.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

--------------------

LÊ THỊ HẠNH HOA

KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ METHOTREXATE TRONG
ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO TRẺ EM
VỚI PHÁC ĐỒ CÓ METHOTREXATE LIỀU CAO

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ
Chuyên ngành: Huyết Học – Truyền Máu
Mã số: NT 62 72 25 01

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS HUỲNH NGHĨA

TP. HỒ CHÍ MINH - NĂM 2018

TP. HỒ CHÍ MINH - NĂM 2018
.


.

LỜI CAM ĐOAN

Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết
quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai cơng bố trong bất kỳ
cơng trình nào.

Ngày 30 tháng 08 năm 2018

Ký tên học viên

Lê Thị Hạnh Hoa

.


.

MỤC LỤC
DANH MỤC BẢNG………………………………………………………………..vi
DANH MỤC BIỂU ĐỒ……………………………………………………………vii
DANH MỤC HÌNH……………………………………………………………….viii
DANH MỤC SƠ ĐỒ……………………………………………………………….ix
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT……………………………………………….x
ĐẶT VẤN ĐỀ………………………………………………………………………1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU…………………………………………….4
1.1. Tổng quan về bạch cầu cấp dòng lympho ở trẻ em…………………………..4
1.1.1. Dịch tễ……………………………………………………………………...4
1.1.2. Nguyên nhân……………………………………………………………….4
1.1.2.1. Yếu tố nguy cơ không liên quan di truyền…………………………...4
1.1.2.2. Yếu tố nguy cơ liên quan đến di truyền……………………………...5
1.1.3. Đặc điểm lâm sàng của bệnh bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em………….5
1.1.3.1 Triệu chứng toàn thể………………………………………….. ……...5

1.1.3.2 Triệu chứng xâm nhập tủy xương…………………………………….5
1.1.3.3 Triệu chứng xâm nhập các cơ quan ngoài tủy xương………………...5
1.1.4. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em……...6
1.1.4.1. Huyết đồ……………………………………………….……………..6
1.1.4.2 . Tủy đồ……………………………………………………………….7
1.1.4.3. Bất thường nhiễm sắc thể trong bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em....8
1.1.4.4 . Dấu ấn miễn dịch tế bào……………………………………………..9
1.1.5. Điều trị bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em……………………………….11
1.1.5.1. Mục đích hóa trị ……………………………………………….…...11
1.1.5.2. Làm thế nào để có một phác đồ tối ưu hóa…………………………11
1.1.5.3. Điều trị và phịng ngừa tổn thương hệ thần kinh trung ương………11
1.1.6. Giới thiệu sơ lược về phác đồ FRALLE 2000……………………………12
1.1.6.1. Nhóm A: nguy cơ chuẩn……………………………………………12
1.1.6.2. Nhóm B: nguy cơ cao………………………………………………14

.


.

1.1.6.3. Nhóm T: nguy cơ cao………………………………………………17
1.2. Tổng quan về Methotrexate………………………………………….. …….19
1.2.1. Lịch sử……………………………………………………………………19
1.2.2. Cơ chế tác động…………………………………………………………..19
1.2.3. Độc tính của Methotrexate liều cao………………………………………22
1.2.3.1. Tổn thương thận cấp………………………………………………..22
1.2.3.2. Độc tính ở gan………………………………………………………23
1.2.3.3. Độc tính thần kinh…………………………………………………..24
1.2.3.4. Ảnh hưởng niêm mạc……………………………………………….24
1.1.3.5. Suy tủy………………………………………… …………………...25

1.3. Tổng quan về Acid Folinic………………………………………….............25
1.3.1. Cơ chế tác dụng của Acid Folinic………………………………………...26
1.3.2. Dược động học và một số lưu ý khi dùng Acid Folinic…………………..26
1.3.3. Liều dùng.………………………………………………………………...27
1.3.4. Khi nào bắt đầu sử dụng Acid Folinic và liều như thế nào là hợp lí?.…...28
1.4. Một số nghiên cứu trên thế giới về Methotrexate liều cao và giải cứu Acid
Folinic…………………………………………………………………………...29
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU………………31
2.1. Thiết kế nghiên cứu ………………………………………………………..31
2.2. Đối tượng nghiên cứu………………………………………………............31
2.2.1. Dân số đích……………………………………………………………….31
2.2.2. Dân số nghiên cứu………………………………………………………..31
2.2.3. Cỡ mẫu……………………………………………………………………31
2.2.4. Chọn mẫu nghiên cứu……………………………………………………..31
2.2.4.1. Tiêu chuẩn chọn mẫu…………………………………………………...31
2.2.4.2. Tiêu chí loại trừ…………………………………………………………32
2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu……………………………………………..32
2.4. Sơ đồ nghiên cứu…………………………………………………………...33
2.5. Phương pháp thu thập và xử lí số liệu …………………………………….34
2.5.1. Nguồn số liệu…………………………………………………………….34

.


.

