.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-----------------

NGƠ NGUYỄN HẢI THANH

KHẢO SÁT ĐỘT BIẾN RS37972
TRÊN GEN GLCCI1 Ở BỆNH NHÂN HEN

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ
Chuyên ngành: NỘI TỔNG QUÁT
Mã số: NT 62 72 20 50

Người hướng dẫn khoa học: PGS. TS. TRẦN VĂN NGỌC

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu nêu
trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kì cơng trình nào
khác.

Ngơ Nguyễn Hải Thanh

.


.

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU........................................................................................3
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .........................................................................4
1.1.

TỔNG QUAN VỀ HEN ...................................................................................4

1.2.

TỔNG QUAN VỀ CORTICOID TRONG HEN ............................................16

1.3.

TỔNG QUAN VỀ GEN GLCCI1...................................................................22

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................28
2.1.

THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU .............................................................................28

2.2.


THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU ................................................28

2.3.

ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ........................................................................28

2.4.

PHƯƠNG PHÁP CHỌN MẪU ......................................................................29

2.5.

PHƯƠNG PHÁP TIẾN HÀNH ......................................................................30

2.6.

LƯU ĐỒ NGHIÊN CỨU ...............................................................................34

2.7.

ĐỊNH NGHĨA CÁC BIẾN SỐ .......................................................................35

2.8.

PHƯƠNG PHÁP XỬ LÍ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU ...................................36

2.9.

Y ĐỨC ............................................................................................................37


Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .....................................................................38
3.1.

ĐẶC ĐIỂM CỦA MẪU NGHIÊN CỨU .......................................................38

3.2.

ĐA HÌNH ĐƠN NUCLEOTIDE RS37972 TRÊN GEN GLCCI1 ................43

3.3.

MỐI LIÊN HỆ GIỮA KIỂU GEN RS37972 VÀ MỨC ĐỘ KIỂM SOÁT

TRIỆU CHỨNG Ở BỆNH NHÂN HEN CÓ ĐIỀU TRỊ ICS ..................................50
3.4.

MỐI LIÊN HỆ GIỮA KIỂU GEN RS37972 VÀ MỨC ĐỘ THAY ĐỔI

FEV1 Ở BỆNH NHÂN HEN CÓ ĐIỀU TRỊ ICS ....................................................54

.


.

Chương 4: BÀN LUẬN ............................................................................................56
4.1.

ĐẶC ĐIỂM CỦA MẪU NGHIÊN CỨU .......................................................56


4.2.

ĐA HÌNH ĐƠN NUCLEOTIDE RS37972 TRÊN GEN GLCCI1 ................62

4.3.

MỐI LIÊN HỆ GIỮA KIỂU GEN RS37972 VÀ MỨC ĐỘ KIỂM SOÁT

TRIỆU CHỨNG Ở BỆNH NHÂN HEN CÓ ĐIỀU TRỊ ICS ..................................66
4.4.

MỐI LIÊN HỆ GIỮA KIỂU GEN RS37972 VÀ MỨC ĐỘ THAY ĐỔI

FEV1 Ở BỆNH NHÂN HEN CÓ ĐIỀU TRỊ ICS ....................................................69
KẾT LUẬN ...............................................................................................................73
HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU ..............................................................................74
KIẾN NGHỊ ..............................................................................................................74
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

.


.

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Chẩn đoán hen ở người lớn ........................................................................9
Bảng 1.2: Đánh giá mức độ kiểm soát triệu chứng hen theo GINA .........................11
Bảng 1.3: Các nghề nghiệp liên quan hen .................................................................14
Bảng 1.5: Liều thấp, trung bình, cao của corticoid hít đối với người lớn .................21

Bảng 3.1: Tuổi bệnh nhân tại thời điểm tham gia nghiên cứu và thời điểm chẩn đoán
hen. ............................................................................................................................39
Bảng 3.2: Giá trị FEV1 lúc bắt đầu điều trị ICS .......................................................42
Bảng 3.3: Thời gian từ lúc chẩn đoán hen đến lúc bắt đầu điều trị ICS ...................42
Bảng 3.4: Tỉ lệ các kiểu gen ......................................................................................46
Bảng 3.5: Đặc điểm ba nhóm bệnh nhân theo kiểu gen ............................................47
Bảng 3.6: Tương quan giữa kiểu gen và đặc điểm bệnh nhân hen ...........................49
Bảng 3.7: Tương quan giữa kiểu gen và một số đặc điểm của mẫu nghiên cứu với
mức độ cải thiện chức năng hô hấp. ..........................................................................54
Bảng 4.1: Thuốc điều trị trong các nghiên cứu .........................................................61
Bảng 4.2: Tỉ lệ alen T trên bệnh nhân hen trong các nghiên cứu .............................63
Bảng 4.3: Tỉ lệ alen T trên người khỏe mạnh ở một số quốc gia ..............................64

.


.

