BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI
--------------------------------------NGUYỄN KIẾN THẠCH

CẢM BIẾN SINH HỌC
ỨNG DỤNG TRONG CHẨN ĐOÁN SỚM BỆNH ALZHEIMER

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
Chuyên ngành : Vật lý kỹ thuật

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC :
TS. TRƯƠNG THỊ NGỌC LIÊN

Hà Nội – Năm 2013


Lời cảm ơn
Lời đầu tiên của luận văn tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất tới
TS. Trương Thị Ngọc Liên, người thầy đã tận tình giúp đỡ, hướng dẫn và tạo mọi
điều kiện thuận lợi trong công việc cũng như trong cuộc sống giúp tôi hồn thành
tốt luận văn này.
Tơi xin chân thành gửi lời cảm ơn tới các thầy cơ, các anh chị Phịng thí nghiệm
Vật liệu điện tử, Phịng Vật lý đo lường - Viện vật lý kỹ thuật, trường Đại học Bách
Khoa Hà Nội đã tạo mọi điều kiện về vật tư, trang thiết bị và tận tình giúp đỡ tơi
trong cơng tác nghiên cứu, học tập tại trường.
Tôi xin chân thành cảm ơn TS. Vũ Công Hảo và các anh chị trong Phịng Khoa
học và Cơng nghệ, Trường Đại học Sư phạm Hà Nội 2, đã tạo mọi điều kiện về thời
gian và công sức giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu vừa qua.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô và anh chị thuộc Viện Vật Lý Kỹ Thuật,
trường Đại học Bách Khoa Hà Nội, những người đã tận tình dạy dỗ và có những
góp ý q báu giúp tơi hồn thành tốt luận văn tốt nghiệp này.

Tôi xin chân thành cảm ơn các thành viên trong nhóm Biosensors tại Viện Vật
lý kỹ thuật, Đại học Bách Khoa Hà Nội đã có những chia sẻ và giúp đỡ tơi trong
suốt q trình học tập và nghiên cứu tại trường.
Cuối cùng, con xin dành lời cảm ơn tới gia đình và bạn bè tơi, những người
luôn đồng hành cùng tôi trong suốt thời gian qua
Hà Nội, ngày 25 tháng 12 năm 2013
Học viên

Nguyễn Kiến Thạch


LUẬN VĂN CAO HỌC

VẬT LÝ KỸ THUẬT- KHÓA 2011B

LỜI CAM ĐOAN

Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các kết quả
trong luận văn là trung thực và chưa từng công bố trong bất kỳ một cơng trình nào.

Tác giả

Nguyễn Kiến Thạch

Học viên: Nguyễn Kiến Thạch
2


LUẬN VĂN CAO HỌC


VẬT LÝ KỸ THUẬT- KHÓA 2011B

DANH MỤC HÌNH VẼ

Hình 1.1. Bệnh nhân Auguste D .......................................................................................... 12
Hình 1.2. Ảnh mơ phỏng não người. a) Não bình thường. b) Não người bị bệnh Alzheimer
[9] ........................................................................................................................................ 15
Hình 1.3. Ảnh mơ phỏng tế bào nơ-ron thần kinh. a) Nơ-ron của người bình thường; b)
Nơ-ron của người bị bệnh Alzheimer với các mảng lão hóa Amyloid và đám rối sợi thần
kinh [9]. ............................................................................................................................... 16
Hình 1.4. Chuỗi peptite của Aβ và vị trí của nó ở trên APP [21] ....................................... 23
Hình 1.5. Mơ phỏng hai cơ chế phân giải APP. a) Phân giải không phải do gen amyloid
(Non Amyloidogenic); b) Phân giải do gen amyloid (Amyloidogenic)[21] ........................ 24
Hình 2.1. Sơ đồ nguyên lý cấu tạo chung của một hệ cảm biến sinh học ........................... 27
Hình 2.2. Mơ hình cấu trúc liên kết của kháng thể - kháng nguyên ................................... 29
Hình 2.3. Cơ chế hoạt động của enzyme đóng vai trị như một chất xúc tác sinh học ....... 30
Hình 2.4. Mơ hình cấu trúc của DNA và RNA .................................................................... 31
Hình 2.5. Các phương pháp cố định đầu thu lên trên bề mặt cảm biến 1. Hấp thụ vật lý,
2.Liên kết cộng hóa trị, 3. Bẫy, 4.Liên kết chéo giữa các phân tử, 5. Hóa rắn [16] ........... 36
Hình 2.6. Sơ đồ ngun lý của cảm biến sinh học dòng: a) cảm biến sinh học dòng loại thứ
nhất, b) cảm biến sinh học dòng của loại thứ hai.[25] ....................................................... 40
Hình 2.7. Mơ hình của một cảm biến điện hóa sử dụng ISE . a) ISE thông thường với lớp
chuyển tiếp ở thể lỏng. b) ISEs với lớp tiếp giáp rắn [25]. ................................................. 42
Hình 2.8. Các dạng điện cực in lưới: (a) hệ 2 điện cực; (b) hệ 3 điện cực ........................ 44
Hình 2.9: Cấu trúc của mảng in lưới 8 điện cực và phân bố của các điện cực làm việc ... 45
Hình 2.10: Vi ảnh của cảm biến vi mảng. Các chấm sáng là các điện cực platin.............. 46
Hình 3.1. Biểu diễn vector Fresnel trong mặt phẳng phức ................................................. 50
Hình 3.2. Tập hợp điểm M trên mặt phẳng Nyquist tạo nên đường phổ tổng trở đặc trưng
cho hệ khảo sát. ................................................................................................................... 51
Hình 3.3. Mạch tương đương Randles của cảm biến điện hóa thơng thường .................... 52

Hình 3.4. a. Nguyên lý trao đổi điện tích của cảm biến sinh học điện hóa xác định kháng
thể; b. phổ tổng trở tương ứng với mạch tương đương Randles ......................................... 53
Hình 3.5. Điện cực điện hóa cacbon (DEP chip) ............................................................... 56
Hình 3.6. Hệ AutoLab PGSTAT 12 ..................................................................................... 56
Hình 3.7. Quy trình cơng nghệ chế tạo cảm biến Mab Amyloid β/ pyrenyl/ DEP chip ...... 57
Hình 3.8. Quy trình cơng nghệ chế tạo cảm biến Mab Amyloid β/ SAM/ DEP chip .......... 59
Học viên: Nguyễn Kiến Thạch
3