2.5.2. Định nghĩa các biến số nghiên cứu……………………………………….34
2.5.3. Liều thuốc giải Acid Folinic tại khoa Nhi BVTMHH……………………35
2.5.4. Quy trình lấy, xử lí và lưu trữ mẫu xét nghiệm…………………………..36
2.5.5. Xử lý và phân tích kết quả………………………………………………..37

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU………………………………………….39
3.1. Đặc điểm dịch tể và bệnh học của bệnh nhân nhóm nghiên cứu……...........39
3.1.1. Tuổi ………………………………………………………………………39
3.1.2. Giới tính…………………………………………………………………..40
3.1.3. Nhóm bệnh và phân nhóm nguy cơ………………………………………40
3.2. Kết quả khảo sát sự biến thiên nồng độ MTX……………………………...44
3.2.1. Tình trạng khảo sát nồng độ MTX trong máu sau điều trị MTX liều cao tại
các thời điểm 24 giờ, 48 giờ, 72 giờ, 96 giờ và sau 96 giờ……………………..44
3.2.2. Sự biến thiên nồng độ MTX trong máu sau điều trị MTX liều cao tại các
thời điểm 24 giờ, 48 giờ, 72 giờ và 96 giờ ……………………………………..44
3.2.3. Mối liên quan giữa nồng độ MTX tại các thời điểm với các yếu tố tuổi,
giới, phân nhóm điều trị, giai đoạn điều trị, nồng độ creatinin huyết thanh……46
3.2.3.1. Tuổi………………………………………………………………...46
3.2.3.2. Giới tính……………………………………………………………47
3.2.3.3. Phân nhóm điều trị…………………………………………………48
3.2.3.4. Giai đoạn điều trị…………………………………………………...49
3.2.3.5. Nồng độ creatinin huyết thanh……………………………………..50
3.3. Kết quả khảo sát các biến chứng xảy ra sau sử dụng MTX liều cao……….52
3.3.1. Tổn thương thận………………………………………………………….52
3.3.2. Độc tính gan………………………………………………………………52
3.3.3. Loét miệng………………………………………………………………..53
3.3.4. Suy tủy……………………………………………………………………53
3.3.4.1. Giảm bạch cầu hạt………………………………………………….53
3.3.4.2. Giảm tiểu cầu………………………………………………………54
3.3.5 Thời điểm xảy ra các biến chứng sau sử dụng MTX liều cao…………….55

.


.


3.4. Mối liên quan giữa các biến chứng thường gặp với nồng độ MTX trong máu
và số lần sử dụng MTX liều cao………………………………………………..56
3.4.1. Mối liên quan giữa các biến chứng thường gặp với nồng độ MTX trong
máu……………………………………………………………………………...56
3.4.2. Mối liên quan giữa các biến chứng thường gặp và số lần sử dụng MTX liều
cao……………………………………………………………………………….57
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN…………………………………………………………58
4.1. Đặc điểm về dịch tễ và bệnh học của nhóm bệnh nhân nghiên cứu………..58
4.1.1. Tuổi……………………………………………………………………….58
4.1.2. Giới tính…………………………………………………………………..58
4.1.3. Nhóm bệnh và phân nhóm điều trị ………………………………………59
4.1.4. Giai đoạn điều trị…………………………………………………………59
4.1.5. Số lần sử dụng MTX liều cao lặp lại……………………………………..60
4.2. Sự biến thiên nồng độ MTX tại các thời điểm khảo sát có và mối liên quan
với các yếu tố khác……………………………………………………………...60
4.2.1. Sự biến thiên nồng độ MTX tại các thời điểm khảo sát có giải cứu Acid
Folinic…………………………………………………………………………...60
4.2.2. Mối liên quan giữa nồng độ MTX tại các thời điểm với các yếu tố tuổi,
giới, phân nhóm điều trị, giai đoạn điều trị, nồng độ creatinin huyết thanh…….62
4.2.2.1 Tuổi…………………………………………………………………62
4.2.2.2. Giới tính……………………………………………………………63
4.2.2.3. Phân nhóm điều trị…………………………………………………63
4.2.2.4. Giai đoạn điều trị…………………………………………………...64
4.2.2.5. Nồng độ creatinin huyết thanh……………………………………..64
4.3. Biến chứng của MTX liều cao………………………………………….......65
4.3.1. Tổn thương thận…………………………………………………………..65
4.3.2. Độc tính gan………………………………………………………………65
4.3.3. Loét miệng………………………………………………………………..66
4.3.4. Suy tủy……………………………………………………………………66

4.3.5. Thời điểm xảy ra các biến chứng sau sử dụng MTX liều cao……………67

.


.

4.4. Mối liên quan giữa các biến chứng thường gặp với nồng độ MTX trong máu
và số lần sử dụng MTX liều cao………………………………………………...67
4.4.1. Mối liên quan giữa các biến chứng thường gặp và nồng độ MTX………..67
4.4.2. Mối liên quan giữa các biến chứng thường gặp và số lần sử dụng MTX liều
cao……………………………………………………………………………….68
4.5. Giới hạn của đề tài………………………………………………………….69
CHƯƠNG 5. KẾT LUẬN………………………………………………………….70
KIẾN NGHỊ………………………………………………………………………..72
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

.