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1: Bệnh sinh học trong hen..............................................................................5
Hình 1.2: Đáp ứng viêm của đường thở trong hen .....................................................6
Hình 1.3: Cơ chế tác động của glucocorticoid ..........................................................17
Hình 1.4: Các bước điều trị kiểm sốt hen. ...............................................................18
Hình 1.5: Vị trí gen GLCCI1.....................................................................................22
Hình 1.6: Cấu trúc phân tử dideoxynucleotide và phân tử deoxynucleotide. ...........25
Hình 1.7: Qui trình giải trình tự gen theo phương pháp Sanger ...............................27
Hình 3.1: Sản phẩm PCR trên thạch điện di .............................................................44
Hình 3.2: Kết quả giải trình tự ..................................................................................45
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1: Các bước tiếp cận chẩn đoán hen ..............................................................8

Sơ đồ 2.1: Lưu đồ nghiên cứu ...................................................................................34

.


.

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1: Sự thay đổi FEV1 ở nam và nữ theo tuổi .............................................12
Biểu đồ 1.2: Sự thay đổi FEV1 theo thời gian trên bệnh nhân hen ..........................13
Biểu đồ 1.3: Hiệu quả cải thiện triệu chứng sau điều trị ICS theo thời gian dựa trên
thang điểm AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire) ...................................19
Biểu đồ 1.4: Mức độ thay đổi FEV1 sau sử dụng ICS theo thời gian ......................20
Biểu đồ 1.5: Mức độ biểu hiện của gen GLCCI1 trên các cơ quan ..........................23
Biểu đồ 1.6: Mức độ thay đổi FEV1 sau điều trị ICS 4 – 8 tuần ở các kiểu gen ......24
Biểu đồ 3.1: Phân bố theo giới tính...........................................................................38
Biểu đồ 3.2: Thời điểm chẩn đốn bệnh ...................................................................39
Biểu đồ 3.3: Phân bố theo nghề nghiệp ....................................................................40
Biểu đồ 3.4: Tỉ lệ hút thuốc lá ...................................................................................41
Biểu đồ 3.5: Các bệnh đi kèm ...................................................................................41
Biểu đồ 3.6: Tỉ lệ các loại ICS ..................................................................................43
Biểu đồ 3.7: Tỉ lệ kiểm soát triệu chứng theo kiểu gen. ...........................................50
Biểu đồ 3.8: Tỉ lệ kiểm soát triệu chứng theo kiểu gen trên nhóm bệnh nhân khơng
trào ngược dạ dày thực quản. ....................................................................................51
Biểu đồ 3.9: Tỉ lệ kiểm sốt triệu chứng theo kiểu gen trên nhóm bệnh nhân không
tiếp xúc nghề nghiệp. ................................................................................................52
Biểu đồ 3.10: Tỉ lệ kiểm sốt triệu chứng theo kiểu gen trên nhóm bệnh nhân không
viêm mũi ....................................................................................................................53
Biểu đồ 3.11: %FEV1 thay đổi sau điều trị ICS theo kiểu gen. ...............................55
Biểu đồ 4.1: Tỉ lệ kiểm sốt triệu chứng hen giữa các nhóm gen .............................69

Biểu đồ 4.2: %FEV1 tăng ở các nhóm bệnh nhân khác nhau về thời gian có triệu
chứng ........................................................................................................................71

.


.

CÁC KÍ TỰ VIẾT TẮT
Từ viết tắt
AP-1
AQLQ

Tiếng Anh
Activator protein - 1
Asthma Quality of Life
Questionnaire
Body mass index
Chronic obstructive pulmonary
disease
Dideoxynucleotide triphosphate
Deoxyribonucleic acid
Deoxynucleotide triphosphate
Dry Powder Inhaler
Fc fragment of IgE receptor II
Forced expiratory volume in one
second
Forced vital capacity
Gastroesophageal reflux disease
Glucocorticoid-induced gene 18

Global Initiative for Asthma
Glucocorticoid-induced transcript 1
Glucocorticoid receptor
Glucocorticoid reponse element
Heat-shock protein 90
Inhaled corticosteroids
Inhibitor of nuclear factor- kappa B
Long-acting beta agonist
Leukotriene C4
Metered Dose Inhaler
Nuclear factor-kB
Polymerase chain reaction
Prostaglandin D2
Phospholipase A2
Short-acting beta agonist

BMI
COPD
ddNTP
DNA
dNTP
DPI
FCER2
FEV1
FVC
GERD
GIG18
GINA
GLCCI1
GR

GRE
hsp90
ICS
IkBα
LABA
LTC4
MDI
NF-kB
PCR
PGD2
PLA2
SABA
SLPI

Secretory leukocyte protease
inhibitor
Single-Nucleotide Polymorphism
Tumor necrosis factor - α

SNP
TNF-α

.