LUẬN VĂN CAO HỌC

VẬT LÝ KỸ THUẬT- KHĨA 2011B

Hình 3.9. Ảnh SEM của các điện cực in cacbon được biến tính bằng hạt vàng có kích
thước nano sử dụng phương pháp quét thế vòng CV (từ -0,6 đến +0,5V với điện cực chuẩn
Ag/AgCl) với số vòng khác nhau. a) 10 vịng; b) 15 vịng; c) 20 vịng. ............................... 60
Hình 3.10. Đặc trưng dòng - thế của phương pháp CV với 10 vòng quét, tốc độ quét
50mV/s, dải quét từ -0,6 V ÷0,5 V. ....................................................................................... 60
Hình 3.11. Sơ đồ cấu trúc phân tử axit 16-mercaptohexadecanoic (MHDA) .................... 61
Hình 3.12. Sơ đồ mơ tả q trình xử lý NHS-EDC và cố định kháng thể lên hạt nano vàng
............................................................................................................................................. 62
Hình 3.13. Quy trình công nghệ chế tạo cảm biến Mab Amyloid β/ protein G - SAM/ DEP
chip....................................................................................................................................... 63
Hình 4.1. Phổ tổng trở ứng với nồng độ kháng nguyên Amyloid β(1-40) khác nhau của cảm
biến Mab Amyloid β/ pyrenyl/ DEP chip ............................................................................. 65
Hình 4.2. Đường đặc trưng chuẩn của cảm biến Mab Amyloid β/ pyrenyl/ DEP chip với
RCT như một hàm của nồng độ kháng nguyên Aβ(1-40) ......................................................... 67
Hình 4.3. Phổ trở kháng phức ứng với số vòng quét khác nhau của cảm biến được chế tạo
theo quy trình chế tạo cảm biến B ....................................................................................... 69

Hình 4.4. Phổ trở kháng phức ứng với nồng độ kháng nguyên Amyloid β(1-40) khác nhau
của cảm biến Mab Amyloid β/ SAM/ DEP chip ................................................................... 70
Hình 4.5. Đường đặc trưng chuẩn của cảm biến Mab Amyloid β/ SAM/ DEP chip với RCT
như một hàm của nồng độ kháng nguyên Aβ(1-40) ................................................................ 72
Hình 4.6. Phổ trở kháng phức ứng với nồng độ kháng nguyên Aβ1-42 khác nhau của cảm
biến Mab Amyloid β/ protein G - SAM/ DEP chip .............................................................. 73
Hình 4.7. Đường đặc trưng chuẩn của cảm biến Mab Amyloid β/ protein G - SAM/ DEP
chip với RCT như một hàm của nồng độ kháng nguyên Aβ(1-42)............................................ 75
Hình 4.8. Đường đặc trưng chuẩn của Mab Amyloid β/ protein G - SAM/ DEP chip với
RCT như một hàm của nồng độ BSA ..................................................................................... 76

Học viên: Nguyễn Kiến Thạch
4


LUẬN VĂN CAO HỌC

VẬT LÝ KỸ THUẬT- KHÓA 2011B

DANH MỤC BẢNG BIỂU

Bảng 2.1. Danh mục hóa chất ............................................................................................. 55
Bảng 4.1. Giá trị các thành phần trong mạch tương đương Randles của cảm biến Mab
Amyloid β/ pyrenyl/ DEP chip ............................................................................................. 67
Bảng 4.2. Giá trị các thành phần trong mạch tương đương Randles của cảm biến Mab
Amyloid β/ SAM/ DEP chip ................................................................................................. 71
Bảng 4.3. Giá trị các thành phần trong mạch tương đương Randles của cảm biến Mab
Amyloid β/ protein G - SAM/ DEP chip ............................................................................... 74

Học viên: Nguyễn Kiến Thạch

5


LUẬN VĂN CAO HỌC

VẬT LÝ KỸ THUẬT- KHÓA 2011B

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

APH: anterior pharynx-defective
APOE: apolipoprotein E
APP: Amyloid precursor protein
BACE: β-site APP cleaving enzyme
BSA: Bovine serum albumin
CT: Medical imaging with computed tomography
DEP chip: Disposable Electrochemical Printed
DMSO: Dimethyl Sulfoxide
DNA: DeoxyriboNucleic Acid
EDC: 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
EIS : Electrochemical Impedance Spectroscopy
FDA: Food and Drug Administration
IUPAC: Internatonal Union of Pure and Applied Chemistry
LOD: Limit of detection
Mab : Mono Antibody
MHDA: 16-Mercaptohexadecanoic acid
MRI: Magnetic resonance imaging
NHS: N-hydroxysulfosuccinimide
PBS: Phosphate Buffered Saline
PET: positron emission tomography
PiB: the Pittsburgh Compound B

QCM : Quartz crystal microbalance
RNA: RiboNucleic Acid
SAM: Self-Assembled monolayer
SEM: Scanning Electron Microscop
SPCEs : Screen-printed carbon electrodes
SPECT: single photon emission computed tomography
WHO: World Health Organization
Học viên: Nguyễn Kiến Thạch
6


LUẬN VĂN CAO HỌC

VẬT LÝ KỸ THUẬT- KHÓA 2011B

MỤC LỤC
Lời cảm ơn ............................................................................................................................. 1
DANH MỤC HÌNH VẼ ........................................................................................................ 3
DANH MỤC BẢNG BIỂU ................................................................................................... 5
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ............................................................................................. 6
MỞ ĐẦU ............................................................................................................................. 10
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN VỀ BỆNH ALZHEIMER VÀ AMYLOID BETA ................ 12
1. Tổng quan về bệnh Alzheimer ..................................................................................... 12
1.1. Các giai đoạn phát triển của bệnh ......................................................................... 13
1.2. Ngun nhân ......................................................................................................... 15
1.3. Phịng chống và chăm sóc ..................................................................................... 18
2. Các phương pháp chẩn đoán và điều trị bệnh Alzheimer ............................................ 20
2.1. Các phương pháp chẩn đoán ................................................................................. 20
2.2. Các phương pháp điều trị ...................................................................................... 21
3. Protein Amyloid Beta .................................................................................................. 23

CHƯƠNG II. CẢM BIẾN SINH HỌC ĐIỆN HÓA ........................................................... 26
1. Cảm biến sinh học........................................................................................................ 26
1.1. Tác nhân phát hiện ................................................................................................ 27
1.2. Đầu thu sinh học ................................................................................................... 28
a. Kháng thể/kháng nguyên ..................................................................................... 28
b. Enzyme ................................................................................................................ 29
c. Axit Nucleic/DNA, RNA ..................................................................................... 30
d. Tế bào hoặc các mô tế bào .................................................................................. 32
e. Chất mô phỏng sinh học....................................................................................... 32
1.3. Bộ chuyển đổi ....................................................................................................... 33
a. Chuyển đổi điện hóa ............................................................................................ 33
b. Chuyển đổi quang ................................................................................................ 33
c. Chuyển đổi áp điện .............................................................................................. 34
d. Chuyển đổi nhiệt .................................................................................................. 35
e. Chuyển đổi vi cơ ................................................................................................. 35
1.4. Các phương pháp cố định thành phần sinh học lên vật liệu rắn ........................... 36
a. Hấp thụ vật lý ....................................................................................................... 36

