.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-----------------

NGUYỄN THỊ TUYẾT MAI

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN
CIPROFLOXACIN 500 MG PHĨNG THÍCH KÉO DÀI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2019

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-----------------

NGUYỄN THỊ TUYẾT MAI

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN
CIPROFLOXACIN 500 MG PHĨNG THÍCH KÉO DÀI
Ngành: Cơng Nghệ Dược Phẩm và Bào Chế Thuốc
Mã số: 8720202

Luận văn Thạc sĩ Dược học

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS. NGUYỄN THIỆN HẢI

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2019

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong
luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kì cơng trình nào khác.

Nguyễn Thị Tuyết Mai

i
.


.

Luận văn Thạc sĩ – khóa 2017 - 2019

Chuyên ngành: Công nghệ Dược phẩm và Bào chế thuốc

Mã số: 8720202

Tên đề tài: NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN CIPROFLOXACIN 500 MG
PHÓNG THÍCH KÉO DÀI
Nguyễn Thị Tuyết Mai
Thầy hướng dẫn: PGS. TS. Nguyễn Thiện Hải
Mở đầu
Nhiễm trùng tiết niệu là bệnh thường gặp trong cộng đồng nếu không điều trị kịp
thời sẽ để lại nhiều biến chứng nguy hiểm liên quan đến thận và huyết áp. Trong các
thuốc kháng sinh, ciprofloxacin (CIP) thường được chỉ định điều trị bệnh này. Tuy
nhiên với dạng CIP phóng thích tức thời, nồng độ thuốc tại nơi trị liệu thường dao
động, làm gia tăng khả năng vi khuẩn kháng thuốc, giảm hiệu quả trị liệu. Dạng CIP
phóng thích kéo dài (PTKD) giúp kiểm soát phóng thích CIP, duy trì nồng độ trong
nước tiểu giúp nâng cao hiệu quả trị liệu. Mục tiêu của đề tài là bào chế viên CIP
500 mg PTKD có độ giải phóng hoạt chất (GPHC) đạt tiêu chuẩn USP 40 hoặc
tương đương thuốc đối chiếu Cipro® XR 500 mg (Bayer).
Phương pháp nghiên cứu
Khảo sát các tá dược PTKD tạo khung xốp, xây dựng cơng thức và qui trình bào
chế viên CIP 500 mg PTKD có độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP 40. Xây dựng tiêu
chuẩn cơ sở cho viên nghiên cứu, tiến hành nâng cỡ lô 8000 viên, đánh giá chất
lượng theo tiêu chuẩn xây dựng kết hợp đánh giá tương đương hòa tan và khảo sát
động học phóng thích so với viên đối chiếu. Sơ bộ đánh giá độ ổn định của sản
phẩm. Hàm lượng CIP trong các thử nghiệm độ GPHC và trong chế phẩm được
định lượng bằng phương pháp UV-Vis và phương pháp HPLC.
Kết quả
Viên CIP 500 mg PTKD được bào chế thành công ở qui mô từ 200 đến 8000 viên
bằng phương pháp xát hạt ướt với tá dược tạo khung matrix là hypromellose K750
tỷ lệ 2%. Công thức và qui trình bào chế cho thấy có sự ổn định và lặp lại. Viên đạt

tiêu chuẩn cơ sở đã xây dựng, độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP 40, tương đương hòa
tan với thuốc đối chiếu và tuân theo động học phóng thích Korsmeyer - Peppas ở cả
hai mơi trường pH 1,2 và 4,5. Viên ổn định sau 3 tháng bảo quản trong vỉ PVDCAlu. Phương pháp UV-Vis và HPLC định lượng CIP trong các thử nghiệm độ hòa
tan và trong chế phẩm được thẩm định đạt yêu cầu qui trình phân tích.
Kết luận
Viên CIP 500 mg PTKD đã được bào chế thành công với cỡ lô 8000 viên có độ
GPHC đạt tiêu chuẩn USP 40. Quy trình bào chế cho thấy có sự lặp lại, có thể nâng
lên quy mô lớn và có nhiều triển vọng ứng dụng vào thực tiễn.
Từ khóa: Ciprofloxacin, phóng thích kéo dài, sinh khả dụng, động học phóng thích

ii
.


.

THE ABTRACT
of
Master’ thesis – Academic course: 2017 – 2019
Specialty: Pharmaceutical technology – Pharmaceutics
Title: Formulation of ciprofloxacin 500 mg extended release tablets
by Tuyet-Mai Thi Nguyen
Supervisor: Assoc. Prof. Dr. Thien-Hai Nguyen
Introduction
Urinary tract infections (UTIs) are a severe public health problem. They can cause
many dangerous complications related to kidney and blood pressure if untreated in
time by antibiotics. Ciprofloxacin (CIP) is an antibiotic usually indicated to treat
UTIs. However, the immediate – release oral products has some problems of a
fluctuate concetration, inhance the drug-resistant of bacteria and lower therapeutic
effect. The extended-release CIP products can controll CIP release, maintaining the

concentration in the urine and improving the therapeutic effect. The aim of this
study is to formulate CIP 500 mg extended – release tablets which the drug release
profile meet USP 40 specification or was equivalent to Cipro® XR 500 mg (Bayer).
Methods
Retardants were investigated to formulate 500 mg CIP extended release matrix
tablets which the drug release profile meet USP 40 specification. From which, the
studied tablets preparation was scaled up to 8000 units, evaluated the release
kinetics, dissolution profiles and compared to the reference product. Finally,
stability of the product was primarily tested. UV - Vis and HPLC method was used
to determine CIP in the dissolution test and the products respectively.
Results
The 500 mg CIP extended release tablets were successfully prepared in batch size of
8000 units by wet granulation method using hypromellose K750 in ratio of 2% as a
retardant. The manufacturing process showed the stability and the repeatability. The
dissolution profiles of the product was verified USP 40 specification and was
equivalent to the reference product. The drug release kinetics followed Korsmeyer Peppas equation in both pH 1,2 and pH 4,5 dissolution media. The final products
packed in PVDC – Alu blisters were stable for 3 months under long term and
accelerate storage conditions. Validation of analytical procedures of UV-Vis and
HPLC method for determining CIP in the dissolution test and the products
respectively met requirements for analytical application.
Conclusion
The 500 mg CIP extended – release tablets were successfully prepared in the batch
size of 8000 units with the dissolution profiles were complied with USP 40
specification. The manufacturing process showed the repeatability, the ability of
scaling – up in a large batch size and could apply in practicality.
Keywords: Ciprofloxacin, extended - release, bioavailability, release kinetics

iii
.



.