Tiếng Việt
Bảng câu hỏi đánh giá chất lượng
cuộc sống bệnh nhân hen
Chỉ số khối cơ thể
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính


Thuốc hít dạng bột khơ
Thể tích thở ra gắng sức trong giây
đầu
Dung tích sống gắng sức
Bệnh trào ngược dạ dày thực quản
Chiến lược toàn cầu đối với hen
Thụ thể của glucocorticoid
Yếu tố đáp ứng với glucocorticoid
Corticoid hít
Đồng vận thụ thể beta tác dụng dài
Thuốc hít với liều định chuẩn
Phản ứng chuỗi trùng hợp

Đồng vận thụ thể beta tác dụng
ngắn
Đa hình đơn nucleotide


.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hen là một trong các bệnh lí hơ hấp thường gặp, đặc trưng bởi tình trạng tắc
nghẽn đường thở thay đổi, gây ra các đợt khị khè, khó thở tái đi tái lại. Trên thế
giới có khoảng 334 triệu người mắc hen [45], chiếm từ 1 – 18% dân số các nước
[18]. Tại Việt Nam, theo Trần Thúy Hạnh và Nguyễn Văn Đoàn (2010), tỉ lệ hen ở
người lớn là 4,3% [4].
Cơ chế đóng vai trị trung tâm trong sinh bệnh học của hen là tình trạng viêm
mạn tính của đường thở, làm hạn chế luồng khí và tăng đáp ứng của cây phế quản.

Đường thở bị viêm mạn tính trở nên dễ bị kích thích bởi các dị ứng nguyên và xảy
ra sự co thắt quá mức dẫn đến các cơn hen cấp. Vì vậy, mục tiêu điều trị chính trong
hen hướng đến việc kiểm sốt đáp ứng viêm. Với mục tiêu đó, corticoid dạng hít
(ICS) được sử dụng là thuốc nền tảng trong điều trị kiểm soát hen, giúp giảm triệu
chứng hen, ngăn ngừa cơn hen cấp và cải thiện chức năng hô hấp [22].
Mặc dù cùng được điều trị với ICS, có bệnh nhân đáp ứng tốt, có bệnh nhân
vẫn khơng kiểm sốt được triệu chứng và chức năng hô hấp giảm dần theo thời
gian, mà cụ thể là thể tích thở ra gắng sức trong giây đầu tiên (FEV1) cải thiện kém.
Hầu hết bệnh nhân chỉ cần liều thấp ICS để kiểm soát hen hiệu quả [30], 10 – 20%
bệnh nhân phải sử dụng liều cao và 1% phải duy trì corticoid dạng uống kéo dài
[67],[75]. Ngày nay, người ta đã tìm ra nhiều cơ chế sinh học phân tử giải thích hiện
tượng giảm đáp ứng với ICS, một trong số đó có liên quan đến sự giảm biểu hiện
của các gen được điều hòa bởi corticoid [29],[42],[91].
Gen GLCCI1 (Glucocorticoid-induced transcript 1) biểu hiện nhiều ở phổi và
các tổ chức lympho [10], có vai trò trong việc điều hòa đáp ứng của corticoid.
Trong hơn 500.000 điểm đa hình đơn nucleotide (SNP) được tìm thấy ở bệnh nhân
hen thì SNP rs37972 (liên kết hồn tồn với SNP rs37973) trên gen GLCCI1 nằm
trong 100 SNP hàng đầu có ảnh hưởng mạnh nhất. Một số nghiên cứu trên thế giới
cho thấy có sự liên quan giữa SNP rs37972 và đáp ứng với ICS trên bệnh nhân hen.

.


.

2

SNP rs37972 liên quan đến mức độ kiểm soát triệu chứng, mức độ cải thiện trị số
FEV1 sau sử dụng ICS ngắn hạn (2-6 tháng) [10],[14],[20],[66] cũng như quá trình
suy giảm chức năng hô hấp mỗi năm [8].

Tại Việt Nam, theo nghiên cứu của Trần Thúy Hạnh và Nguyễn Văn Đồn
(2010) có đến 60% bệnh nhân hen chưa kiểm sốt được triệu chứng, tuy nhiên chưa
có nhiều nghiên cứu khảo sát các yếu tố tác động đến việc kiểm soát hen. Về khía
cạnh sinh học phân tử, hiện tại chỉ có một nghiên cứu về gen liên quan tới đáp ứng
ICS trong hen trẻ em, Dương Thị Ly Hương và cộng sự (2016) tiến hành với 80
bệnh nhi, đánh giá mối liên quan giữa mức độ kiểm soát triệu chứng sau 3 tháng
điều trị ICS và SNP rs28364072 trên gen FCER2 (Fc fragment of IgE receptor II),
gen mã hóa thụ thể gắn với IgE ái lực thấp trên tế bào lympho B [1], tuy nhiên
nghiên cứu chưa kết luận được mối liên quan rõ ràng. Việc xác định các dấu ấn về
gen liên quan đến đáp ứng với ICS sẽ giúp tối ưu hóa q trình điều trị kiểm sốt
hen. Đối với những bệnh nhân mang kiểu gen kém đáp ứng với ICS có thể phối hợp
thêm các thuốc kiểm sốt phản ứng viêm thơng qua các cơ chế khác như nhóm
thuốc điều hịa miễn dịch: kháng IgE hay kháng interleukin-5, nhằm hạn chế tác
dụng phụ do sử dụng ICS liều cao kéo dài. Trên cơ sở đó, chúng tơi tiến hành
nghiên cứu “Khảo sát đột biến rs37972 trên gen GLCCI1 ở bệnh nhân hen”.