Học viên: Nguyễn Kiến Thạch
7


LUẬN VĂN CAO HỌC

VẬT LÝ KỸ THUẬT- KHÓA 2011B

b. Liên kết cộng hóa trị ............................................................................................ 37
c. Bẫy ....................................................................................................................... 38
d. Liên kết chéo giữa các phân tử ............................................................................ 38
e. Hóa rắn ................................................................................................................. 38

2. Cảm biến điện hóa ....................................................................................................... 39
2.1. Cảm biến sinh học đo dòng................................................................................... 39
2.2. Cảm biến sinh học đo thế ...................................................................................... 40
2.3. Cảm biến sinh học đo độ dẫn ................................................................................ 42
3. Công nghệ điện cực in cacbon ..................................................................................... 43
4. Ứng dụng của cảm biến sinh học ................................................................................. 46
4.1. Chẩn đốn bệnh trong y tế và chăm sóc sức khỏe ................................................ 47
4.2. Quản lý chất lượng thực phẩm .............................................................................. 47
4.3. Quản lý môi trường ............................................................................................... 48
CHƯƠNG III. CHẾ TẠO CẢM BIẾN CẢM BIẾN ĐIỆN HÓA PHỔ TỔNG TRỞ PHÁT
HIỆN AMYLOID β(1-40) VÀ AMYLOID β(1-42) .................................................................. 49
1. Nguyên lý hoạt động của cảm biến điện hóa phổ tổng trở .......................................... 49
1.1. Phổ trở tổng trở (EIS – Electrochemical Impedance Spectroscopy) .................... 49
1.2. Cảm biến sinh học điện hóa phổ tổng trở ............................................................. 51
2. Cơng nghệ chế tạo........................................................................................................ 55
2.1. Hóa chất và thiết bị ............................................................................................... 55
a. Hóa chất ............................................................................................................... 55
b. Thiết bị ................................................................................................................. 56
2.2. Công nghệ chế tạo................................................................................................. 57
a. Cảm biến Mab Amyloid β/ pyrenyl/ DEP chip .................................................... 57
b. Cảm biến Mab Amyloid β/ SAM/ DEP chip ....................................................... 58
c. Cảm biến Mab Amyloid β/ protein G - SAM/ DEP chip ..................................... 63
CHƯƠNG IV. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .................................................................... 64
1. Đặc trưng phổ tổng trở EIS .......................................................................................... 64
2. Hoạt động của cảm biến Mab Amyloid β/ pyrenyl/ DEP chip .................................... 65
3. Cảm biến Mab Amyloid β/ SAM/ DEP chip ............................................................... 68
a. Ảnh hưởng của mật độ AuNPs tới hiệu suất cố định kháng thể .......................... 68
b.Hoạt động của cảm biến Mab Amyloid β/ SAM/ DEP chip................................. 70
4. Cảm biến Mab Amyloid β/ protein G - SAM/ DEP chip............................................. 73
Học viên: Nguyễn Kiến Thạch

8


LUẬN VĂN CAO HỌC

VẬT LÝ KỸ THUẬT- KHÓA 2011B

5. Ảnh hưởng của nồng độ BSA đến kết quả đo phổ tổng trở ......................................... 76
KẾT LUẬN.......................................................................................................................... 77
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................................... 80

Học viên: Nguyễn Kiến Thạch
9


LUẬN VĂN CAO HỌC

VẬT LÝ KỸ THUẬT- KHÓA 2011B

MỞ ĐẦU

Hội chứng mất trí là một trong những hội chứng phổ biến đối với xã hội hiện
đại. Thông thường, hội chứng mất trí chỉ xảy ra ở người già cao tuổi ngoài 65 tuổi.
Tuy nhiên, với sự phát triển mạnh mẽ của xã hội hiện đại, hội chứng mất trí ngày
càng phát triển và xuất hiện ngay cả với những người trẻ tuổi dưới 45 tuổi với nhiều
hình thái biểu hiện khác nhau dưới dạng các bệnh như: Alzheimer, hội chứng Down,
thể Lewy, Parkinson… Trong đó, bệnh Alzheimer chiếm tỉ lệ cao nhất và xảy ra
ngay cả ở lứa tuổi dưới 45 tuổi.
Theo thống kê của tổ chức Y tế thế giới (WHO), năm 2012 trên thế giới có
khoảng 35,6 triệu người mắc hội chứng mất trí, trong đó có khoảng 50-75% bệnh

nhân bị mắc bệnh Alzheimer . Con số này dự đốn sẽ tăng lên gấp đơi vào năm
2030 (65,7 triệu người) và tăng gấp 3 lần vào năm 2050 (khoảng 115,4 triệu người)
[9]. Hàng năm, tổng chi phí dành cho điều trị và chăm sóc đối với bệnh nhân
Alzheimer trên tồn thế giới vào khoảng 600 tỉ đơ la. Số bệnh nhân mắc mới
Alzheimer tăng ngày càng nhanh là một thách thức lớn đối với xã hội, với y học và
với kinh tế tồn cầu.
Alzheimer là căn bệnh khơng thể chữa khỏi, chưa có liệu pháp điều trị một cách
triệt để cũng như chưa có quy trình điều trị cụ thể. Bệnh tiến triển theo tuổi và ngày
càng trở nên trầm trọng như: gây nên chứng mất trí nhớ, thay đổi hành vi và sau đó
người bệnh dần dần mất kiểm soát các hoạt động thường ngày của cơ thể. Dựa trên
cơ chế phát sinh của bệnh Alzheimer, hiện tại chỉ có thể cải thiện được các phương
pháp chẩn đốn sớm, điều trị bệnh và chăm sóc bệnh nhân [20].
Khi tiến hành giải phẫu não của những bệnh nhân Alzheimer, các nhà khoa học
nhận thấy có sự tích tụ nhiều của hai loại protein là Amyloid β và TAU dưới dạng
các mảng lão hóa và đám rối sợi thần kinh. Do đó, để phát hiện sớm giai đoạn đầu
của bệnh Alzheimer người ta tiến hành xác định nồng độ của hai loại protein kể trên.
Học viên: Nguyễn Kiến Thạch
10


LUẬN VĂN CAO HỌC

VẬT LÝ KỸ THUẬT- KHÓA 2011B

Việc này có ý nghĩa vơ cùng quan trọng giúp các bác sĩ và chuyên gia y tế có những
liệu pháp điều trị tích cực và kéo dài thời gian phát triển của bệnh.
Trong nghiên cứu này, tôi tiến hành nghiên cứu chế tạo cảm biến sinh học xác
định protein Amyloid β ở hai dạng là Amyloid β1-40 và Amyloid β1-42 nhằm giúp
chẩn đoán sớm bệnh Alzheimer.
Nội dung của nghiên cứu bao gồm:

1. Nghiên cứu và hồn thiện quy trình chế tạo cảm biến điện hóa phổ tổng trở
phát hiện protein Amyloid β(1-40) và Amyloid β(1-42) trong chẩn đoán sớm
bệnh Alzheimer.
2. Khảo sát hoạt động của ba loại cảm biến đã chế tạo:
o

Cảm biến Mab Amyloid β/ pyrenyl/ DEP chip.

o

Cảm biến Mab Amyloid β/ SAM/ DEP chip.

o

Cảm biến Mab Amyloid β/ protein G - SAM/ DEP chip.