MỤC LỤC
Trang

LỜI CAM ĐOAN ........................................................................................................... i
MỤC LỤC ..................................................................................................................... iv
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT ....................................................................................... vii
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................... viii
DANH MỤC HÌNH ....................................................................................................... x
MỞ ĐẦU ........................................................................................................................ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................................ 3
1.1. BỆNH NHIỄM TRÙNG ĐƯỜNG TIẾT NIỆU VÀ TRỊ LIỆU............................. 3
1.2. CIPROFLOXACIN HYDROCHLORID ................................................................ 4
1.2.1. Tính chất lý hóa .................................................................................................... 4
1.2.2. Tác dụng dược lí và cơ chế tác dụng.................................................................... 5
1.3. THUỐC PHĨNG THÍCH KÉO DÀI ...................................................................... 6
1.3.1. Khái niệm ............................................................................................................. 6
1.3.2. Ưu nhược điểm..................................................................................................... 6
1.3.3. Cấu trúc và cơ chế phóng thích kéo dài của thuốc PTKD đường uống ............... 7
1.3.4. Một số tá dược được sử dụng phổ biến trong thuốc PTKD đường uống........... 11
1.4. ĐỘNG HỌC PHĨNG THÍCH .............................................................................. 13
1.5. THỬ NGHIỆM ĐỘ HỊA TAN - ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG HÒA TAN ...... 17
1.5.1. Khái niệm về độ hòa tan..................................................................................... 17
1.5.2. Đánh giá tương đương hòa tan ........................................................................... 17
1.6. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ VIÊN CIPROFLOXACIN PTKD ........................ 18
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................... 20
2.1. ĐỐI TƯỢNG – TRANG THIẾT BỊ – NGUYÊN VẬT LIỆU ............................. 20
2.1.1. Đối tượng ........................................................................................................... 20

2.1.2. Trang thiết bị ...................................................................................................... 18
2.1.3. Nguyên vật liệu .................................................................................................. 21
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......................................................................... 22

iv
.


.

2.2.1. Xây dựng cơng thức và qui trình bào chế viên ciprofloxacin 500 mg
PTKD có độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP 40 – 20 .............................................. 22
2.2.1.1 Khảo sát độ tan của CIP.HCl trong các mơi trường, khảo sát tính chất
cơ lý hóa viên đối chiếu làm cơ sở cho việc điều chế viên nghiên cứu .......... 22
2.2.1.2 Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên ciprofloxacin 500 mg PTKD ..... 21
2.2.2. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho viên nghiên cứu ............................................... 28
2.2.3. Nâng cỡ lô và đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn xây dựng kết hợp
đánh giá tương đương hòa tan so với viên đối chiếu ........................................ 37
2.2.4. Sơ bộ khảo sát độ ổn định của chế phẩm ........................................................... 37
CHƯƠ NG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................................... 38
3.1. Kết quả xây dựng công thứcc và qui trình bào chế viên ciprofloxacin 500 mg
PTKD có độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP 40 .......................................................... 38
3.1.1. Kết quả khảo sát độ tan của CIP.HCl trong các môi trường, khảo sát tính
chất cơ lý hóa viên đối chiếu làm cơ sở cho việc điều chế viên nghiên cứu .... 38
3.1.2. Kết quả xây dựng cơng thức và quy trình bào chế viên ciprofloxacin
500 mg PTKD ................................................................................................... 40
3.1.2.1 Kết quả nghiên cứu qui trình bào chế và sàng lọc polymer để điều chế
viên ciprofloxacin 500 mg PTKD ................................................................... 40
3.1.2.2 Kết quả xây dựng qui trình bào chế lơ 1000 viên ........................................... 45
3.2. KẾT QUẢ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ CHO VIÊN NGHIÊN CỨU... 48

3.2.1. Kết quả xây dựng công thức và qui trình bào chế cỡ lơ 8000 viên.................... 48
3.2.1.1 Công thức pha chế lô 8000 viên ....................................................................... 48
3.2.1.2 Qui trình bào chế lơ 8000 viên ......................................................................... 49
3.2.2. Kết quả xây dựng và thẩm định quy trình định lượng CIP.HCl trong môi
trường thử hòa tan bằng phương pháp UV-Vis và trong chế phẩm.................. 53
3.2.2.1 Kết quả thẩm định phương pháp định lượng CIP.HCl trong phép thử độ GPHC .. 53
3.2.2.2 Kết quả thẩm định phương pháp định lượng bằng UV-Vis trong chế phẩm ... 56
3.2.2.3 Kết quả thẩm định phương pháp định lượng HPLC trong chế phẩm .............. 58
3.2.3. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho viên ciprofloxacin 500 mg PTKD ................... 62
3.2.3.1 Thành phần công thức ...................................................................................... 62
v
.


.

3.2.3.2 Tiêu chuẩn bào chế........................................................................................... 62
3.2.3.3 Tiêu chuẩn bán thành phẩm và thành phẩm..................................................... 63
3.3. KẾT QUẢ NÂNG CỠ LÔ VÀ ĐÁNG GIÁ CHẤT LƯỢNG THEO TIÊU
CHUẨN XÂY DỰNG KẾT HỢP ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG HÒA TAN
SO VỚI VIÊN ĐỐI CHIẾU ................................................................................. 65
3.3.1. Nâng cỡ lô 8000 viên và đánh giá qui trình sản xuất ......................................... 65
3.3.2. Đánh giá tương đương hòa tan so với viên đối chiếu trong môi trường
pH 1,2, pH 4,5 và pH 6,8 thông qua hệ số tương đồng f2 ................................. 68
3.3.3. Đánh giá động học phóng thích của viên nghiên cứu ........................................ 68
3.4. SƠ BỘ KHẢO SÁT ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA CHẾ PHẨM ...................................... 69
Chương 4. BÀN LUẬN ............................................................................................... 71
4.1.Xây dựng công thức và qui trình bào chế viên ciprofloxacin 500 mg PTKD
có độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP 40 ...................................................................... 71
4.1.1. Lựa chọn môi trường thử nghiệm độ giải phóng hoạt chất ............................... 71

4.2. NÂNG CỠ LÔ VÀ ĐÁNH GIÁ CHẤT LƯỢNG THEO TIÊU CHUẨN
XÂY DỰNG.......................................................................................................... 73
4.2.1. Thơng số qui trình bào chế cỡ lơ 8000 viên ....................................................... 73
4.2.2. Động học phóng thích viên nghiên cứu CIP 500 mg PTKD ............................. 74
KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ ......................................................................................... 75
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

vi
.


.

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
Từ viết tắt
AIC
CIP
CIP.HCl
CTPT
CV
DNA
ĐĐKL
EC
GPHC
HCl
HEC
HPC
HPLC
HPMC

IR
KL
kl/kl
KLTB
KNV
MC
MCC
Natri CMC
NCĐCN
p
PA
PTKD
PVP
v/p
RSD
TAMCl
TB
TDKD
USP
UV – Vis
vđ

Từ nguyên
Akaike Information Criterion
Ciprofloxacin
Ciprofloxacin hydrochlorid

Nghĩa tiếng Việt

Công thức phân tử

Hệ số biến thiên

Coefficient of Variation
DeoxyriboNucleic Acid

Đồng đều khối lượng
EthylCellulose
Giải phóng hoạt chất
Hydrochlorid Acid
HydroxyEthyl Cellulose
HydroxyPropyl Cellulose
High-Performance Liquid Chromatography
HydroxyPropyl Methyl Cellulose
InfraRed

Methyl Cellulose
Microcrystalline cellulose
Natri CarboxyMethylCellulose

Sắc kí lỏng hiệu năng cao
Hồng ngoại
Khối lượng
Khối lượng / khối lượng
Khối lượng trung bình
Kiểm nghiệm viên
Cellulose vi tinh thể
Nghiên cứu đa chức năng
Phút
Tinh khiết phân tích
Phóng thích kéo dài


Pure Analysis
Polyvinyl pirrolidon
Relative Standard Deviation
TrimethylAmmonioethyl Methacrylat Chlorid

United States Pharmacopoeia
Ultraviolet – Visible

vii
.