.


.

3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
MỤC TIÊU TỔNG QUÁT:
Khảo sát tính đa hình rs37972 trên gen GLCCI1 ở bệnh nhân hen.
MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT:
1. Xác định tỉ lệ từng kiểu gen rs37972.
2. Khảo sát mối tương quan giữa kiểu gen rs37972 với một số đặc điểm dịch tễ
và lâm sàng của mẫu nghiên cứu.

3. Phân tích mối liên hệ giữa kiểu gen rs37972 với mức độ kiểm soát triệu
chứng và mức độ thay đổi FEV1 trên bệnh nhân hen có điều trị ICS.

.


.

4

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.

TỔNG QUAN VỀ HEN

1.1.1. Định nghĩa:
Hen là bệnh lí thay đổi, thường được đặc trưng bởi sự viêm mạn tính của
đường thở. Hen được xác định qua bệnh sử có các triệu chứng khị khè, khó thở,
nặng ngực, ho thay đổi theo thời gian, về cường độ cùng với tình trạng tắc nghẽn
đường thở [18].
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh:
Hiện tượng viêm mạn tính và tình trạng tăng đáp ứng của đường thở là hai
yếu tố then chốt trong sinh bệnh học hen, thậm chí, một số nghiên cứu cho thấy tình
trạng tăng đáp ứng đường thở cũng là một hậu quả của viêm mạn tính [26]. Viêm
ảnh hưởng toàn bộ đường thở, kể cả đường hơ hấp trên, tuy nhiên hậu quả bệnh lí
xảy ra nhiều nhất ở các đường thở có kích thước trung bình [24].
Nhiều tế bào viêm và các hóa chất trung gian khác nhau tham gia vào quá
trình viêm này, trong đó kháng thể lớp E (IgE) và tương bào đóng vai trị chính
trong giai đoạn sớm, cịn bạch cầu ái toan và các protein hạt do chúng phóng thích
chịu trách nhiệm trong giai đoạn muộn. Tế bào lympho T, đặc biệt T-H2, làm nhiệm

vụ nhận diện kháng nguyên và sản xuất ra các hóa chất trung gian quan trọng như
IL-3, IL-4, IL-5, IL-13, hoạt hóa các tương bào, tế bào lympho B, bạch cầu ái toan,
bạch cầu ái kiềm, tế bào biểu mơ và tế bào nội mạch, từ đó khuếch đại phản ứng
viêm [24],[64],[17] (Hình 1.1).

.


.

5

Hình 1.1: Bệnh sinh học trong hen. “Nguồn: Pulmonary Pathophysiology, West
John B., Luks Andrew M. (2017)” [26]
Các đáp ứng của đường thở trong hen xảy ra theo hai giai đoạn, giai đoạn
sớm và giai đoạn muộn. Trong giai đoạn sớm, khi đường thở bị kích thích bởi các dị
ứng nguyên, khơng khí lạnh, siêu vi hoặc khí độc, các tế bào lympho sản xuất ra
IgE, hoạt hóa tương bào. Các tương bào tiếp tục giải phóng các hóa chất trung gian
như histamine, prostaglandin D2 (PGD2) và leukotriene C4 (LTC4) [51], gây ra
phản ứng co thắt phế quản tức thời và làm giảm lưu lượng khí thở ra. Giai đoạn này
đạt đến mức tối đa trong vòng 15 phút đầu và giảm dần trong vài giờ sau [17].
Trong giai đoạn muộn, các tế bào biểu mô và các tế bào nội mạch, đã được
hoạt hóa bởi tương bào, tiếp tục phóng thích các phân tử gắn kết nội bào và các
cytokine hóa ứng động các tế bào viêm cịn lại (bạch cầu ái toan, bạch cầu ái kiềm,
đại thực bào và tế bào lympho). Giai đoạn này xảy ra sau khi đường thở bị kích

.


.


6

thích bởi các dị ứng nguyên từ 6 – 8 giờ và có thể kéo dài tới 24 giờ, duy trì đặc tính
viêm mạn tính của đường thở trong hen giữa các đợt cấp [17],[81] (Hình 1.2).