3. Nghiên cứu ảnh hưởng của protein BSA vào kết quả đo đạc của cảm biến.

Học viên: Nguyễn Kiến Thạch
11


LUẬN VĂN CAO HỌC

VẬT LÝ KỸ THUẬT- KHÓA 2011B

CHƯƠNG I. TỔNG QUAN VỀ BỆNH ALZHEIMER VÀ
AMYLOID BETA

1. Tổng quan về bệnh Alzheimer

Năm 1901, bác sĩ tâm thần và thần kinh học
người Đức là Alois Alzheimer đã xác định được
những triệu chứng cơ bản của bệnh nhân nữ
Auguste D., 50 tuổi (hình 1.1) bị mắc chứng
bệnh mất trí nhớ, một chứng bệnh phổ biến ở
người già. Ông đã theo dõi bệnh nhân này cho
tới khi bà qua đời vào năm 1906. Cũng trong
năm đó, ơng đã cơng bố những triệu chứng cơ
bản của bệnh trong một hội nghị về hội chứng về
thần kinh. Những triệu chứng của bệnh bao gồm:
suy giảm khả năng ngôn ngữ, mất khả năng phối
hợp các cử động phức tạp của cơ thể, suy giảm

Hình 1.1. Bệnh nhân Auguste D

trí nhớ và thậm chí là mất trí, thay đổi hành vi ứng xử như đa nghi, ảo tưởng, mất
khả năng giao tiếp xã hội. Ông cũng chỉ ra rằng đây là một căn bệnh không thể
chữa khỏi, mang tính thối hóa và gây tử vong. Sau đó, bệnh được đặt theo tên ông
là Alzheimer.
Trong thế kỷ 20, bệnh Alzheimer được dùng để định bệnh cho những người mất
trí ở tuổi 45 đến 65 (“lẫn trước khi già” hay “lẫn sớm”). Những người ở tuổi lớn
hơn bị mất trí được coi là chuyện thơng thường do tuổi cao làm “não tê cứng”. Tuy
nhiên, trong những năm 1970 – 1985, những nghiên cứu khoa học nhận thấy người
mắc bệnh mất trí ở các lứa tuổi khác nhau lại có các triệu chứng lâm sàng giống
nhau. Ở giai đoạn sớm, bệnh nhân Alzheimer thường biểu hiện những triệu chứng
lâm sàng tương đồng nhau là khơng có khả năng nhớ các sự việc vừa xảy ra. Khi
Học viên: Nguyễn Kiến Thạch
12



LUẬN VĂN CAO HỌC

VẬT LÝ KỸ THUẬT- KHÓA 2011B

bệnh tiến triển thì xuất hiện các triệu chứng bao gồm: sự nhầm lẫn, khó chịu, thay
đổi tâm trạng, mất khả năng phân tích ngơn ngữ, mất trí nhớ dài hạn, ngày càng suy
giảm các giác quan ngày càng tăng [7]. Dần dần, bệnh nhân bị mất đi một số chức
năng thường ngày và dẫn tới tử vong. Bệnh thường xảy ra ở những người cao tuổi
(trên 65 tuổi) và có thời gian biểu hiện bệnh khá dài khoảng từ 8 đến 10 năm.
1.1. Các giai đoạn phát triển của bệnh
Theo tiến sĩ Barry Reisberg 1 thì quá trình phát triển của bệnh Alzheimer được
chia thành các giai đoạn và không phải bất cứ bệnh nhân nào cũng đều trải qua
những biểu hiện của tồn bộ các giai đoạn này [8]. Thơng thường, các bệnh nhân sẽ
chết trước khi bước sang giai đoạn cuối của bệnh Alzheimer do các bệnh truyền
nhiễm khác như viêm phổi, nhiễm trùng… Bảy giai đoạn của bệnh bao gồm:
Giai đoạn 1 - Khơng có biểu hiện suy yếu: Người bệnh hồn tồn khỏe mạnh,
khơng gặp vấn đề gì về trí nhớ, khơng có biểu hiện rõ ràng khi được chuyên gia y tế
thăm khám.
Giai đoạn 2 - Sự suy giảm nhận thức rất nhẹ: Ở giai đoạn này, hầu hết bệnh
nhân đều rất khó để xác định chính xác bệnh khi đi thăm khám y tế hoặc có những
biểu hiện đáng lo ngại về trí nhớ trước mặt bạn bè và gia đình. Họ có thể cảm thấy
trí nhớ bị giảm sút, hay quên tên người, quên các từ ngữ, quên vị trí đặt các vật
dụng thường ngày…
Giai đoạn 3 - Sự suy giảm nhận thức nhẹ: Đây là giai đoạn đầu của bệnh. Người
bệnh bắt đầu thể hiện những sự thay đổi đáng lo ngại về trí nhớ khi giao tiếp với
bạn bè và gia đình. Những thay đổi về trí nhớ có thể được xác định rõ khi bác sĩ tiến
hành các bài kiểm tra về trí nhớ. Người bệnh gặp khó khăn trong việc tìm các từ
ngữ chính xác, nhớ tên người mới gặp, hay làm mất những vật có giá trị, làm việc
thiếu hiệu quả, gặp khó khăn trong việc lập kế hoạch và tổ chức công việc. Những


Giám đốc lâm sàng của New York University School of Medicine's Silberstein Aging and Dementia
Research Center

1

Học viên: Nguyễn Kiến Thạch
13


LUẬN VĂN CAO HỌC

VẬT LÝ KỸ THUẬT- KHÓA 2011B

dấu hiệu này cùng với sự giảm sút trí nhớ là những biểu hiện rõ ràng của bệnh
Alzheimer.
Giai đoạn 4 - Sự suy giảm nhận thức vừa phải: Đây là giai đoạn giữa/nhẹ của
bệnh Alzheimer. Ở giai đoạn này, người bệnh có sự thay đổi về suy nghĩ, trí nhớ và
tư duy logic khi được các chuyên gia y tế thăm khám hoặc biểu hiện rõ rệt trước
mặt bạn bè hoặc người thân. Người bệnh cảm thấy khó khăn hơn đối với những kỹ
năng hàng ngày đòi hỏi sự phức tạp và tư duy như nấu ăn, lên kế hoạch, thanh tốn
hóa đơn tài chính… Họ có thể thay đổi tính cách như thờ ơ, lãnh đạm… trong các
tình huống giao tiếp xã hội cần sự tư duy.
Giai đoạn 5 - Sự suy giảm nhận thức tương đối nghiêm trọng: Đây là giai đoạn
giữa/vừa phải của bệnh Alzheimer. Người bệnh có những thay đổi lớn trong trí nhớ
và suy giảm chức năng nhận thức. Lúc này, người bệnh cần một sự quan tâm, chăm
sóc đặc biệt của gia đình mới có thể hoàn thành được các hoạt động thường ngày
như mặc quần áo hay tắm giặt. Người bệnh cảm thấy khó khăn khi nhớ lại các thông
tin cá nhân như địa chỉ, số điện thoại và không phân biệt được ngày, tháng trong
tuần và trong năm. Tuy nhiên, người bệnh vẫn có khả năng nhớ tên những người
thân trong gia đình và tên của mình và ít gặp khó khăn lắm trong các vấn đề ăn