Vòng / phút
Độ lệch chuẩn tương đối
Trung bình
Tá dược kéo dài
Dược điển Mỹ
Tử ngoại – khả kiến
Vừa đủ


.

DANH MỤC BẢNG
Trang
Bảng 1.1: Dược động học CIP (TB  SD) khi dùng CIPRO và CIPRO XR........ 5
Bảng 1.2. Một số polymer thiên nhiên và dẫn chất được sử dụng phổ biến trong
thuốc PTKD đường uống ......................................................................... 11
Bảng 1.3. Mô hình động học của hệ thống phân phối thuốc .................................... 14
Bảng 1.4. Các sản phẩm thuốc PTKD có chứa ciprofloxacin 500 mg ..................... 19

Bảng 2.1. Các thiết bị dùng trong nghiên cứu........................................................... 20
Bảng 2.2. Các nguyên liệu dùng trong nghiên cứu ................................................... 21
Bảng 2.3. Tiêu chuẩn thử GPHC của viên CIP 500 mg PTKD ................................ 22
Bảng 2.4. Thành phần công thức bào chế theo phương pháp dập thẳng (CT1 - CT3) ... 24
Bảng 2.5a. Thành phần công thức bào chế theo phương pháp xát hạt ướt (F1 - F9) ...... 24
Bảng 2.5b. Thành phần công thức bào chế theo phương pháp xát hạt ướt (F10 - F18).. 25
Bảng 2.6. Công thức dịch bao phim .......................................................................... 28
Bảng 2.7. Khoảng tuyến tính và nồng độ khảo sát khoảng tuyến tính của CIP.HCl ...... 30
Bảng 2.8. Lượng cân chuẩn và placebo thử độ đúng đối với CIP.HCl..................... 31
Bảng 2.9. Khoảng tuyến tính và nồng độ khảo sát khoảng tuyến tính của CIP.HCl ...... 35
Bảng 2.10. Thời gian biểu nghiên cứu độ ổn định .................................................... 37
Bảng 3.1. Kết quả độ tan CIP.HCl trong các môi trường pH ở nhiệt độ 25 °C ............... 38
Bảng 3.2. Kết quả khảo sát tính chất viên cơ lý hóa viên đối chiếu ......................... 38
Bảng 3.3. Kết quả GPHC của thuốc đối chiếu ở môi trường pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8 39
Bảng 3.4. Kết quả khảo sát động học thuốc đối chiếu trong môi trường pH 1,2 và 4,5 . 40
Bảng 3.5. Kết quả xây dựng công thức dập thẳng (CT1 – CT3) .............................. 41
Bảng 3.6a. Kết quả xây dựng công thức xát hạt ướt (F1 – F9) ................................. 41
Bảng 3.6b. Kết quả xây dựng công thức xát hạt ướt (F10 – F18)............................. 42
Bảng 3.7. Độ GPHC của các công thức F5, F7, F8 và F16 ở môi trường pH 4,5 .... 43
Bảng 3.8. Ảnh hưởng của độ cứng độ cứng viên lên khả năng GPHC của công
thức F16 trong môi trường pH 1,2 ........................................................... 44
Bảng 3.9. Ảnh hưởng của hàm lượng acid tartaric lên khả năng GPHC của công
thức F16 trong môi trường pH 4,5 ........................................................... 45
Bảng 3.10. Công thức pha chế lô 1000 viên ............................................................. 45
Bảng 3.11. Các thơng số qui trình và các tiêu chí của bán thành phẩm ................... 46
Bảng 3.12. Kết quả độ GPHC của viên nhân và viên bao phim (lô FM1) ............... 47
viii
.



.

Bảng 3.13. Công thức pha chế lô 8000 viên ............................................................. 48
Bảng 3.14. Độ phân tán hàm lượng cốm giai đoạn trộn khô .................................... 49
Bảng 3.15. Độ phân tán hàm lượng cốm giai đoạn hoàn tất ..................................... 50
Bảng 3.16. Kết quả phân tích tính chất của cốm hồn tất ......................................... 50
Bảng 3.17. Kết quả khảo sát quá trình dập viên ....................................................... 50
Bảng 3.18. Tính chất viên bao phim ......................................................................... 51
Bảng 3.19. Tính tương thích hệ thống của CIP.HCl ................................................. 53
Bảng 3.20. Kết quả độ lặp lại của CIP.HCl .............................................................. 55
Bảng 3.21. Sự liên quan giữa nồng độ CIP.HCl và độ hấp thu ................................ 55
Bảng 3.22. Tỷ lệ phục hồi của phương pháp định lượng CIP.HCl bằng UV-Vis .... 55
Bảng 3.23. Kết quả độ chính xác trung gian được thực hiện bởi 2 kiểm nghiệm viên ... 56
Bảng 3.24. Kết quả độ lệch chuẩn tương đối của độ hấp thu CIP trong dung dịch chuẩn 57
Bảng 3.25: Kết quả độ lặp lại của CIP ...................................................................... 57
Bảng 3.26. Sự liên quan giữa nồng độ và độ hấp thu CIP ........................................ 57
Bảng 3.27. Tỷ lệ phục hồi của phương pháp định lượng CIP................................... 58
Bảng 3.28. Kết quả độ lệch chuẩn tương đối của diện tích píc CIP trong dung dịch chuẩn 59
Bảng 3.29. Kết quả độ lặp lại của CIP ...................................................................... 60
Bảng 3.30. Sự liên quan giữa nồng độ và diện tích píc CIP.HCl ............................. 60
Bảng 3.31. Tỷ lệ phục hồi của phương pháp định lượng CIP.HCl ........................... 61
Bảng 3.32. Kết quả độ chính xác trung gian được thực hiện bởi 2 kiểm nghiệm
viên trong hai ngày khác nhau ............................................................... 61
Bảng 3.33. Thành phần công thức bào chế lô 8000 viên .......................................... 62
Bảng 3.34. Tiêu chuẩn cốm hoàn tất ......................................................................... 63
Bảng 3.35. Tiêu chuẩn viên nhân .............................................................................. 64
Bảng 3.36. Tiêu chuẩn thành phẩm........................................................................... 64
Bảng 3.37. Các thơng số trong qui trình bào chế viên CIP 500 mg PTKD lơ 8000 viên.. 65
Bảng 3.38. Tính chất cốm hoàn tất ........................................................................... 66
Bảng 3.39. Kết quả kiểm tra viên nhân ..................................................................... 66

Bảng 3.40. Kết quả kiểm tra thành phẩm .................................................................. 67
Bảng 3.41. Kết quả phóng thích hoạt chất của viên nghiên cứu và viên đối chiếu
ở ba môi trường pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8 .............................................. 68
Bảng 3.42. Kết quả phân tích động học thuốc nghiên cứu ....................................... 68
Bảng 3.43. Kết quả khảo sát độ ổn định của sản phẩm nghiên cứu .......................... 69

ix
.