Hình 1.2 : Đáp ứng viêm của đường thở trong hen. “Nguồn: RAU's Respiratory
Care Pharmacology, Gardehire Douglas S. (2016)” [17]
Phospholipids trên màng tương bào và các tế bào khác được Phospholipase
A2 (PLA2) chuyển hóa thành arachidonic acid, biến đổi tiếp qua 2 con đường
lipoxygenase, cyclooxygenase tạo ra các chất tác động trên phế quản và mạch máu,
làm tăng phản ứng đường thở, tăng tiết nhầy và phù nề niêm mạc do tăng tính thấm
thành mạch [17].
Tóm lại các tế bào lympho, tương bào, bạch cầu ái toan và các hóa chất trung
gian do chúng phóng thích giữ vai trị chủ đạo trong phản ứng viêm mạn của đường
thở ở bệnh nhân hen.

.


.

7

1.1.3. Chẩn đoán:
Chẩn đoán hen chủ yếu dựa vào đặc điểm các triệu chứng: khị khè, khó thở,
nặng ngực, ho và sự tắc nghẽn đường thở thay đổi (Sơ đồ 1.1).
Đặc điểm các triệu chứng gợi ý hen:
 Nhiều hơn một triệu chứng (khị khè, khó thở, nặng ngực, ho), đặc biệt ở
người lớn.

 Triệu chứng nặng dần về đêm hoặc sáng sớm.
 Triệu chứng thay đổi theo thời gian và mức độ.
 Triệu chứng xảy ra sau nhiễm siêu vi (cảm lạnh), gắng sức, tiếp xúc dị ứng
nguyên, thay đổi thời tiết, cười, khói xe, khói thuốc lá, mùi nặng.
Đặc điểm ít phù hợp với hen:
 Chỉ có triệu chứng ho.
 Tăng tiết đàm mạn tính.
 Khó thở kèm hoa mắt, chóng mặt.
 Đau ngực.
 Khó thở sau gắng sức kèm tiếng khị khè thì hít vào.
Tiền căn bản thân và gia đình
Khởi phát triệu chứng hơ hấp từ nhỏ, tiền căn có viêm mũi dị ứng, hay chàm,
hoặc gia đình có người mắc bệnh hen, các bệnh dị ứng làm tăng khả năng chẩn đốn
hen.
Khám lâm sàng:
Thường khơng ghi nhận bất thường, có thể nghe khị khè thì thở ra, có khi
chỉ nghe được trong lúc thở ra gắng sức. Trường hợp hen nặng có thể khơng nghe
do tắc nghẽn luồng khí nặng.

.


.

8

Chức năng hơ hấp:
Hen là bệnh lí đặc trưng bởi sự tắc nghẽn đường thở thay đổi, chức năng hô
hấp có thể hồn tồn bình thường hoặc có thể tắc nghẽn nặng trên cùng một bệnh
nhân.

Tỉ số FEV1/ FVC cho biết có tình trạng tắc nghẽn đường thở, bình thường tỉ
số này lớn hơn 0,75 – 0,8 ở người lớn và thường lớn hơn 0,9 ở trẻ em [18].
Sự tắc nghẽn đường thở này thay đổi theo thời gian, thể hiện qua sự dao
động của trị số FEV1: tăng hay giảm FEV1 hơn 12% và hơn 200mL so với giá trị
nền sau khi dùng thuốc dãn phế quản hoặc làm nghiệm pháp kích thích phế quản.

Sơ đồ 1.1: Các bước tiếp cận chẩn đoán hen

.


.

9

Bảng 1.1: Chẩn đoán hen ở người lớn [18]
Yếu tố chẩn đốn

Tiêu chuẩn chẩn đốn

Bệnh sử các triệu chứng hơ hấp
Khị khè, khó thở, ho, nặng ngực.

 Nhiều hơn 1 triệu chứng.
 Thay đổi theo thời gian và thay đổi
về cường độ.
 Thường nặng lên về đêm hoặc sáng
sớm.
 Xảy ra sau vận động, xúc động,
tiếp xúc dị nguyên, không khí lạnh.

 Thường xuất hiện hoặc nặng thêm
sau nhiễm siêu vi.

Tắc nghẽn đường thở thay đổi
Ghi nhận chức năng hô hấp dao
động nhiều* (qua một hoặc nhiều
nghiệm pháp dưới đây)
VÀ có hạn chế luồng khí*

Dao động càng nhiều càng dễ bắt gặp,
càng tăng khả năng chẩn đốn.
Trong q trình chẩn đốn, khi FEV1
thấp, ít nhất một lần xác định có giảm
FEV1/ FVC (bình thường > 0,75- 0,8 ở
người lớn, > 0,9 ở trẻ em).
Đáp ứng với nghiệm pháp dãn phế Người lớn: tăng FEV1 > 12% và > 200mL
quản (thuốc dãn phế quản ngưng
so với giá trị nền, sau 10 – 15 phút hít 200
trước khi làm nghiệm pháp: SABA – 400 mcg albuterol hoặc tương đương
≥ 4 giờ, LABA ≥ 15 giờ ).
(tin cậy cao hơn nếu > 15% và > 400 mL).
Chức năng phổi cải thiện có ý nghĩa Người lớn: tăng FEV1 > 12% và > 200mL
sau 4 tuần điều trị kháng viêm.
so với giá trị nền sau khi điều trị (khơng
có nhiễm trùng hơ hấp kèm theo).
Nghiệm pháp gắng sức dương tính* Người lớn: giảm FEV1 >10% và > 200mL
so với giá trị nền.
Nghiệm pháp kích thích phế quản
Giảm FEV1 > 20 % với liều chuẩn
dương tính.