uống và vệ sinh cá nhân thường ngày.
Giai đoạn 6 - Sự suy giảm nhận thức nghiêm trọng: Đây là giai đoạn tương đối
nghiêm trọng của bệnh Alzheimer. Trong giai đoạn này, trí nhớ của người bệnh suy
giảm trầm trọng hơn và có thể xuất hiện sự thay đổi lớn về tính cách. Họ khơng thể
làm được những hoạt động sinh hoạt hàng ngày nếu khơng có sự giúp đỡ của các
thành viên trong gia đình. Họ thường gặp ảo giác, nghi ngờ trong các hành vi hàng
ngày, bị rối loạn giấc ngủ, và có thể đi lang thang trong nhà hoặc bị lạc đường.
Giai đoạn 7: Sự suy giảm nhận thức rất nghiêm trọng : Đây là giai đoạn cuối
của bệnh. Người bệnh cần sự chăm sóc tuyệt đối của những người thân trong gia
đình. Người bệnh mất dần khả năng ngôn ngữ, không thể tự mặc quần áo và thực
hiện các sinh hoạt hàng ngày, hay nổi cáu. Người bệnh có những tổn thương lớn
Học viên: Nguyễn Kiến Thạch
14


LUẬN VĂN CAO HỌC

VẬT LÝ KỸ THUẬT- KHÓA 2011B

trong não làm mất dần khả năng đi lại, đứng ngồi, xác định phương hướng. Cơ bắp
của ngời bệnh dần cứng lại và người bệnh gặp khó khăn trong việc nuốt thức ăn.
Nếu tổn thương não nặng hơn, người bệnh có thể nằm liệt giường, hơn mê và chết.
Ngồi ra, các tổn thương khác như viêm phổi là nguyên nhân chính dẫn tới cái chết
của người bệnh do khi ăn người bệnh hít cả thức ăn vào trong phổi.
1.2. Nguyên nhân
Ở cấp độ tế bào, bệnh Alzheimer là một bệnh lý về thần kinh mà nguyên nhân là
do sự mất dần của nơ-ron thần kinh một cách khơng kiểm sốt, do đó, làm mất đi
các chức năng của hệ thần kinh và các khớp thần kinh (xy-nap thần kinh) liên kết
giữa các nơ-ron thần kinh với nhau. Quá trình này diễn ra chậm ở các vùng não
khác nhau. Vùng bị ảnh hưởng đầu tiên là vùng Hải mã (hippocampus), vùng này

có chức năng ghi nhận thơng tin mới và gợi lại trí nhớ cũ từ não trước. Sau đó, sự
suy giảm tế bào não sẽ mở rộng ra vùng não trước, vùng đảm nhận các chức năng
suy nghĩ, tình cảm, ngơn ngữ và logic. Trên hình 1.2 là hình ảnh của não người bình
thường và não người bị bệnh Alzheimer.

Hình 1.2. Ảnh mơ phỏng não người. a) Não bình thường. b) Não người bị bệnh
Alzheimer [9]

Học viên: Nguyễn Kiến Thạch
15


LUẬN VĂN CAO HỌC

VẬT LÝ KỸ THUẬT- KHÓA 2011B

Ở người bình thường, tại các vùng ở não trước và vùng hải mã cấu trúc của não
không bị tổn thương do mất nơ-ron thần kinh nên ảnh mô phỏng cho thấy tất cả các
phần não đều bình thường, hốc não nhỏ. Trong khi đó, với người bị bệnh Alzheimer,
do có sự mất mát lớn các nơ-ron thần kinh bị nên các hốc não mở rộng ra ở tất cả
các vùng. Việc mất nơ-ron thần kinh ở vùng hải mã làm cho khả năng ghi nhận
thông tin mới cũng như lấy lại những thơng tin từ trí nhớ vĩnh cửu gặp khó khăn,
thậm chí là làm cho não mất chức năng ghi nhận và truyền đạt thông tin tới và từ
não trước. Bên cạnh đó, các tổn thương trong não trước sẽ làm suy giảm các chức
năng mà nó đảm nhận như suy giảm trí nhớ, thay đổi nhân cách, suy nghĩ, tính logic
và khả năng ngơn ngữ.

Hình 1.3. Ảnh mơ phỏng tế bào nơ-ron thần kinh. a) Nơ-ron của người bình
thường; b) Nơ-ron của người bị bệnh Alzheimer với các mảng lão hóa Amyloid
và đám rối sợi thần kinh [9].


Xét ở cấp độ phân tử, nguyên nhân gây ra bệnh Alzheimer là do sự tích tụ của
các mảng lão hóa amyloid β ở bên ngoài nơ-ron thần kinh và các đám rối sợi thần
kinh mà thành phần là các sợi protein TAU gắn kết với nhau ở bên trong tế bào nơron (hình 1.3).
Học viên: Nguyễn Kiến Thạch
16


LUẬN VĂN CAO HỌC

VẬT LÝ KỸ THUẬT- KHÓA 2011B

Các chuỗi peptite Amyloid β (Aβ) ngắn, có độc tính sẽ liên kết với các thụ thể bề
mặt của nơ-ron thần kinh, dẫn tới làm thay đổi cấu trúc của khớp thần kinh, hình
thành lên các mảng lão hóa Aβ ở bên ngồi tế bào. Các mảng lão hóa Aβ này sẽ dần
phá hủy cầu nối thần kinh liên tế bào, do đó ngăn cản sự dẫn truyền tín hiệu thần
kinh giữa các nơ-ron bên trong não, làm mất dần nơ-ron thần kinh.
Bên cạnh đó, trong mỗi nơ-ron thần kinh đều có một cấu trúc vi ống như một khung
xương nâng đỡ tế bào. Các vi ống này hoạt động như các đường ống dẫn các chất
dinh dưỡng và phân tử vật chất từ thân tế bào đến đầu kia của trục thần kinh và
quay ngược trở lại. Protein TAU đóng vai trò là tác nhân giúp ổn định cấu trúc vi
ống khi được photpho hóa. Tuy nhiên, ở người bị bệnh Alzheimer, TAU bị thay đổi
về mặt hóa học, trở nên bị photpho hóa quá nhiều; nó bắt cặp với các sợi TAU khác,
tạo thành các đám rối sợi thần kinh và làm tan rã hệ thống vận chuyển của nơ-ron
thần kinh.
Việc mất đi các khớp thần kinh liên tế bào và hình thành các đám rối sợi thàn kinh
sẽ làm hỏng các chức năng liên lạc hóa sinh giữa các nơ-ron và sau đó gây chết tế
bào. Khi số lượng nơ-ron bị mất tăng lên sẽ gây ra việc mất dần trí nhớ đã được lưu
giữ và làm suy giảm chức năng điều khiển của hệ thần kinh đối với các hoạt động
thường ngày.