.vi

DANH MỤC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Phân loại hình thái tế bào học BCCDL theo FAB…………………………...7
Bảng 1.2. Các bất thường NST trong BCCDL ......................…………………………..9
Bảng 1.3. Phân nhóm B1 và B2 vào ngày 21 của hóa trị liệu…………………………15
Bảng 1.4. Phân nhóm T1 và T2 vào ngày 21 của hóa trị ……………………………...17
Bảng 1.5. Bảng phân độ tổn thương thận cấp………………………………………....23

Bảng 1.6. Một số nghiên cứu về thời gian bắt đầu dùng AF sau khi truyền MTX……27
Bảng 2.7. Liều lượng thuốc giải Acide Folinique……………………………………..36
Bảng 3.8. Phân nhóm điều trị bệnh bạch cầu cấp dịng lympho theo phác đồ FRALLE
2000 ……………………………………………………………………………………41
Bảng 3.9. Giai đoạn điều trị có MTX liều cao trong phân nhóm nguy cơ …………….42
Bảng 3.10. Mối liên quan số lần sử dụng MTX lặp lại và nồng độ MTX tại các thời
điểm khảo sát…………………………………………………………………………..43
Bảng 3.11. Nồng độ MTX (µmol/L) tại các thời điểm 24 giờ, 48 giờ, 72 giờ, 96 giờ .. 44
Bảng 3.12. Mối liên quan giữa nhóm tuổi và nồng độ MTX tại các thời điểm ……….46
Bảng 3.13. Mối liên quan giữa giới tính và nồng độ MTX tại các thời điểm …………47
Bảng 3.14. Mối liên quan giữa nồng độ MTX và phân nhóm BCCDL ……………….48
Bảng 3.15. Mối liên quan giữa nồng độ MTX khảo sát tại các thời điểm và giai đoạn
điều trị bệnh....................................................................................................................49
Bảng 3.16. Nồng độ creatinin trung bình tại các thời điểm trước truyền MTX, 24 giờ,
48 giờ, 72 giờ, 96 giờ sau truyền MTX..........................................................................50
Bảng 3.17. Tổn thương thận...........................................................................................52
Bảng 3.18. Tình trạng loét miệng...................................................................................53
Bảng 3.19. Mối liên quan giữa độc tính gan và giảm bạch cầu hạt với nồng độ MTX tại
các thời điểm khảo sát…………………………………………………………………56
Bảng 3.20. Mối liên quan giữa độc tính gan và giảm bạch cầu hạt với số lần sử dụng
MTX liều cao………………………………………………………………………….57

.


.
vii

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Trang

Biểu đồ 1.1. Hướng dẫn dược động học Acid Folinic giải cứu dựa trên nồng độ
Methotrexate huyết thanh sau truyền Methotrexate liều cao…………………………28
Biểu đồ 3.2. Phân loại theo nhóm tuổi………………………………………………...39
Biểu đồ 3.3. Phân nhóm theo giới tính………………………………………………...40
Biểu đồ 3.4. Phân loại theo BCCDL…………………………………………………..41
Biểu đồ 3.5. Tỉ lệ khảo sát nồng độ MTX trong máu sau điều trị MTX liều cao tại các
thời điểm 24 giờ, 48 giờ, 72 giờ, 96 giờ và sau 96 giờ………………………………..44
Biểu đồ 3.6. Sự biến thiên nồng độ MTX tại các thời điểm khảo sát…………………45
Biểu đồ 3.7. Mối liên quan giữa nồng độ MTX thời điểm 48 giờ, 72 giờ, 96 giờ và tỉ lệ
creatinin tại thời điểm 24 giờ/creatinin trước truyền MTX……………………………51
Biểu đồ 3.8. Độc tính gan……………………………………………………………...52
Biểu đồ 3.9. Tình trạng giảm bạch cầu hạt…………………………………………….53
Biểu đồ 3.10. Giảm tiểu cầu…………………………………………………………...54
Biểu đồ 3.11. Thời điểm xảy ra các biến chứng sau sử dụng MTX liều cao………….55

.


.
viii

DANH MỤC HÌNH
Trang
Hình 1.1. Phân loại BCCDL theo FAB …………………………………………………8
Hình 1.2. Cơ chế tác động của Methotrexate.………………………………………....21
Hình 1.3. Cơ chế tác dụng của Methotrexate và Acid Folinic………………………...26

.



.ix

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Trang
Sơ đồ 1.1. Phác đồ tổng quát FRALLE 2000 nhóm A .................................................. 13
Sơ đồ 1.2. Phác đồ tổng quát FRALLE 2000 nhóm B ................................................... 16
Sơ đồ 1.3. Phác đồ tổng quát FRALLE 2000 nhóm T ................................................... 18
Sơ đồ 2.4. Sơ đồ nghiên cứu .......................................................................................... 33

.