methacholine, hoặc histamine hoặc:
Giảm FEV1 > 15% khi kích thích bằng
tăng thơng khí tiêu chuẩn hóa, nước muối
ưu trương, mannitol.
Dao động chức năng hô hấp nhiều
Người lớn: dao động FEV1 > 12% và >
giữa các lần đến khám*( ít tin cậy ) 200mL giữa các lần khám (ngoài đợt
nhiễm trùng hơ hấp).
* Các đánh giá này có thể thực hiện trong lúc có triệu chứng hoặc lúc sáng sớm.

.


.

10

1.1.4. Đánh giá tình trạng kiểm sốt hen:
Mục tiêu lâu dài trong điều trị hen gồm có:
 Kiểm sốt tốt triệu chứng, duy trì mức hoạt động thể lực bình thường, giảm
nguy cơ tương lai của cơn hen cấp.
 Bảo tồn chức năng hơ hấp gần giá trị bình thường, ngăn ngừa tắc nghẽn cố
định đường thở.
Vì vậy, tất cả bệnh nhân phải được đánh giá thường xuyên mức độ kiểm sốt triệu
chứng hen, trong đó bao gồm đánh giá việc tn thủ dùng thuốc, các bệnh lí đi kèm
có thể ảnh hưởng đến triệu chứng hen và kiểm tra chức năng hô hấp, đặc biệt giá trị
FEV1 là một trong những yếu tố quan trọng liên quan đến nguy cơ tương lai.
Đánh giá mức độ kiểm soát triệu chứng:

1.1.4.1.


Các triệu chứng chính trong hen như ho, khị khè, khó thở, nặng ngực ảnh
hưởng trực tiếp lên các hoạt động thường ngày và chất lượng cuộc sống bệnh nhân.
Mức độ kiểm soát hen được đánh giá dựa trên tần suất và mức độ giới hạn sinh hoạt
hàng ngày bởi các triệu chứng này trong vịng 4 tuần qua.
Kiểm sốt kém làm tăng nguy cơ xảy ra cơn hen cấp. Đối với những bệnh
nhân chưa kiểm soát cần đánh giá lại sau mỗi 2 – 4 tuần, khi tình trạng ổn định hơn
có thể đánh giá mỗi 3 – 6 tháng [18]. Nhiều thang điểm khác nhau được sử dụng để
theo dõi mức độ kiểm soát triệu chứng, kết quả tuy khơng giống nhau hồn tồn
nhưng có độ tương thích cao. Bảng đánh giá triệu chứng hen theo đồng thuận GINA
(Global Initiative for Asthma) được khuyến cáo sử dụng trong chiến lược quản lí
hen tồn cầu. Bảng đơn giản, dễ áp dụng và có độ tương thích cao với các dạng
bảng câu hỏi cho điểm khác [25],[71].

.


.

11

Bảng 1.2: Đánh giá mức độ kiểm soát triệu chứng hen theo GINA [18]
Triệu chứng hen
Trong 4 tuần qua, bệnh nhân đã có:
 Triệu chứng hen vào ban ngày hơn 2 lần/ tuần:

Mức độ kiểm sốt

Kiểm


Kiểm

Khơng

sốt tốt

sốt một

kiểm

phần

sốt

1–2

3–4

tiêu

tiêu

chuẩn

chuẩn

Có □ Khơng □
 Bất kì lần nào bị thức giấc vào ban đêm do hen:
Có □ Khơng □
 Cần thuốc giảm triệu chứng hơn 2 lần/ tuần:

Có □ Khơng □
 Bất kì giới hạn sinh hoạt nào do hen:

Khơng
tiêu
chuẩn
nào

Có □ Khơng □
Các triệu chứng hơ hấp thường khơng đặc hiệu, do đó khi đánh giá sự thay
đổi mức độ kiểm soát, các triệu chứng đó phải do hen gây ra. Một số bệnh lí đi kèm
có thể làm hen trở nên khó kiểm soát như: viêm mũi xoang, trào ngược dạ dày thực
quản (GERD), béo phì và ngưng thở khi ngủ [18].
Viêm mũi đi kèm với hen khá thường gặp, 60 – 80% bệnh nhân hen bị viêm
mũi và 20 – 40% bệnh nhân viêm mũi bị hen. Ở bệnh nhân hen có kèm viêm mũi dị
ứng làm tăng tỉ lệ đến khám và nhập viện do cơn hen cấp. Điều trị tốt viêm mũi
giúp cải thiện tình trạng kiểm sốt hen [75].
GERD có thể gây ra các triệu chứng hen. GERD xảy ra trên bệnh nhân hen
với tỉ lệ khá cao, theo một nghiên cứu, tỉ lệ bệnh nhân có triệu chứng trào ngược là
77% và 82% bệnh nhân có bất thường qua xét nghiệm đo pH thực quản 24 giờ [46].
Acid thực quản gây ra một số phản ứng ở đường thở, làm giảm lưu lượng khí, giảm
độ bão hịa oxy, làm gia tăng kháng lực đường thở, thơng khí phút và tăng tần số hô
hấp [75]. Điều trị GERD giúp cải thiện triệu chứng và kiểm soát hen tốt hơn.