.

DANH MỤC HÌNH
Trang
Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo CIP (A) và CIP.HCl (B) ................................................... 4
Hình 1.2. Hệ thống thuốc phóng thích kéo dài theo các phương cách khác nhau ......... 7
Hình 1.3. Hệ khung xốp kiểu khuếch tán ....................................................................... 8
Hình 1.4. Hệ bể chứa khuếch tán ................................................................................... 8
Hình 1.5. Hệ nang hóa phóng thích thuốc...................................................................... 9
Hình 1.6. Hệ thống phóng thích thuốc theo độ hịa tan của khung xốp ......................... 9
Hình 2.1. Sơ đồ pha chế viên CIP 500 mg PTKD theo phương pháp dập thẳng......... 26
Hình 2.2. Sơ đồ pha chế viên CIP 500 mg PTKD theo phương pháp xát hạt ướt ....... 26
Hình 3.1: Độ GPHC của viên đối chiếu trong môi trường pH 1,2;4,5 và 6,8 ............. 39
Hình 3.2: Độ GPHC của các viên nghiên cứu trong mơi trường pH 1,2 ..................... 42
Hình 3.3. Độ GPHC của các viên nghiên cứu trong môi trường pH 4,5 ..................... 43
Hình 3.4. Lưu đồ điều chế viên CIP 500 mg PTKD qui mơ 8000 viên ....................... 52
Hình 3.5. Phổ đồ hấp thu UV dung dịch chuẩn, dung dịch thử, placebo ở pH 1,2...... 53
Hình 3.6. Phổ đồ hấp thu UV dung dịch chuẩn, dung dịch thử, placebo ở pH 4,5...... 53
Hình 3.7. Phổ đồ hấp thu UV dung dịch chuẩn, dung dịch thử, placebo ở pH 6,8...... 53
Hình 3.8. Khoảng tuyến tính giữa nồng độ CIP.HCl và độ hấp thu trong các môi

trường pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8 ................................................................................. 55
Hình 3.9. Sắc ký đồ mẫu chuẩn CIP, mẫu thử, placebo............................................... 56
Hình 3.10. Khoảng tuyến tính giữa nồng độ và độ hấp thu CIP .................................. 57
Hình 3.11. Sắc ký đồ mẫu placebo ............................................................................... 58
Hình 3.12. Sắc ký đồ mẫu chuẩn CIP và mẫu thử ....................................................... 59
Hình 3.13. Sắc ký đồ dung dịch tương thích hệ thống ................................................. 59
Hình 3.14. Khoảng tuyến tính giữa nồng độ và diện tích píc CIP.HCl ....................... 60

x
.


.

MỞ ĐẦU
Bệnh nhiễm trùng tiết niệu là bệnh thường gặp trong cộng đồng cũng như trong
bệnh viện, ảnh hưởng đến 150 triệu người trên thế giới mỗi năm. Việc chẩn đoán và
điều trị chậm trễ bệnh viêm nhiễm đường tiết niệu sẽ để lại biến chứng nặng như
sẹo thận vĩnh viễn, cao huyết áp và suy thận mạn bất phục hồi về sau này [3]. Các
thuốc được chỉ định dùng trong điều trị bệnh nhiễm trùng đường tiết niệu thường là
các sulfamid (sulfamethoxazol, trimethoprim), kháng sinh (ciprofloxacin, ampicillin, …)
[9]. Tuy nhiên, vấn đề lo ngại hiện nay là tình trạng bệnh nhiễm trùng tiết niệu tái
phát cao và sự gia tăng đề kháng kháng sinh. Đây chính là gánh nặng trong điều trị
bệnh nhiễm trùng đường tiết niệu. Nguyên nhân của sự đề kháng thường là do nồng
độ của kháng sinh trong máu hoặc nơi trị liệu không đủ (do sinh khả dụng không ổn
định, dùng không đúng liều, đột biến của vi khuẩn,…) dẫn đến hiệu quả trị liệu kém.
Ciprofloxacin (CIP) là kháng sinh phổ rộng, được chỉ định cho các nhiễm khuẩn
nặng mà các thuốc kháng sinh thông thường không tác dụng để tránh phát triển các
vi khuẩn kháng CIP như viêm đường tiết niệu trên và dưới [2]. Tuy nhiên, với dạng
CIP phóng thích tức thời được sử dụng trong trị liệu bệnh viêm đường tiết niệu, liều

uống 2 lần/ngày cho nồng độ thuốc tại nơi trị liệu dao động, làm gia tăng vi khuẩn
kháng thuốc cũng như tác dụng phụ, gây thất bại trong trị liệu. Bên cạnh đó, CIP có
sinh khả dụng 70%, chủ yếu hấp thu ở phần trên của đường tiêu hóa đến hỗng tràng
[36]. Do đó, dạng CIP phóng thích kéo dài (PTKD) đã được các nhà dược học trên
thế giới nghiên cứu nhiều trong thời gian gần đây với thời gian phóng thích hoạt
chất được kiểm sốt trong 2h nhằm duy trì nồng độ trong nước tiểu giúp nâng cao
hiệu quả trị liệu. So với dạng phóng thích tức thời, dạng PTKD của CIP dùng để
điều trị bệnh nhiễm trùng đường tiết niệu cho nồng độ thuốc trong máu cao hơn,
sự khác biệt nồng độ thuốc giữa các bệnh nhân giảm đi, đồng thời nồng độ trị liệu
đạt nhanh hơn, duy trì nồng độ trong 24h, cho phép sử dụng thuốc liều 1 lần/ngày
[13]. Về tính dung nạp và độ an tồn, CIP PTKD tương đương với thuốc phóng
thích tức thời tuy nhiên tần suất các tác dụng phụ như nôn và tiêu chảy xảy ra thấp
hơn [19]. Do vậy dạng bào chế CIP PTKD thường được sử dụng trong điều trị
viêm đường tiết niệu thay cho dạng phóng thích tức thời.
1
.


.