Xét về mặt di truyền học, hầu hết các ca bệnh Alzheimer đều là ngẫu nhiên,
nghĩa là yếu tố di truyền hầu như không ảnh hưởng tới khả năng gây bệnh mặc dù
có một số gen là yếu tố nguy cơ của bệnh. Tuy nhiên, chỉ có khoảng 0,1% số ca
bệnh là do di truyền gen trội và thường bắt đầu mắc bệnh trước tuổi 65. Với những
trường hợp này, nguyên nhân chủ yếu là do đột biến gen mã protein tiền chất
amyloid (APP) và gen mã hóa protein presenilin 1 và 2 (PS-1, PS-2). Các đột biến
gen này làm tăng sự sản xuất một loại protein nhỏ là Aβ42 là thành phần chính của
các mảng amyloid. Vị trí của gen mã hóa APP nằm trên nhiễm sắc thể số 21, vì thế,
những người bị bệnh Down (có 3 nhiễm sắc thể số 21) cũng có những biểu hiện bị
mắc bệnh Alzheimer sớm. Một yếu tố nữa làm tăng khả năng mắc bệnh Alzheimer
Học viên: Nguyễn Kiến Thạch
17


LUẬN VĂN CAO HỌC

VẬT LÝ KỸ THUẬT- KHÓA 2011B

là sự đột biến xảy ra ở alen ε4 của gen apolipoprotein E (APOE). Khoảng 40%-80%
bệnh nhân mắc Alzheimer có ít nhất một alen apoE4. Alen apoE4 làm tăng nguy cơ
mắc bệnh Alzheimer 3 lần ở thể dị hợp và 15 lần ở thể đồng hợp [7].
1.3. Phịng chống và chăm sóc
a. Phịng chống
Hiện nay, chưa có một phương pháp hiệu quả nào để ngăn chặn hay trì hỗn sự
khởi phát và tiến triển của bệnh Alzheimer. Việc phòng chống bệnh Alzheimer tập
trung chủ yếu vào những nguy cơ có thể làm khởi phát và làm bệnh tiến triển nhanh.
Các nguy cơ chủ yếu dẫn tới sự khởi phát bệnh và tiến triển của bệnh như: các yếu
tố tim mạch, bia rượu, thuốc lá, tăng hàm lượng cholesteron, cao huyết áp [8]… Vì
thế, một chế độ sinh hoạt lành mạnh, ăn uống phù hợp sẽ làm giảm các nguy cơ
khởi phát của bệnh Alzheimer.

Các nghiên cứu dịch tễ cũng đã đưa ra kết luận rằng những người tích cực tham
gia vào các hoạt động trí tuệ như đọc sách, chơi cờ, các trị chơi tập thể, trị chơi ơ
chữ, chơi nhạc và tương tác xã hội thường xuyên… thì nguy cơ mắc bệnh
Alzheimer giảm mặc dù khơng tìm thấy mối liên hệ nhân quả nào.
b. Chăm sóc
Vì Alzheimer là bệnh khơng thể chữa khỏi và tiến triển nặng dần theo thời gian,
làm cho người bệnh mất khả năng đáp ứng những nhu cầu riêng của bản thân. Do
đó, việc chăm sóc có ý nghĩa vô cùng quan trọng và phải được quản lý chặt chẽ
trong suốt quá trình tiến triển của bệnh. Nếu chính bạn là người mắc bệnh
Alzheimer, bạn phải chấp nhận và có những thay đổi phù hợp để kéo dài quá trình
tiến triển của bệnh. Chuẩn bị tư tưởng sẵn sàng đối phó với sự suy giảm về trí nhớ
và những thay đổi về cảm xúc của chính mình. Bạn nên ghi chép những việc hàng
ngày, những sự kiện, lưu giữ ảnh người quen… vào sổ sẽ giúp đối phó tốt với việc
suy giảm trí nhớ. Nên dành thời gian nhiều hơn cho gia đình như thường xun nói
chuyện, làm những cơng việc mà gia đình và bạn bè hay làm cũng như những việc
Học viên: Nguyễn Kiến Thạch
18


LUẬN VĂN CAO HỌC

VẬT LÝ KỸ THUẬT- KHĨA 2011B

mình u thích… sẽ giúp bạn đối phó với những thay đổi cảm xúc của chính mình.
Và cần lập những kế hoạch cho tương lai như người chăm sóc mình là ai, chuyển
giao các vấn đề tài chính cho người mình tin tưởng… Việc thay đổi lối sống, sẵn
sàng đối phó với những thay đổi về nhận thức và tình cảm sẽ làm giảm gánh nặng
chăm sóc cho những người trong gia đình ở những giai đoạn đầu của bệnh
Alzheimer và có thể kéo dài thời gian phát triển của bệnh.
Nếu bạn là người chăm sóc, việc chăm sóc người bị bệnh Alzheimer là vơ cùng vất

vả, địi hỏi phải có tinh thần trách nhiệm cao và phải có tính kiên trì vì nó liên quan
tới những vấn đề về đạo đức. Việc đảm bảo an toàn cho bệnh nhân bị Alzheimer
trong suốt q trình điều trị là vơ cùng cần thiết. Ở giai đoạn đầu và giữa, sửa đổi
môi trường sống và lối sống có thể tăng tính an tồn cho bệnh nhân. Khi bệnh tiến
triển, người bệnh có thể đi lang thang, quên những việc mình đang làm… Lúc này,
để đảm bảo an toàn cho người bệnh, điều quan trọng nhất là không cho người bệnh
tiếp xúc với những nguồn gây nguy hiểm như lái xe, sử dụng các thiết bị điện, các
dụng cụ gây nguy hiểm khác. Nếu bệnh tiến triển nặng hơn, người bệnh có thể
khơng có khả năng tự ăn uống, do đó, yêu cầu thực phẩm phải được cắt thành miếng
nhỏ hoặc nghiền. Khi người bệnh nuốt khó khăn thì nên phải sử dụng các loại ống
dẫn thức ăn. Đến giai đoạn cuối của bệnh, người bệnh có thể nằm liệt giường và khi
này có thể có những vấn đề y tế khác nhau xuất hiện như bệnh răng miệng, loét áp
lực do nằm quá lâu, suy dinh dưỡng, suy hơ hấp, nhiễm trùng…. Vì vậy, người
chăm sóc phải rất cẩn thận mới có thể ngăn ngừa được chúng. Trong suốt q trình
chăm sóc bệnh nhân Alzheimer, người chăm sóc sẽ có thể ln gặp phải những áp
lực về tinh thần, về sức khỏe, cho nên, việc trợ giúp từ toàn bộ các thành viên trong
gia đình cùng chăm sóc người bệnh có ý nghĩa rất lớn. Bên cạnh đó, việc sử dụng
thuốc và các dịch vụ y tế đối với người bệnh phải hết sức cẩn trọng và theo chỉ dẫn
của các bác sỹ và chuyên gia y tế.