.


.

12


Chức năng hô hấp trong hen:

1.1.4.2.

Trên người khỏe mạnh không hút thuốc lá, giá trị FEV1 kì vọng ở nam cao
hơn nữ, tốc độ suy giảm chức năng hô hấp hàng năm giữa nam và nữ không khác
biệt nhiều, dao động từ 15 – 20 mL/ năm [56] (Biểu đồ 1.1).

Biểu đồ 1.1: Sự thay đổi giá trị FEV1 ở nam và nữ theo tuổi. “Nguồn: Kohansal
Robab et al, American journal of respiratory and critical care medicine (2009)” [56]
A. Giá trị FEV1 tuyệt đối (lít), B. %FEV1 theo giá trị dự đoán.

.


.

13

Chức năng hô hấp ở bệnh nhân hen giảm nhanh hơn ở người bình thường,
trung bình 38mL/ năm [58] (Biểu đồ 1.2). Giá trị FEV1 thấp là yếu tố tiên lượng
độc lập quan trọng của nguy cơ xảy ra cơn hen cấp và tử vong.

Biểu đồ 1.2: Sự thay đổi FEV1 theo thời gian trên bệnh nhân hen. “Nguồn: Lange
Peter et al, NEJM (1998)” [58]
Hen là bệnh lí đặc trưng bởi tình trạng tắc nghẽn đường thở thay đổi, tuy
nhiên, một số bệnh nhân xuất hiện tình trạng tắc nghẽn đường thở cố định hoặc
phục hồi khơng hồn tồn. Các yếu tố liên quan đến tình trạng tắc nghẽn đường thở
cố định như: điều trị ICS không đầy đủ [96], tiếp xúc với thuốc lá [58], khí độc và

nhất là tiếp xúc với các nghề nghiệp nguy cơ [32] (Bảng 1.3).
Chức năng hô hấp nên được đánh giá đều đặn: Lần đầu khi được chẩn đoán
hoặc khi bắt đầu điều trị, lần tiếp theo sau đó mỗi 3 – 6 tháng và ít nhất mỗi 1 – 2
năm. Đối với những bệnh nhân nguy cơ, cụ thể là những bệnh nhân vào cơn hen cấp
thường xuyên hoặc có các yếu tố nguy cơ tắc nghẽn đường thở cố định, cần được đo
chức năng hô hấp thường xuyên hơn.

.


.

14

Bảng 1.3: Các nghề nghiệp liên quan hen [19]
Phân loại

Nghề nghiệp nguy cơ

Thành phần chính

Hợp chất trọng lượng phân tử cao
Sản phẩm từ

Huấn luyện thú

Protein từ tấm da hoặc

động vật


Bác sĩ thú y

nước tiểu

Hải sản

Chế biến tơm, cua

Protein li trích ra nước

Nuôi hàu
Côn trùng, sâu

Nhà côn trùng học

bọ

Sản xuất hạt giống: gạo, thóc, lúa mì

Protein từ cơn trùng

Làm trong các phịng xét nghiệm
Làm việc với sơng nước
Nhân viên máy bay
Cây trồng

Chế biến hạt giống

Protein li trích từ cây


Thợ làm bánh
Cơng nhân trà
Sản xuất bia
Sản xuất thuốc lá
Men sinh học

Công nhân công nghiệp giặt tẩy

Bacillus subtilis, trypsin,

Thợ làm bánh

pancreatin, papain,

Công nhân dược

pepsin

Nhựa mủ

Nhân viên chăm sóc sức khỏe

Nhựa cao su

(Latex)

Sản xuất búp bê
Sản xuất găng tay

Chất kết dính,


In ấn

Gum acacia

keo (Gum)

Sản xuất gum

Gum tragacanth

.


.

15

Hợp chất trọng lượng phân tử thấp
Diisocyanates

Công nhân nhựa Polyurethane

Phức hợp Isocyanate-

Công nhân nhựa dẻo Plastic

protein

Thợ đúc kim loại, thủy tinh

Phun sơn
Anhydrides
Bụi gỗ
Dịng chảy

Cơng nhân keo dính Epoxy resin

Phức hợp Phthalic

Công nhân nhựa dẻo Plastic

anhydride-protein

Thợ mộc

Plicatic acid

Công nhân xẻ gỗ

Bụi gỗ

Hàn nhôm

Aminoethylethanolamine

Công nhân điện lực
Dược phẩm

Sản xuất dược phẩm


Kháng sinh, psyllium,
piperazine

Các chất cố định Nhân viên bệnh viện

Formaldehyde,
glutaraldehyde

Chất thải diesel

Thợ máy diesel, nông dân

Nitrogen oxides, sulfur
dioxide

.