.x

CHỮ VIẾT TẮT

NỘI DUNG

AF

: Acid fonilic

BCCDL

: Bạch cầu cấp dòng lympho

BCCDL-B

: Bạch cầu cấp dòng lympho B


BCCDL-T

: Bạch cầu cấp dòng lympho T

CD

: Dấu ấn tế bào (Clusters of diferentiation makers)

DHFR

: Dihydrofolate reductase

FAB

: French- American- British

FH2

: Dihydrofolate

FH4

: Tetrahydrofolate

HDMTX

: High dose Methotrexate (Methotrexate liều cao)

MRD


: Minimal Residual Disease

MTX

: Methotrexate

N1

: Ngày thứ nhất

N15

: Ngày thứ 15

N29

: Ngày thứ 29

N43

: Ngày thứ 43

NST

: Nhiễm sắc thể

.


.


ĐẶT VẤN ĐỀ
Bạch cầu cấp dòng lympho là ung thư phổ biến nhất ở trẻ em toàn cầu. Trong
những thập niên gần đây, tỷ lệ sống còn của Bạch cầu cấp lympho đã cải thiện đáng
kể nhờ những tiến bộ trong hóa trị liệu ở những bệnh nhân này. Trong đó,
Methotrexate là thành phần quan trọng trong điều trị bạch cầu cấp dòng lympho ở
trẻ em, bằng cách gắn chặt với enzyme dihydrofolate reductase làm phá vỡ chuyển
hóa folate tế bào [5]. Trái ngược với các thuốc chống ung thư khác, tác dụng gây
độc tế bào của Methotrexate có thể được trung hòa bằng thuốc giải độc đặc hiệu,
axit folic hoạt hóa. Điều này cho phép sử dụng Methotrexate ở liều cao, từ đó có thể
khắc phục được tình trạng kháng thuốc của tế bào tăng tỷ lệ thành công với hố trị
liệu. Ngồi ra, Methotrexate liều cao cịn có ưu điểm là điều trị bệnh bạch cầu dòng
lympho xâm nhiễm ngoài tủy bằng cách tạo ra nồng độ độc tính cao ở những nơi mà
Methotrexate liều thấp khơng dễ phân phối (ví dụ: tinh hồn, dịch não tủy) [8]. Hơn
nữa, Methotrexate liều cao cũng cải thiện tỉ lệ sống tồn bộ cũng như thời gian sống
khơng bệnh ở bệnh nhi bạch cầu cấp dòng lympho nguy cơ cao.
Mặc dù Methotrexate liều cao được sử dụng để điều trị bạch cầu cấp lympho ở
trẻ em hơn 65 năm, nhưng cách tiếp cận tối ưu và liều lượng vẫn đang còn tranh cãi.
Nhiều nghiên cứu cho thấy Methotrexate liều cao hiệu quả hơn nhiều so với liều
thấp, nhưng độc tính thần kinh nhiều hơn. Vì vậy Methotrexate liều cao cần được
theo dõi dược động học để tránh độc tính có ý nghĩa, cũng như là thành lập các biện
pháp đối phó sớm và hiệu quả bao gồm cả việc dùng Acid Folinic giải cứu liều cao
và kéo dài, và sự dự đốn những độc tính này là chìa khóa để cá nhân hóa trong
điều trị bạch cầu cấp lympho ở trẻ em [5].
Tuy nhiên, thời điểm nào sử dụng Acid Folinic giải cứu là thích hợp và ảnh
hưởng của nó đến hiệu quả điều trị của Methotrexate liều cao. Việc dùng sớm Acid
Folinic có thể liên quan đến nguy cơ tái phát có lẽ bằng cách giải cứu tế bào ác tính
từ hiệu quả của Methotrexate liều cao [8]. Ngược lại, sử dụng Acid Folinic quá trễ

.



.

thì có thể ảnh hưởng đến sự sống cịn của tế bào bình thường do nồng độ
Methotrexate cao trong huyết tương hay dịch não tủy[4].
Methotrexate liều cao được sử dụng trong nhiều phác đồ điều trị bệnh bạch
cầu cấp, ung thư hạch bạch huyết không Hodgkin… Trên thế giới đã có nhiều cơng
trình nghiên cứu về Methotrexate. Tuy nhiên, hiện nay ở Việt Nam vẫn chưa có
nghiên cứu tồn diện nào về Methotrexate liều cao ở trẻ em. Vì vậy, chúng tôi tiến
hành nghiên cứu này với mục tiêu khảo sát sự thay đổi nồng độ của Methotrexate
liều cao cũng như hiệu quả của việc dùng Acid Folinic giải cứu trong bệnh bạch cầu
cấp dòng lympho ở trẻ em.

.