Học viên: Nguyễn Kiến Thạch
19


LUẬN VĂN CAO HỌC

VẬT LÝ KỸ THUẬT- KHÓA 2011B

2. Các phương pháp chẩn đoán và điều trị bệnh Alzheimer
Bệnh Alzheimer là bệnh mang tính chất thối hóa theo tuổi và khơng thể chữa

khỏi hồn tồn. Do đó, việc phát hiện sớm để có những biện pháp điều trị thích hợp
nhằm kéo dài thời gian tiến triển của bệnh là yếu tố vô cùng quan trọng. Hiện nay,
dựa trên những đặc trưng của quá trình phát triển và nguyên nhân của bệnh người ta
đưa nhiều phương pháp để chẩn đoán sớm và điều trị bệnh Alzheimer khác nhau.
2.1. Các phương pháp chẩn đốn
a. Nghiên cứu hình thái của não bệnh nhân bị Alzheimer
Do não bệnh nhân mắc Alzheimer bị mất dần nơron thần kinh theo thời gian nên
để quan sát quá trình này, người ta sử dụng ngày càng nhiều các phương pháp
nghiên cứu về hình thái của não tiến triển theo thời gian như chụp cắt lớp (CT) hoặc
cộng hưởng từ (MRI), chụp cắt lớp SPECT. Gần đây người ta phát triển phương
pháp PET để phát hiện bệnh. Phương pháp PiB là sự kết hợp giữa PET với các tác
nhân liên kết, hóoc mơn Thioflavin-T để vượt qua hàng rào máu của não và liên kết
với các cấu trúc Aβ, được sử dụng để quan sát quá trình phát triển của các mảng lão
hóa Aβ một cách trực tiếp đối với những bệnh nhân mắc Alzheimer [10]. Điều này
cho phép đo đạc trực tiếp các tác động của kháng thể amyloid và hình thái của vỏ
não và một vài dạng bệnh mất trí nhớ. Cơng nghệ này cung cấp hình ảnh của hình
thái của não và các chức năng của não biến đổi trong quá trình tiến triển của bệnh
Alzheimer.
b. Phương pháp phỏng vấn và kiểm tra
Đây là phương pháp đơn giản và thường được sử dụng để phát hiện những dấu
hiệu bất thường xảy ra đối với trí nhớ của người bệnh ở giai đoạn đầu. Các chuyên
gia y tế sẽ thực hiện các cuộc phỏng vấn nhỏ và các bài kiểm tra về trí nhớ, về logic
và phối hợp các hoạt động thường ngày của người bệnh để đưa ra những chẩn đoán
ban đầu cho người bệnh. Tuy nhiên, phương pháp này khơng khẳng định chính xác

Học viên: Nguyễn Kiến Thạch
20


LUẬN VĂN CAO HỌC


VẬT LÝ KỸ THUẬT- KHÓA 2011B

người bệnh có bị mắc Alzheimer hay là các bệnh liên quan tới chứng mất trí khác
như thể Lewy, bệnh Parkinson hoặc hội chứng mất trí sau xuất huyết não [8]…
c. Phương pháp hóa – sinh, lý – sinh
Phương pháp hóa – sinh, lý – sinh tập trung vào việc xác định nồng độ của
Amyloid-β, protein TAU và các tác nhân gây đột biến gen có trong máu của người
bệnh. Đây là những phương pháp chẩn đốn có độ tin cậy cao. Tuy nhiên, giới hạn
để xác định rõ ràng bệnh nhân có bị mắc Alzheimer hay khơng thì vẫn chưa được
xác định rõ. Do đó, đây là những phương pháp giúp chẩn đoán sớm bệnh Alzheimer
và giúp các chuyên gia y tế đưa ra những phương pháp điều trị thích hợp để kéo dài
thời gian phát triển bệnh của bệnh nhân.
2.2. Các phương pháp điều trị
Vì Alzheimer là bệnh khơng thể chữa khỏi và mang tính chất thối hóa theo tuổi,
cho nên, việc điều trị bệnh không thể triệt để như các bệnh thông thường khác và
phải điều trị lâu dài. Việc điều trị bệnh Alzheimer có thể dùng liệu pháp điều trị sử
dụng thuốc hoặc không sử dụng thuốc để điều trị những triệu chứng liên quan đến
nhận thức và hành vi.
a. Triệu chứng liên quan tới nhận thức: Điều trị dùng thuốc
Hiệp hội Quản lý thuốc và Thực phẩm (FDA) Hoa Kỳ đã phê chuẩn hai loại
thuốc để điều trị các triệu chứng liên quan tới nhận thức của bệnh Alzheimer là chất
ức chế Cholinesterase (như Exelon, Razadyne, Aricept) và Memantine (Namenda) [17].
Chất ức chế Cholinesterase giúp ngăn ngừa sự giảm hàm lượng acetylcholine, một
chất dẫn truyền thần kinh quan trọng cho quá trình ghi nhớ và học hỏi. Bằng cách
giữ cho hàm lượng acetylcholine ở mức cao, những loại thuốc này sẽ hỗ trợ cho q
trình truyền tín hiệu giữa các tế bào thần kinh. Các chất ức chế thần kinh Exelon và
Razadyne được sử dụng trong điều trị bệnh Alzheimer trong giai đoạn nhẹ và vừa,
chất ức chế thần kinh được sử dụng trong tất cả các giai đoạn của bệnh Alzheimer.