.

1.2.

16

TỔNG QUAN VỀ CORTICOID TRONG HEN
Năm 1984, tại Mayo Clinic (Minnesota, United States), một bệnh nhân viêm

đa khớp dạng thấp bắt đầu được tiêm “hợp chất E”, một dạng steroid tổng hợp từ
tuyến thượng thận của động vật. Sau 3 ngày, bệnh nhân hết triệu chứng hoàn toàn.
Năm 1950, giải Nobel y học được trao cho Philip S. Hench, Edward Kendall

và Tadeus Reichstein với việc tìm ra hc mơn tuyến thượng thận. “Hợp chất E”
thần kì chính là glucocorticoid hay corticoid. Ngày nay, glucocorticoid là điều trị
chính yếu trong các bệnh lý liên quan đáp ứng viêm, các bệnh tự miễn và còn được
sử dụng như là chất ức chế miễn dịch sau ghép tạng [37].
1.2.1. Cơ chế tác dụng:
Phương thức tác động của glucocorticoid rất đa dạng và phức tạp, cũng chưa
được giải thích đầy đủ. Kinh điển nhất, glucocorticoid gắn vào các thụ thể của
chúng nằm trên vùng điều hịa của gen, sau đó sẽ hoạt hóa hoặc ức chế quá trình sao
mã của các gen khác nhau. Glucocorticoid điều khiển từ 10 – 100 gen trong một tế
bào, chiếm 20% bộ gen [43]. Ngồi ra glucocorticoid cịn tác động thơng qua các cơ
chế ngồi bộ gen [54].
Steroid ức chế phản ứng viêm toàn thân hoặc tại chỗ qua ít nhất 3 cơ chế [17]
(Hình 1.3). Đầu tiên, steroid khuếch tán vào tế bào và gắn vào thụ thể của
glucocorticoid (GR), các thụ thể của glucocorticoid đang bị bất hoạt do còn gắn với
protein sốc nhiệt (hsp90), phức hợp này ngăn các thụ thể khơng có nhiệm vụ khuếch
tán vào nhân tế bào. Sau khi steroid gắn vào thụ thể, protein hsp90 tách ra để phức
hợp thuốc-thụ thể (GR-CS) di chuyển vào trong nhân tế bào. Tại đây steroid kết nối
với deoxyribonucleic acid (DNA) của tế bào thông qua các yếu tố đáp ứng
glucocorticoid (GRE). Phức hợp GR-CS gắn vào GRE gây ra phiên mã các protein
chống viêm như: lipocortin, neutral endopeptidase, ức chế bài tiết chất tiêu protein
của bạch cầu (SLPI) [81]. Cách tác động thứ hai của steroid là ức chế protein hoạt
hóa 1 (AP-1) và yếu tố nhân kB (NF-kB), chúng là những chất kích hoạt phiên mã

.


.

17


các protein gây viêm, các hóa chất trung gian gây viêm, các cytokine. AP-1 và NFkB sẽ bị ức chế ngay trước khi chúng kích hoạt q trình phiên mã các protein gây
viêm. NF-kB điều khiển các gen, gen này biểu hiện nhiều ở bệnh nhân hen, sản xuất
ra các cytokine như IL-1, IL-3, yếu tố hoại tử u (TNF-α), nitric oxide synthase và
các phân tử kết dính, các phân tử này có vai trị làm gia tăng hóa ứng động, kết dính
bạch cầu ái toan và bạch cầu ái kiềm từ trong máu đến nội mạc đường thở. Cơ chế
tác động thứ ba của steroid là gia tăng hoạt động của các chất ức chế NF-kB (IkBα)
[48], xa hơn nữa, chất ức chế NF-kB này sẽ làm giảm biểu hiện của gen sản xuất
các protein tiền viêm và các cytokine. Steroid ức chế nhiều tế bào có liên quan đến
phản ứng viêm tại đường thở như đại thực bào, tế bào lympho T, bạch cầu ái toan,
tương bào, làm thay đổi q trình bong tróc các tế bào biểu mơ và sự tăng sản của
các tế bào nhầy.

Hình 1.3: Cơ chế tác động của glucocorticoid. “Nguồn: RAU's Respiratory Care
Pharmacology, Gardehire Douglas S. (2016)” [17]
Bạch cầu ái toan giữ vai trị quan trọng trong giai đoạn viêm mạn tính của
đường thở. Thông qua cơ chế làm giảm sản xuất các cytokine, chất liên quan sự

.