Ở Việt Nam hiện nay chưa có nghiên cứu nào về viên CIP PTKD trong khi nhu
cầu nâng cao hiệu quả trị liệu các bệnh nhiễm trùng đường tiểu rất lớn. Xuất phát
từ thực tiễn đó, đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên ciprofloxacin 500 mg phóng thích
kéo dài” được thực hiện nhằm mục tiêu bào chế viên ciprofloxacin 500 mg phóng
thích kéo dài (PTKD) có độ giải phóng hoạt chất (GPHC) đạt tiêu chuẩn USP 40
hoặc tương đương thuốc đối chiếu Cipro® XR (Bayer - Đức) với cùng hàm lượng.
Để giải quyết mục tiêu đề ra các nội dung cần thực hiện gồm:
Xây dựng cơng thức và qui trình bào chế viên ciprofloxacin 500 mg PTKD có
độ GPHC đạt USP 40 hoặc tương đương viên đối chiếu.
Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho viên nghiên cứu.

Nâng cỡ lô 8000 viên và đánh giá chất lượng theo tiêu chuẩn xây dựng kết
hợp đánh giá tương đương hòa tan so với viên đối chiếu.
Sơ bộ đánh giá độ ổn định của sản phẩm.

2
.


.

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. BỆNH NHIỄM TRÙNG ĐƯỜNG TIẾT NIỆU VÀ TRỊ LIỆU
Đường tiết niệu bao gồm các cơ quan tham gia vào việc bài tiết nước tiểu. Nhiễm
trùng đường tiết niệu là tình trạng nhiễm trùng bất kì cơ quan nào trong đường tiết
niệu [6]. Kết quả nghiên cứu hồi cứu tại Bệnh viện Chợ Rẫy (2013) cho thấy tỉ lệ
cấy dương tính của nước tiểu khoảng 20% trong số bệnh nhân nhập viện với chẩn
đoán là nhiễm trùng đường tiểu [4].
Các biểu hiện thông thường của bệnh này là đi tiểu nhiều lần, khó tiểu và nước tiểu
đục, đôi khi đau hoặc nhạy cảm ở vùng trên mu hay thắt lưng. Các trường hợp nặng
có thể tiểu ra máu, sốt cao.
Nguyên nhân
Nhiễm trùng đường tiết niệu được gây ra bởi tác nhân là các vi khuẩn như
Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Enterococcus faecalis,
Staphylococcus saprophyticus, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa,
Klebsiella sp, và Acinetobacter baumanii, Enterococcus faecium trong đó phổ biến
nhất là Escherichia coli [4], [9].
Điều trị
Các thuốc trimethoprim, sulfamethoxazol, ampicillin và ciprofloxacin được sử dụng
phổ biến trong chỉ định điều trị bệnh nhiễm trùng đường tiết niệu [9].
Nghiên cứu của Trần Thị Thanh Nga (2013) về tác nhân gây nhiễm trùng đường

tiểu và tình hình đề kháng kháng sinh cho thấy mỗi loại vi khuẩn nhạy cảm với
các loại kháng sinh khác nhau. Trước tình hình đề kháng kháng sinh ngày càng gia
tăng, vấn đề đặt ra cho các bác sĩ lâm sàng là làm thế nào kéo dài tuổi thọ của các
kháng sinh còn đang hiệu lực. Vì vậy việc điều trị nhiễm trùng tiểu hiện tại cần chú
ý theo đúng các hướng dẫn điều trị để tránh làm gia tăng mức độ kháng thuốc. Cần
cân nhắc điều trị kháng sinh cho những trường hợp nước tiểu có vi khuẩn nhưng
không có biểu hiện lâm sàng và các trường hợp liên quan đến ngoại khoa để có thể
đạt được kết quả điều trị tốt nhất.

3
.


.

1.2. CIPROFLOXACIN HYDROCHLORID
1.2.1. Tính chất lý hóa
- Ciprofloxacin tồn tại dưới 2 dạng ciprofloxacin (CIP) và ciprofloxacin
hydrochlorid (CIP.HCl). Dạng muối hydroclorid dùng phổ biến hơn và thường
ngậm nước. Số lượng phân tử nước ngậm tùy điều kiện điều chế và bảo quản. Dạng
phổ biến trên thị trường là ciprofloxacin hydrochlorid monohydrat và khi ở 140C,
sẽ mất nước chuyển về dạng khan [1].
- Cơng thức cấu tạo (Hình 2.1)

x

B

A


Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo CIP (A) và CIP.HCl (B)
- CTPT: C17H18FN3O3.HCl.xH2O
- KL phân tử: Tùy thuộc vào lượng nước ngậm trong phân tử ciprofloxacin.HCl
Ciprofloxacin.HCl anhydrous (C17H18FN3O3.HCl)

: 367,81 g/mol

Ciprofloxacin.HCl monohydrat (C17H18FN3O3.HCl.H2O)

: 385,82 g/mol

Ciprofloxacin.HCl sesquihydrat (C17H18FN3O3.HCl.1,5H2O) : 394,83 g/mol
- Danh pháp:

1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-

quinoline carboxylic acid, mono hydrochlorid, monohydrat
- Điểm chảy: 318 – 320 C (CIP.HCl.H2O)
- Cảm quan: bột kết tinh màu vàng nhạt, hút ẩm nhẹ
- Độ tan: tan được trong nước, khó tan trong methanol, rất khó tan trong ethanol,
thực tế khơng tan trong aceton, ethyl acetat và methyl clorid, tan trong dung dịch
acid (pH <5), khó tan trong pH trung tính hoặc có mặt của ion sulphat [1], [18].
- pKa: 5,76 và 8,68 [43], dung dịch CIP.HCl 2,5% (kl/tt) trong nước có pH 3,0 – 4,5
- Dạng thù hình: CIP.HCl.H2O có ít nhất 2 dạng tinh thể hình kim và hình tấm [37].
- Độ ổn định: dung dịch CIP nhạy cảm với ánh sáng và đông lạnh.

4
.



.

Phương pháp định tính, định lượng [15]
- Định tính: So sánh phổ hấp phụ hồng ngoại
Sắc kí bản mỏng, phản ứng ion clorid
- Định lượng: Phương pháp UV – Vis, sắc kí lỏng hiệu năng cao
1.2.2. Tác dụng dược lí và cơ chế tác dụng
CIP là kháng sinh bán tổng hợp, nhóm quinolon, có phổ kháng khuẩn rộng. Cơ chế tác
động là ức chế DNA girase, ngăn sự sao chép của chromosom làm cho vi khuẩn
không sinh sản được nhanh chóng [2], [40]. Do cơ chế tác động này, CIP không đề
kháng song song với các kháng sinh khác không thuộc nhóm ức chế girase. CIP có
tác dụng tốt với các vi khuẩn kháng lại kháng sinh thuộc các nhóm khác
(aminoglycosid, cephalosporin, tetracyclin, penicilin...) và được coi là một trong
những thuốc có tác dụng mạnh nhất trong nhóm fluoroquinolon.
Hấp thu: CIP PTKD đạt nồng độ tối đa trong khoảng 1 – 2,5 giờ sau khi dùng
thuốc. Khi so sánh với viên phóng thích tức thời thì viên PTKD cho nồng độ thuốc
tối đa cao hơn nhưng diện tích dưới đường cong thì tương đương (bảng 2.1). CIP
PTKD có thể dùng chung hoặc không dùng chung với thức ăn.
Bảng 1.1: Dược động học CIP (TB  SD) khi dùng CIPRO và CIPRO XR
Cmax