.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
A. Mục tiêu tổng quát:
Khảo sát sự biến thiên nồng độ của Methotrexate trong điều trị Methotrexate
liều cao có giải cứu Acid Folinic trên bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em.
B. Mục tiêu chuyên biệt:
1. Khảo sát sự biến thiên nồng độ Methotrexate trong điều trị
Methotrexate liều cao
2. Xác định tỉ lệ biến chứng khi sử dụng Methotrexate liều cao có giải
cứu bằng Acid Folinic.
3. Đánh giá mối tương quan giữa nồng độ Methotrexate với các biến
chứng của nó.


.


.

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Tổng quan về bạch cầu cấp dòng lympho ở trẻ em
Bệnh bạch cầu cấp dịng lympho [2], [41] là một rối loạn ác tính hệ tạo máu do
sự chuyển dạng bất thường của tế bào đầu dịng lympho đặc trưng bởi:
– Sự biệt hóa đột biến bất thường dòng tế bào lympho.
– Sự tăng sinh bất thường và vô hạn những tế bào ác tính xuất phát từ dịng
tế bào bất thường này.
– Sự tích tụ những tế bào non trong tủy xương gây ức chế sự tạo máu bình
thường và thâm nhiễm các cơ quan tổ chức ngoài tủy xương.
1.1.1. Dịch tễ
BCCDL là bệnh lí ác tính thường gặp nhất ở trẻ em, chiếm tỉ lệ khoảng 20%
ung thư trẻ em và 75% bệnh bạch cầu trẻ em. Mỗi năm có khoảng 2.500 đến 3.500
trường hợp BCCDL mới được chẩn đoán tại Hoa Kỳ với tỷ lệ mới mắc là 2,73,3/100.000 dân [2]. Bệnh có thể gặp ở mọi lứa tuổi, thường gặp nhiều nhất ở trẻ em
từ 2 đến 5 tuổi. Tỉ lệ này giảm dần ở trẻ lớn hơn, thanh thiếu niên và người lớn [34].
Bé trai thường mắc bệnh nhiều hơn bé gái. Có sự khác nhau giữa các vùng địa lí
khác nhau về tỉ lệ mới mắc của bệnh BCCDL. Tỉ lệ cao ở các nhóm dân cư sinh
sống ở phía Bắc và phía Tây Âu, Bắc Mỹ, châu Đại Dương và thấp hơn ở các nhóm
dân châu Á, Nam Mỹ và châu Phi. Trẻ em ở các nước cơng nghiệp hóa có tần số
mắc bệnh cao hơn các trẻ ở các nước đang phát triển.
1.1.2. Nguyên nhân
Nguyên nhân gây bệnh cho đến nay vẫn còn chưa được biết rõ, tuy nhiên
những yếu tố sau đây được cho rằng có liên quan đến bệnh sinh của bệnh BCCDL
[2]:
1.1.2.1.


Yếu tố nguy cơ không liên quan đến di truyền

 Tiếp xúc tia xạ, phóng xạ: trước sanh và sau sanh.

.


.

 Tiếp xúc hóa chất như: Benzen và các dẫn xuất.
 Thuốc: sử dụng các tác nhân alkyl hóa đơn độc hoặc kết hợp với xạ trị.
 Nhiễm vi rút: chưa có bằng chứng trực tiếp cho thấy vi rút gây BCCDL,
nhưng một số vi rút có liên quan đến sự tăng sinh dòng lympho như: Epstein
Barr virus (EBV) gặp trong Burkitt, Human T cell Leukemia Virus 1
(HTLV1) được cho là tác nhân gây bệnh bạch cầu cấp dòng tế bào T.
1.1.2.2.

Yếu tố nguy cơ liên quan đến di truyền

 Hội chứng Down (trisomy 21).
 Hội chứng Bloom.
 Bệnh u sợi thần kinh.
 Hội chứng Fanconi.
 Hội chứng Shwachman.
 Bệnh dãn mao mạch mất điều hòa.
1.1.3. Đặc điểm lâm sàng của bệnh bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em
1.1.3.1.

Triệu chứng tồn thể


Khoảng 50-60% BN có triệu chứng sốt thường do các cytokine gây sốt được
giải phóng từ tế bào leukemia [28] [30]. Một số trường hợp do nhiễm trùng. Một
số triệu chúng không đặc hiệu khác như: mệt mỏi, chán ăn, sụt cân.
1.1.3.2.

Triệu chứng xâm nhập tủy xương

Bao gồm các triệu chứng của thiếu máu (da xanh, niêm nhạt, mệt mỏi, tim đập
nhanh, khó thở, ngất, đơi khi có biểu hiện của suy tim), triệu chứng nhiễm trùng do
giảm bạch cầu hạt trung tính, triệu chứng xuất huyết do giảm tiểu cầu (đơi khi chảy
máu đe dọa tính mạng như xuất huyết nội tạng) [3].
1.1.3.3.

Triệu chứng xâm nhập các cơ quan ngoài tủy xương

Các triệu chứng của cơ quan ngoài tủy xương ở trẻ em BCCDL là do sự xâm
nhập của các tế bào lymphoblast vào các cơ quan như: hệ thần kinh trung ương,

.


