăn
trong q trình tạo hạt, sử dụng lượng polymer lớn sẽ khó dập viên, độ chảy kém.
Để cải thiện các nhược điểm này, các chất mang trơ có độ chảy tốt và khả năng dập

viên phù hợp có thể được sử dụng để hấp phụ HPTR ở dạng nóng chảy hoặc dung
dịch trên bề mặt. Có nhiều nghiên cứu sử dụng phương pháp SDa để cải thiện độ
hòa tan của các hoạt chất kém tan (bảng 1.5).
Các chất mang được sử dụng tương tự phương pháp SDm.
SDa được điều chế theo 2 phương pháp phổ biến là nóng chảy và bay hơi dung mơi.
Phương pháp nóng chảy
Hoạt chất được phân tán đều vào polymer hoặc chất diện hoạt hoặc hỗn hợp cả hai
chất nóng chảy, tiếp tục chất mang sẽ được phân tán vào hỗn hợp nóng chảy. Làm
lạnh nhanh hỗn hợp bằng nước đá với tốc độ khuấy không đổi để đảm bảo phân tán
đồng nhất của hoạt chất trong chất mang. Sản phẩm cuối cùng được nghiền và rây.

.