AUC0-24h

T1/2

Tmax

(mg/L)

(mg.h/L)


(h)

(h)*

Cipro XR 500 mg QD

1,59  0,43

9,79  1,87

6,6  1,4

1,5 (1 – 2,5)

Cipro 250 mg BID

1,14  0,23

8,25  2,15

4,8  0,6

1,0 (0,5 – 2,5)

* trung vị (khoảng), QD: Quaque Die (Một lần trên ngày); BID: Bis In Die (Hai lần một ngày)

Phân bố: Thể tích phân bố của ciprofloxacin rất lớn (2 - 3 lít/kg thể trọng). Thuốc
được phân bố rộng khắp và có nồng độ cao ở những nơi bị nhiễm khuẩn (các dịch
cơ thể, các mơ), nói chung thuốc dễ ngấm vào mơ. Nồng độ trong mô thường cao

hơn nồng độ trong huyết thanh, đặc biệt là ở các nhu mô, cơ, mật và tuyến tiền liệt.
CIP đi qua nhau thai và bài tiết qua sữa mẹ. Trong mật cũng có nồng độ thuốc cao.
CIP gắn với protein huyết thanh 20 – 40%, không quá cao để gây ra tương tác với
các thuốc gắn protein khác.

5
.


.

Chuyển hóa: Các chất chủn hóa có hoạt tính kháng khuẩn nhưng yếu hơn dạng
khơng đổi. Chất chủn hóa chính là oxaciprofloxacin và sulfociprofloxacin, mỗi
chất chiếm khoảng 3 - 8% của tổng liều. Chất chuyển hóa ít hơn là desethylene
ciprofloxacin và formylciprofloxacin. CIP là chất ức chế cytocrom P450 1A2 nên
khi sử dụng chung với các thuốc được chuyển hóa bởi CYP1A2 sẽ gây ra sự tăng
nồng độ của các thuốc này trong huyết tương và gây nên các tác dụng phụ. Các chất
chuyển hóa được đào thải hoàn toàn sau 24 giờ.
Đào thải: Khoảng 35% liều uống đào thải dưới dạng không đổi qua nước tiểu nhờ
lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận. Độ thanh thải CIP ở thận có thể xấp xỉ 300
ml/phút. Các đường đào thải khác là chuyển hóa ở gan, bài xuất qua mật, và thải
qua niêm mạc vào trong lòng ruột (đây là cơ chế đào thải bù trừ ở người bệnh bị suy
thận nặng). Thuốc được đào thải hết trong vòng 24 giờ.
Chỉ định: CIP chỉ được chỉ định cho các bệnh nhiễm trùng đường tiết niệu, bao
gồm cả viêm bể thận cấp tính khơng biến chứng gây bởi những vi khuẩn nhạy cảm
với thuốc. CIP PTKD và phóng thích tức thời khơng thể hốn đổi cho nhau.
1.3. THUỐC PHĨNG THÍCH KÉO DÀI
1.3.1. Khái niệm
Thuốc PTKD là các dạng thuốc có khả năng phóng thích dược chất một cách liên
tục hoặc gián đoạn theo thời gian để duy trì nồng độ dược chất trong phạm vi điều

trị trong khoảng thời gian dài, nhằm giảm bớt số lần dùng thuốc, nâng cao hiệu quả
điều trị, giảm bớt tác dụng phụ mong muốn [5].
1.3.2. Ưu nhược điểm
- Giảm số lần dùng thuốc, tăng sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân, từ đó tăng hiệu
quả trị bệnh.
- Kiểm soát bệnh tốt hơn do nồng độ thuốc được duy trì hằng định trong máu
ngay cả lúc ngủ.
- Giảm thiểu hoặc loại bỏ tác dụng phụ, độc tính của thuốc do khắc phục tình trạng
dao động của thuốc trong huyết tương.
- Nâng cao sinh khả dụng của một số dược chất do cách điều chế và cấu trúc đặc
biệt có thể bảo vệ dược chất tránh sự tác động của môi trường.
6
.


.

- Tiết kiệm dược chất cho một đợt điều trị, giảm thiểu thời gian điều trị,… nên
có tính kinh tế hơn.
- Bên cạnh đó, để điều chế thuốc phóng thích kéo dài cần có các điều kiện về tính
chất dược chất, yêu cầu thiết bị và công nghệ hiện đại để có thể thiết kế thuốc
chính xác, phóng thích dược chất ổn định, đồng đều giữa các lô mẻ. Nếu xảy ra sai
sót về kĩ thuật hoặc khơng sử dụng đúng các thì thuốc sẽ giải phóng ồ ạt dẫn đến
sự quá liều đối với bệnh nhân.
1.3.3. Cấu trúc và cơ chế phóng thích kéo dài của thuốc PTKD đường uống
Hệ matrix hịa
tan

Hệ thống phóng thích
kéo dài bởi sự hịa

tan

Hệ bao phim
hoặc nang hóa

Hệ matrix
khuếch tán

Hệ thống phóng thích
kéo dài bởi sự hịa tan và
khuếch tán

Hệ bể chứa

Hệ thống phóng thích
kéo dài bởi sự
khuếch tán

Hệ thống phân phối thuốc phóng
thích kéo dài đường uống

Phức thuốc
với nhựa trao
đổi ion

Hệ thống kiểm
soát bởi áp
śt thẩm thấu

Cơng thức tỉ

trọng thay đổi

Hình 1.2. Hệ thống thuốc phóng thích kéo dài theo các phương cách khác nhau
Hệ thống phóng thích kéo dài bởi sự khuếch tán
Khi tiếp xúc với dịch nước trong đường tiêu hóa, nước sẽ khuếch tán vào hệ thống
chứa thuốc. Sau đó q trình hịa tan thuốc mới diễn ra và dung dịch chứa thuốc sẽ
khuếch tán qua lớp bao ra bên ngoài. Điều này hiệu quả đối với thuốc được hấp thu
mà không cần năng lượng. Trong hệ thống này, tốc độ phóng thích thuốc được
quyết định bởi tốc độ khuếch tán qua lớp polymer khơng tan trong nước. Có hai
kiểu: hệ thống khuếch tán có cấu trúc kiểu khung xốp (matrix) và hệ thống cấu
trúc kiểu bể chứa [7].

7
.


.

Cấu trúc kiểu khung xốp: dược chất hòa tan hoặc tiểu phân rắn được phân tán đồng
nhất trong khối polymer không tan thân nước hoặc thân dầu thông qua quá trình
nung chảy hoặc bay hơi dung mơi để thu được khối rắn, sau đó khối rắn này có thể
xát hạt để đóng nang hoặc để dập viên. Phần hoạt chất rắn được phân tán hoặc hịa
tan vào trong matrix khơng tan và tốc độ phóng thích hoạt chất chỉ cịn phụ thuộc
vào tốc độ thuốc khuếch tán chứ không phụ thuộc vào sự hòa tan của chất rắn nữa.
Những tiểu phân thuốc ở bề mặt ngoài được hòa tan trước và lập tức được phóng
thích. Sau đó, các tiểu phân thuốc ở phía trong liên tiếp sẽ hòa tan ra và được phóng
thích khi khuếch tán qua những lỗ rỗng. Khoảng cách khuếch tán của hoạt chất sẽ
tăng lên khi quá trình này tiếp diễn. Sự phóng thích hoạt chất tn theo phương
trình Higuchi và gần với động học phóng thích bậc 1 [16]. Hình dưới mơ tả hệ
khung xốp kiểu khuếch tán.