.

sinh dục tiết niệu, xương khớp, da, đường tiêu hóa, tim, phổi, trung thất, hốc mắt
[3].
Thâm nhiễm hệ thống thần kinh trung ương được định nghĩa bởi có sự hiện diện
của tế bào lymphoblast trong dịch não tủy. Bệnh thường ít gặp, chiếm dưới 5% trẻ
bị BCCDL ở ngay giai đoạn sớm lúc chẩn đốn và có thể khơng biểu hiện lâm sàng.
Có thể biểu hiện thần kinh khu trú hay toàn thể [3] [20].

Thâm nhiễm tinh hoàn là một biểu hiện rất hiếm của BCCDL. Tuy nhiên tế bào
blast được phát hiện khi sinh thiết tinh hoàn ở 25% trẻ trai có biểu hiện. Bệnh
thường xảy ra ở trẻ trai có bạch cầu trên 25 x 109/L [2].
Thâm nhiễm thận có thể gây tiểu ít hoặc khơng có triệu chứng. Tỉ lệ thâm nhiễm
thận khoảng 18%. Thâm nhiễm bàng quang ít gặp [46].
Khoảng 20-30% trẻ BCCDL biểu hiện triệu chứng đau nhức xương khớp nhiều.
Những trẻ này thường có chẩn đốn BCCDL-B precursor và thường có xét nghiệm
máu bình thường. Điều này làm chậm trễ trong chẩn đoán bệnh [32], [46]. Có đến
20% trẻ mới được chẩn đốn có biểu hiện tổn thương xương trên X quang.
Gần 1/3 trẻ mới được chẩn đốn BCCDL có biểu hiện thâm nhiễm ở mắt. Thâm
nhiễm toàn bộ hay thâm nhiễm cục bộ [46].
U trung thất trước hiện diện ở 2/3 trẻ BCCDL T, có thể gây chèn ép các mạch
máu lớn và khí quản gây ra hội chứng tĩnh mạch chủ trên hay hội chứng trung thất
trên [32], [46].
Thâm nhiễm đường tiêu hóa thường biểu hiện bởi nhiễm trùng khoang miệng,
nhiễm nấm, loét niêm mạc, xuất huyết ... [46].
1.1.4. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em
1.1.4.1.

Huyết đồ [2]

 Thiếu máu đẳng sắc, đẳng bào.
 Tiểu cầu giảm hoặc bình thường.

.


.

 Bạch cầu có thể tăng giảm hay bình thường, trong máu ngoại vi có thể có

hay khơng có blast.
1.1.4.2. Tủy đồ
 Tủy giàu tế bào, 3 dòng tế bào tủy bình thường bị suy giảm, tế bào
lymphoblast > 20% [2].
 Hóa tế bào: thường gặp là Myeloperoxydase (-), Periodic Acid-Schiff (+),
Esterase đặc hiệu (-).
Bảng 1.1. Phân loại hình thái tế bào học BCCDL theo FAB [37], [2]
Đặc điểm
Kiểu tế bào

L1

L2

Tế bào T hoặc

Tế bào T hoặc

pre-B

pre-B

L3
Tế bào B
Các tế bào lớn và

Các tế bào nhỏ và

Các tế bào lớn và


đồng nhất

khơng đồng nhất

Mịn

Mịn

Mịn

Hình dạng

Đều, có thể chẻ

Khơng đều, có

Đều, có hình oval

hạt nhân

hoặc lõm

thể chẻ hoặc lõm

đến trịn

Khó phân biệt

Một hoặc nhiều,


Một hoặc nhiều,

hoặc không thấy

lớn, rõ ràng

lớn, rõ ràng

Nhạt

Nhạt

Đậm

Thay đổi

Thay đổi

Nhiều

85-89%

14%

< 1%

Đặc điểm chính

Nhiễm sắc chất


Hạt nhân
Bào tương nhuộm
màu kiềm
Không bào trong
bào tương
Tỷ lệ

đa dạng với các
không bào

.


.

Hình 1.1. Phân loại BCCDL theo FAB
Nguồn: />1.1.4.3.

Bất thường nhiễm sắc thể trong bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em

Kĩ thuật phân tích di truyền tế bào và sinh học phân tử trên tế bào blast đã cung
cấp nhiều thông tin quan trọng trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh. Xét về mặt bộ
nhiễm sắc thể, các bất thường có thể liên quan đến số lượng nhiễm sắc thể hay
những sắp xếp đặc hiệu trên từng NST.
Bất thường số lượng NST bao gồm đa bội, bộ NST bình thường, giả lưỡng bội
(số lượng bình thường nhưng cấu trúc thay đổi), thiểu bội, gần tam bội và gần tứ
bội. Thể đa bội thường gặp trong BCCDL hơn là bạch cầu cấp dòng tủy. Hơn 30%
các trường hợp là đa bội và chỉ có 10% là thiểu bội [2], [6].
Tuy nhiên, phân tích bộ NST chưa thể hiện được hết các bất thường di truyền tế
bào và các thay đổi gen. Kĩ thuật sinh học phân tử bao gồm FISH (kĩ thuật lai hóa

miễn dịch gắn huỳnh quang) và PCR (phản ứng chuỗi polymerase) đã góp phần làm
tăng tính nhạy trong việc phát hiện các khiếm khuyết gen. Hơn 30 thay đổi khác
nhau trên các NST đã được biết rõ trong bệnh BCCDL.