Học viên: Nguyễn Kiến Thạch
21


LUẬN VĂN CAO HỌC

VẬT LÝ KỸ THUẬT- KHÓA 2011B

Memantine (Namenda) giúp điều hòa hoạt động của glutamate, một loại chất
chuyển dẫn truyền thần kinh khác liên quan đến quá trình ghi nhớ và học hỏi. Loại
thuốc này được cấp phép dùng để điều trị bệnh Alzheimer's trong giai đoạn vừa và
nặng.
b. Triệu chứng liên quan tới hành vi
Đây là điều khó khăn và đáng lo ngại nhất đối với người mắc bệnh Alzheimer.
Sự thay đổi này bao gồm bối rối, lo âu, gây hấn, và xáo trộn nhận thức. Có nhiều
nguyên nhân gây ra sự thay đổi hành vi như tác dụng phụ của thuốc, tình trạng sức
khỏe và tác động của môi trường xung quanh. Để điều trị triệu chứng này có thể sử
dụng kết hợp liệu pháp dùng thuốc và không sử dụng thuốc. Tuy nhiên, liệu pháp
không sử dụng thuốc được ưu tiên sử dụng trong quá trình điều trị này.
Liệu pháp khơng sử dụng thuốc bao gồm: xác định triệu chứng, tìm hiểu nguyên
nhân và thay đổi mơi trường chăm sóc để loại bỏ các khó khăn hoặc trở ngại. Việc
xác định nguyên nhân dẫn đến thay đổi hành vi có ý nghĩa quan trọng trong việc xác
định hướng điều trị phù hợp nhất cho người bệnh. Những thay đổi hành vi này
thường xuất phát từ mơi trường xung quanh như người chăm sóc mới, có người lạ
trong nhà, người bệnh được yêu cầu tắm hoặc thay quần áo…
Liệu pháp sử dụng thuốc: người bệnh phải sử dụng thuốc theo đơn kê của bác sỹ có
thể giúp kiểm soát các triệu chứng liên quan tới hành vi của người bệnh. Để đạt hiệu
quả cao nhất thì cần phải sử dụng hết sức cẩn trọng và kết hợp với các liệu pháp
không sử dụng thuốc khác. Các loại thuốc cần chú trọng tới những triệu chứng cụ
thể để có thể theo dõi được kết quả của quá trình điều trị.

Việc sử dụng liệu pháp điều trị dùng thuốc kết hợp với liệu pháp không sử dụng
thuốc trong điều trị các triệu chứng liên quan đến hành vi và nhận thức là rất cần
thiết và phải được giám sát chặt chẽ bởi bác sỹ và gia đình người bệnh.

Học viên: Nguyễn Kiến Thạch
22


LUẬN VĂN CAO HỌC

VẬT LÝ KỸ THUẬT- KHÓA 2011B

3. Protein Amyloid Beta
Thành phần chính được tìm thấy trong các mảng amyloid là protein Aβ có khối
lượng khoảng 4kDa. Chuỗi peptit này là sản phẩm của quá trình phân giải của protein
lớn hơn gọi là protein tiền chất amyloid (APP) nặng khoảng 100-130 kDa. Một chuỗi
peptite Aβ hồn chỉnh có khoảng 39-43 axit amin. APP là một loại protein xuyên
màng nằm xuyên qua màng tế bào của nơ-ron thần kinh, đóng vai trị quan trọng
trong q trình phát triển, tồn tại và sửa chữa của nơ-ron thần kinh. Một Aβ gồm có
hai đầu, đầu N gồm 28 axit amin nằm bên ngoài tế bào và đầu C gồm 12 axit amin có
tính kỵ nước nằm xun qua màng tế bào (hình 1.4). Cuối đầu C trong chuỗi peptit
Aβ có khả năng tự liên kết và polyme hóa để tạo thành các sợi amyloid [21].

Hình 1.4. Chuỗi peptite của Aβ và vị trí của nó ở trên APP [21]

Có hai dạng chính của Aβ là Aβ(1-40) (gồm 40 axit amin) và Aβ(1-42) (gồm 42 axit
amin). Hai loại Aβ này khác nhau về tính hịa tan và khả năng kết thành sợi. Aβ(1-40)
chiếm khoảng 90% tổng hàm lượng Aβ được sinh ra trong tế bào, dễ hòa tan và khả
năng kết thành sợi thấp hơn so với Aβ(1-42). Aβ(1-40) chỉ xuất hiện ở những người cao
tuổi mắc bệnh muộn. Trong khi đó, Aβ(1-42) chiếm khoảng 10% tổng hàm lượng Aβ

được sinh ra trong tế bào nhưng lại là nhân tố chính xuất hiện trong các mảng Aβ
của bệnh nhân Alzheimer.
Cơ chế phân giải của APP để tạo ra Aβ vẫn chưa được làm rõ. Có hai cơ chế
phân giải của APP là do gen amyloid và khơng phải do gen amyloid (hình 1.5). Cả
Học viên: Nguyễn Kiến Thạch
23


LUẬN VĂN CAO HỌC

VẬT LÝ KỸ THUẬT- KHÓA 2011B

hai quá trình này đều giải phóng ra hai thành phần là các đoạn APP hòa tan và thành
phần xuyên màng ở đầu C. Trong cơ chế phân giải APP không phải do gen amyloid,
đầu tiên APP bị cắt bởi α-secretase (gồm TACE/ADAM 17 và ADAM 10) để tạo ra
các đoạn APP hòa tan và đầu C83. Còn trong cơ chế phân giải APP do gen, ban đầu
APP bị cắt bởi β-secretase (enzyme BACE) ở đầu N của chuỗi peptite Aβ tạo ra các
đoạn APP hịa tan và đầu C89. Sau đó, đầu C83 và C89 tiếp tục bị cắt bởi γ- secretase
và giải phóng ra các chuỗi peptit tương ứng là P3 và Aβ cùng với thành phần hòa
tan bên trong tế bào của APP. Những đoạn APP hòa tan này có chức năng bảo vệ và
rất quan trọng đối với quá trình phát triển của nơ-ron thần kinh. Bên cạnh đó, người
ta phát hiện ra rằng, các γ- secretase giữ vai trị quan trọng trong việc hình thành Aβ.
γ- secretase nó là một chất phân giải protein phức hợp trong đó nhân xúc tác được
tạo ra từ presenilin 1 và 2 (PS1 và PS2), được bổ sung bởi nicastrin, protein
presenilin tăng cường 2 (PEN2) và APH-1.

Hình 1.5. Mơ phỏng hai cơ chế phân giải APP. a) Phân giải không phải do gen amyloid
(Non Amyloidogenic); b) Phân giải do gen amyloid (Amyloidogenic)[21]

Các đặc tính của hai loại Aβ là Aβ(1-40) và Aβ(1-42) là đề tài của nghiên cứu trong

những năm 90 của thế kỷ XX, khi người ta xác định được rằng Aβ là thành phần
chính của các mảng lão hóa trong não. Những đặc tính hóa sinh và lý sinh của hai
loại đồng phân này chỉ khác nhau ở amino axit ở cuối của đầu C. Aβ(1-42) thì có tính
kỵ nước, ít tan hơn so với Aβ(1-40). Đầu C của Aβ(1-42) dễ dàng bị polymer hóa tạo
thành các oligomer nhỏ gồm một vài phân tử Aβ(1-42). Các oligomer của Aβ(1-42) sẽ
đóng vai trị như một tâm mầm cho q trình kết tủa các chuỗi Aβ để tạo thành các
Học viên: Nguyễn Kiến Thạch
24