Polymer
Thuốc

Hình 1.3. Hệ khung xốp kiểu khuếch tán
Cấu trúc kiểu bể chứa bao gồm nhân thuốc được bao bọc bởi một màng polymer
không tan hoặc tan một phần. Nhược điểm của hệ thống là tốc độ phóng thích hoạt
chất khó đạt bậc 0, khó chuyển giao thuốc có phân tử lượng lớn hoặc độ tan quá nhỏ,
nếu không kiểm sốt tốt hệ thống thì dễ gây q liều trong chuyển giao thuốc.

Hình 1.4. Hệ bể chứa khuếch tán
Hệ thống phóng thích kéo dài bởi độ hịa tan
Thuốc có tốc độ hịa tan giới hạn sẽ thu được tính chất duy trì kéo dài vì tốc độ hịa
tan cản trở sự phóng thích thuốc của hệ thống. Do đó, xây dựng cơng thức phóng

8
.


.

thích thuốc kéo dài có thể bằng cách làm giảm tốc độ hịa tan của các thuốc có bản
chất thân nước. Hệ thống hòa tan cho phép hoạt chất được giải phóng ra nhờ sự hịa
tan chậm của lớp bao hoặc khung tá dược. Tốc độ phóng thích tùy thuộc vào tốc độ
hòa tan của polymer dùng làm màng hoặc khung. Với kiểu hệ thống này, tiểu phân
thuốc được bao bằng các vật liệu với bề dày khác nhau hoặc bằng cách trộn chúng
trong matrix tạo bởi polymer. Mục đích có thể hạn chế tác dụng phụ của thuốc tại
dạ dày hoặc phóng thích thuốc tại đích cần tác dụng.
Hệ thống hịa tan được nang hóa có cấu tạo gồm các tiểu phân hoặc hỗn hợp thuốc
được bao bọc bởi màng polymer hòa tan được trong dịch thể. Chúng có thể ở dạng

các vi hạt đóng nang hoặc vi hạt để dập viên. Hình dưới mơ tả hệ nang hóa phóng
thích thuốc:
Thuốc hịa tan
Lớp bao xói mịn
hịa tan chậm

Hình 1.5. Hệ nang hóa phóng thích thuốc
Hệ thống hịa tan có cấu trúc khung hòa tan được cấu tạo bởi dược chất được phân
tán đồng nhất vào trong khối polymer có thể tan chậm hoặc bị bào mòn từ từ trong
ống tràng vị. Với hệ thống hòa tan, thuốc được phóng thích theo cơ chế bào mòn và
dễ tuân theo động học phóng thích bậc 0. Hình dưới mơ tả cho sự phóng thích thuốc
của khung xốp hịa tan.
Thuốc hịa tan
Khung xốp
hịa tan chậm

Hình 1.6. Hệ thống phóng thích thuốc theo độ hòa tan của khung xốp
Hệ thống thẩm thấu
Trong hệ thống này, dược chất được phóng thích do sự hình thành áp suất thẩm thấu
sau khi dùng thuốc. Có hai kiểu cấu trúc như sau: hỗn hợp dược chất và chất điện

9
.


.

giải được phối hợp chung; thuốc được chứa trong túi riêng.
Với kiểu hỗn hợp dược chất và điện giải phối hợp chung thì bao gồm nhân và màng
bao. Nhân chứa thuốc và các muối, chất điện giải. Màng bán thấm được đục lỗ

bằng laser.
Với kiểu thuốc được chứa trong túi riêng thì dược chất được chứa trong một túi
mềm dẻo khơng thấm dịch trong hệ thống, có chất điện giải xung quanh túi và tất cả
được bao bọc bởi một màng bao bán thấm bên ngoài được đục lỗ.
Ưu điểm của hệ thống bơm thẩm thấu là sự phóng thích hoạt chất độc lập với môi
trường theo tốc độ bậc 0, có thể nạp lại thuốc cho hệ thống và không cần thay đổi
công thức cấu trúc khi áp dụng cho các dược chất khác nhau [5].
Hệ thống tạo phức với nhựa trao đổi ion
Được áp dụng với các dược chất ion hóa. Hoạt chất được đem tạo phức với nhựa
trao đổi ion rồi mới tạo thành dạng thuốc. Có thể kết hợp thêm màng bao khuếch
tán để kiểm soát sự phóng thích hoạt chất. Hệ thống thích hợp với hoạt chất dễ bị
phân hủy bởi enzym, tuy nhiên sự phóng thích hoạt chất dễ bị ảnh hưởng bởi nồng
độ ion nơi dùng thuốc và bởi chế độ ăn uống [5], [16].
Cơng thức có tỉ trọng (khối lượng riêng) thay đổi
Có nhiều cách thức để duy trì thời gian lưu của thuốc tại đường tiêu hóa. Có thể là
phương pháp bám dính sinh học bằng các polymer bám dính vào bề mặt biểu mơ
của đường tiêu hóa, dạng thuốc nổi trong dạ dày, hệ thống thuốc trương phồng hoặc
co giãn, hệ từ tính ...[10]. Cách khác nữa là có thể điều chỉnh tỉ trọng của cơng thức
thuốc, có thể là pellet tỉ trọng thấp hoặc tỉ trọng cao.
Phương pháp tỉ trọng cao: trong hệ này thì các pellet ln có tỉ trọng cao hơn tỉ
trọng thông thường trong dạ dày và ít nhất là 1,4 g/cm3. Khi phát triển kiểu cơng
thức này thì thuốc được bao lên nhân hoặc trộn với vật liệu như bari titan dioxid,
kẽm oxid, bari sulphat, bột sắt. Màng kiểm soát tốc độ khuếch tan thuốc được bao
lên viên. Khi được uống, pellet có tỉ trọng khoảng 3 g/cm3 chìm xuống đáy của dạ
dày, được lưu lại ở nếp gấp ở hang vị và chịu được ảnh hưởng của nhu động dạ dày.
Phương pháp tỉ trọng thấp: hệ này có tỉ trọng biểu kiến thấp hơn chất lỏng trong dạ
dày. Có thể sử dụng bột gạo, bột ngô hay polystyrol để làm chất mang cho thuốc.
10
.



.