.


.

Bảng 1.2. Các bất thường NST trong BCCDL [2], [6]
Tần suất ở trẻ

Tần suất ở

em (%)

người lớn (%)

--

25

7

--

1

2


BCR-ABL

2-4

25

22

2

8

10

6

3

Di truyền tế bào

Gen

Thể đa bội (> 50 NST)
Thể thiểu bội (< 44 NST)
t(9;22)(q34;q11): NST
Philadelphia
t(12;21)(p13;q22)
t(v;11q23) ví dụ t(4;11),
t(9;11), t(11;19)
t(1;19)(p23;p13)


ETV6-RUNX1
(TEL-AML1)
MLL
TCF3-PBX1
(E2A-PBX1)

t(5;14)(q31;q32)

IL3-IGH

<1

<1

t(8;14), t(2;8), t(8;22)

c-MYC

2

4

t(1;14)(p32;q11)

TAL-1

7

12


t(10;14)(q24;q11)

HOX11 (TLX1)

1

8

t(5;14)(q35;q32)

HOX11L2

3

1

TCRα và TCRδ

10-20

20-25

Giống BCR-ABL

Nhiều gen

15

10-30


Early Precursor-T (ETP)

Nhiều gen

2

2

Ikaros

IKZF1

12-17

50

t(11;14)(q11) ví dụ
(p13;q11), (p15;q11)

1.1.4.4. Dấu ấn miễn dịch tế bào
Trước đây việc phân loại bệnh bạch cầu cấp theo FAB được chấp nhận phổ
biến, phương pháp này có ưu điểm là dễ thực hiện và chi phí thấp. Tuy nhiên do chủ
yếu dựa vào hình thái học cho nên trong những trường hợp các tế bào ác tính khơng
biệt hóa hoặc biến đổi dị hình và đặc biệt là khi tế bào mang dấu ấn 2 dòng

.


.


(biphenotypic leukemia) thì phương pháp này cịn nhiều hạn chế.
Ngày nay người ta biết rằng: một dòng tế bào phát triển (dòng hạt hoặc dòng
lympho), được bắt nguồn từ cấu tạo DNA của gen sẽ biểu hiện lên màng tế bào theo
giai đoạn phát triển các protein gọi là kháng nguyên màng tế bào. Một số lớn
protein kháng nguyên màng tế bào bạch cầu cấp đã được xác định bằng kháng thể
đơn dòng với kỹ thuật miễn dịch tế bào dịng chảy (flow- cytometry). Các kháng
ngun này được phân nhóm theo “nhóm biệt hóa” CD (cluster of differentiation)
kèm theo một con số thứ tự. Một số kháng nguyên thường phát hiện trên một dòng
nhất định và trên một giai đoạn biệt hóa nhất định. Do đó có thể dùng để phân biệt
và đánh giá tuổi của tế bào một cách chính xác. Dựa trên cơ sở các kháng thể đơn
dịng gắn kết với kháng nguyên bề mặt, các nhà khoa học đã xây dựng được hệ
thống kháng nguyên của các tế bào tạo máu từ non đến trưởng thành.
Người ta có thể xác định cơng thức của các dấu ấn tế bào này, tức là định bệnh
bằng cách dùng kháng thể đơn dịng có gắn chất sinh huỳnh quang để nhận dạng
quần thể tế bào khơng bình thường trên các mẫu máu, mẫu tủy xương bằng máy tế
bào dòng chảy. Máy này hoạt động nhận dạng tế bào bằng chùm tia laser, do đó
chẩn đốn phân loại được một cách chính xác các dịng của bạch cầu cấp và cũng
đánh giá được tiên lượng, cũng như biết được tồn tại của bệnh lý. Đó là lợi điểm
của phương pháp dùng kháng thể đơn dòng phát hiện phenotype miễn dịch trong
bệnh lý huyết học bằng hệ thống tế bào dòng chảy (flow – cytometry).
Các dấu ấn thường được sử dụng để xác định bản chất dòng tế bào [12], [39]:
 Dòng Lympho B: CD10, CD19, CD20, CD22, TdT, CD34, HLA-DR, κFab,
λFab.
 Dòng Lympho T: CD2, CD3, CyCD3, CD4, CD5, CD7, CD8, TdT, CD34,
CD38.
 Dòng tủy: CD11b, CD13, CD15, CD33, CD34, HLA-DR.
 Dòng đơn nhân: CD14.
 Dòng hồng cầu: Glycophorin, spectrin, các kháng nguyên ABH, carbonic


.