Vỏ rỗng được phủ lên bởi lớp bao đường hoặc polymer như cellulose acetat phtalat,
methacrylic. Sau đó, võ rỗng đã được bao ở trên lại được tiếp tục bao phủ bởi một
hỗn hợp của thuốc và polymer như hydroxypropyl cellulose, ethyl cellulose. Sản
phẩm cuối cùng sẽ nổi trong môi trường dạ dày trong một khoảng thời gian để từ từ
phóng thích hoạt chất.
1.3.4. Một số tá dược được sử dụng phổ biến trong thuốc PTKD đường uống
Bảng 1.2. Một số polymer thiên nhiên và dẫn chất được sử dụng phổ biến trong
thuốc PTKD đường uống [16]
Polymer

Tính chất

HPMC

Sử dụng rộng rãi trong công thức PTKD cấu trúc khung matrix

HPC

Sử dụng trong công thức PTKD khung matrix

EC

Không tan trong nước. Sử dụng rộng rãi trong bao phim PTKD và
cũng dùng trong viên PTKD cấu trúc khung matrix

Natri CMC Đôi khi kết hợp với HPMC
Natri alginat Chất làm đặc, tạo gel dễ dàng khi có mặt ion Ca2+

Chitosan

Tạo gel phụ thuộc vào pH

Xanthan

Chất làm đặc

Nhóm tá dược thân nước
Các polymer phân hủy sinh học như poly (lactic acid), poly (glycolic acid) thường
được dùng cho thuốc tác dụng kéo dài đường tiêm hoặc cấy ghép nhưng lại không
phổ biến trong thuốc phóng thích kéo dài đường uống. Các polymer tổng hợp được
sử dụng phổ biến cho dạng thuốc này như poly (vinyl alcohol), poly (acrylic acid),
poly (ethylen oxid), poloxamers, pluronics, polymethacrylat [16].
Dẫn chất cellulose như hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), hydroxypropyl
cellulose (HPC), hydroxyethyl cellulose (HEC), ethyl cellulose (EC) và methyl
cellulose (MC) là những polymer được sử dụng phổ biến nhất trong dạng thuốc
PTKD đường uống.
Hydroxypropyl methyl cellulose
Polymer thường được sử dụng nhất trong thiết kế công thức viên PTKD [16],[35].

11
.


.

Với các dòng polymer có độ nhớt khác nhau như HPMC K100 LVCR, HPMC
K250, HPMC K 750, HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC K100M, … được phối
trộn để kiểm soát tốc độ phóng thích dược chất. HPMC có độ nhớt càng cao thì khả

năng phóng thích hoạt chất càng giảm. Với viên phóng thích kéo dài sử dụng
hydroxypropyl methyl cellulose thì hoạt chất sẽ dược phóng thích theo cơ chế cấu trúc
khung hịa tan.
Gơm xanthan
Gơm xanthan được sử dụng trong cơng thức viên phóng thích kéo dài đường uống
nhờ tính chất hóa gel và lưu giữ hoạt chất trong gel tạo thành. Với tính chất gơm
thiên nhiên nên chúng khơng độc hại, tương thích sinh học, rẻ tiền, dễ phân hủy và
sẵn có. Gôm xanthan được sử dụng phổ biến trên thị trường hơn so với các loại
polysaccharid khác có nguồn gốc vi sinh hoặc thực vật [17].
Methacrylic Acid ester
Polymer này có tên thương mại như Eudragit RL PO, Eudragit RS PO, Acrycoat, ...
Nhược điểm của nguyên liệu này là hơi có mùi. Eudragit RS có tính thấm kém và
Eudragit RL có tính thấm cao là copolymer của methyl-methacrylat/ethylacrylat-2:1
với nhóm trimethylammonioethyl methacrylat chlorid (TAMCl) gắn vào các chuỗi.
Monomer TAMCl rất thân nước, được đưa vào thành phần để điều chỉnh khả năng
không phụ thuộc vào pH của polymer [8]. Nghiên cứu của Ramani Gade về
metoprolol phóng thích kéo dài dùng kết hợp cả polymer thân nước và polymer sơ
nước để kiểm soát động học phóng thích hoạt chất [28]. Kết quả của nghiên cứu này
cho thấy có thể sử dụng kết hợp polymer thân nước và sơ nước để kiểm soát sự
phóng thích hoạt chất có độ tan tốt trong nước.
Nhóm tá dược thân dầu
Cơ chế của nhóm tá dược này là tạo khung xốp không tan, dược chất được khuếch
tán qua các lỗ hay mao quản của khung xốp.
- Nhóm hợp chất béo: sáp ong, sáp carnauba, glyceryl tristearat,…
- Dẫn chất glycerid: Precirol ATO 5, Glycerol stearat, Compritol 888,…
- Các nhựa vinylic…

12
.



.

Sáp Carnauba
Bao gồm hỗn hợp este acid hoặc hydroxy acid có mạch alcol chủ yếu là C26 và C32.
Nhiệt độ nóng chảy từ 80 - 88C. Sáp Carnauba (10 – 50% kl/kl) có thể được sử
dụng đơn độc hoặc phối hợp với hypromellose, hydroxyprolyl cellulose, alginate /
pectin-gelatin, Eudragit và stearyl alcohol trong sản phẩm thuốc phóng thích kéo dài.
Glyceryl monostearat
Có nhiều loại khác nhau tùy thuộc vào hàm lượng glyceryl monoglycerid như
glyceryl monoglycerid 40-55 hay glyceryl monoglycerid 90. Các sản phẩm thương
mại thường chứa cả glyceryl monostearat và glyceryl monopamitat. Glyceryl
monostearat tan trong cồn nóng, không tan trong nước nhưng có thể phân tán vào
nước khi có mặt một lượng nhỏ xà phòng hoặc chất hoạt động bề mặt. Glyceryl
monostearat có thể được dùng để tạo pellet dập viên PTKD hoặc tạo matrix để bào
chế dạng thuốc phóng thích kéo dài.
Glyceryl behenat
Glyceryl behenat là hỗn hợp glycerid của các acid béo mà chủ yếu là của acid
behenic. Nhiệt độ nóng chảy từ 65 - 77C. Glyceryl behenat được sử dụng ở hàm
lượng trên 10% để tạo khung matrix lipid kiểm sốt sự phóng thích hoạt chất tan
được trong nước.
1.4. ĐỘNG HỌC PHĨNG THÍCH
Có nhiều mơ hình động học để mơ tả sự phóng thích thuốc từ dạng thuốc. Khi thay
đổi lượng và chất trong cơng thức thì sẽ làm thay đổi sự phóng thích thuốc và hiệu
lực in vivo nên cần phát triển các cơng cụ để q trình phát triển thuốc thuận lợi
bằng cách giảm thiểu các nghiên cứu sinh học. Việc sử dụng dữ liệu độ hòa tan in
vitro để tiên đoán hiệu quả in vivo trong phát triển các công thức PTKD
Các phương pháp tiếp cận để nghiên cứu động học phóng thích thuốc từ cơng thức
PTKD được chia làm 3 nhóm:
- Phương pháp thống kê dựa trên sự phân tích phương sai.

- Phương pháp phụ thuộc mơ hình.
- Phương pháp khơng phụ thuộc mơ hình.

13
.