.

anhydrase I, HLA-DR.
 Dòng mẫu tiểu cầu: CD41,CD61, CD151.
Một tỉ lệ nhỏ BCCDL có mang dấu ấn của dịng tủy (5-30%) [32]. Sự biểu
hiện của các kháng nguyên của dòng tủy này khơng có ý nghĩa nào về mặt tiên
lượng cũng như điều trị, nhưng nó có giá trị trong đánh giá tồn lưu bệnh tối thiểu.
CD15, CD 33 và CD65 thường biểu hiện ở các trường hợp bạch cầu cấp dòng
lympho coa sự tái sắp xếp gen MLL; và CD13, CD33 thì biểu hiện ở những ca có
hỗn hợp gen TEL-AML1 [30], [32], [46].
1.1.5. Điều trị bạch cầu cấp dịng lympho trẻ em
1.1.5.1.

Mục đích hóa trị

Mục đích hóa trị liệu là loại bỏ các dòng tế bào tân sinh và tái lập lại sự tạo
máu bình thường trong tủy xương [46]. Mỗi đợt có khả năng hủy diệt 3-5 log tế bào
lymphoblast (tức khoảng 99,9% đến 99,999% tế bào) và một tỉ lệ rất nhỏ các tế bào
lymphoblast còn tồn lại địi hỏi phải có điều trị củng cố sau tấn cơng [10] [26].
1.1.5.2.

Làm thế nào để có một phác đồ tối ưu hóa

Theo nghiên cứu của Shrappe M. và cộng sự, cần chú ý 6 điểm sau [42]:
 Dựa vào các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng để chọn lựa phác đồ điều trị.
 Cần phải theo dõi tồn lưu tế bào ác tính.
 Hóa trị tăng cường sau khi đạt lui bệnh sau tấn công.

 Điều trị tổn thương thần kinh trung ương.
 Có khoảng thời gian điều trị hợp lí.
 Ghép tế bào gốc sau khi đạt lui bệnh sau tấn công cho những nhóm có chỉ
định.
1.1.5.3.

Điều trị và phịng ngừa tổn thương hệ thần kinh trung ương

Điều trị và phòng ngừa tổn thương hệ thần kinh trung ương có vai trị quan
trọng trong điều trị BCCDL. Khơng phịng ngừa tổn thương hệ thần kinh trung
ương thì 50% người lớn và 75% trẻ em bạch cầu cấp dòng lympho sẽ bị tái phát
màng não [2]. Phòng ngừa tái phát màng não bằng tia xạ có hiệu quả cao.

.


.

Phối hợp MTX tiêm kênh tủy và tiêm tĩnh mạch liều cao thay cho xạ trị: hiệu
quả tốt , nhưng tăng độc tính lên tủy và cơ quan nhiều.
Tiêm kênh tủy phối hơp: MTX + Aracytine + Prednisolone, hiệu quả tương
đương xạ trị.
1.1.6. Giới thiệu sơ lược về phác đồ FRALLE 2000 [2], [3]
BCCDL trẻ em được chia thành 3 nhóm tiên lượng A, B, T:
1.1.6.1.

Nhóm A: nguy cơ chuẩn

Bao gồm các trẻ em BCCDLB, từ 1-10 tuổi và bạch cầu < 50 x 109/L và có
đủ các yếu tố sau:

 Khơng có xâm lấn hệ thần kinh trung ương.
 Khơng có hiện diện t(9;22), t(4;11), t(1;19) hoặc bộ NST < 44
 Khơng có hiện diện BCR-ABL hay MLL-AF4
 Khơng hiện diện sự tái sắp xếp gen MLL phát hiện bằng kỹ thuật Southern
blot hay FISH cho trường hợp CD10(-).
 Nhóm A sẽ được chia ra 3 phân nhóm A1, A2, A3 ở ngày 21 dựa vào sự
đánh giá tế bào blast trong tủy vào ngày thứ 21 (bất kể sự nhạy cảm với
corticoid vào ngày thứ 8 hay không)
 Nhóm A1: blast < 5%
 Nhóm A2: blast 6-20%
 Nhóm A3: blast >20%
 Bệnh nhân có MRD (Minimal Residual Disease) dương tính vào ngày 35-42
sẽ được chuyển sang nhóm A3 bất kể lúc đầu thuộc nhóm nào.
 Theo phác đồ FRALLE 2000, chỉ có nhóm A3 mới sử dụng MTX liều cao
trong điều trị. Những giai đoạn tiêm MTX liều cao là:
 Vào ngày thứ nhất (N1) của đợt 2 COPADM2000 vào giai đoạn củng cố.
 Vào ngày thứ nhất (N1), ngày thứ 15 (N15) và ngày thứ 29 (N29) của giai
đoạn trung gian.

.


.

Sơ đồ 1.1. Phác đồ tổng quát FRALLE 2000 nhóm A[2]
Các chữ viết tắt: VCR: Vincristine; DEX: Dexamethasone; L-Aspa: LAsparaginase; 6MP: Purinethol; MRD: Minimal Residual Disease; VP-16:

.