BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-----------------

TRẦN THANH BÌNH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG CHỨA PELLET
BAO TAN TRONG RUỘT ESOMEPRAZOL 40 MG

LUẬN VĂN THẠC SĨ:
CÔNG NGHỆ DƢỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC

TP.HỒ CHÍ MINH – 2017



i

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH
-----------------

TRẦN THANH BÌNH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG CHỨA PELLET BAO TAN TRONG
RUỘT ESOMEPRAZOL 40 MG

Chuyên ngành: Công Nghệ Dƣợc Phẩm và Bào Chế Thuốc
Mã số: 60720402

Luận văn Thạc sĩ: Công Nghệ Dƣợc Phẩm và Bào Chế Thuốc

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học:
PGS.TS LÊ HẬU

Hồ Chí Minh – 2017


ii

LỜI CAM ĐOAN

Tơi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi
Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và
chƣa từng dƣợc ai công bố trong bất kỳ cơng trình nào khác.


iii

MỤC LỤC
TRANG PHỤ BÌA……………………………………………………………………..i
LỜI CAM ĐOAN .......................................................................................................ii
MỤC LỤC…………………………………………………………………………..iii
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT................................................................................... 1
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................... 2
DANH MỤC HÌNH .................................................................................................... 5
CHƢƠNG 1. ĐẶT VẤN ĐỀ ...................................................................................... 7

CHƢƠNG 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .....................................................................8
2.1. ESOMEPRAZOL MAGNESI TRIHYDRAT ..................................................... 8
2.1.1. Đặc điểm cấu tạo ............................................................................................... 8
2.1.2. Tính chất hóa lý .................................................................................................8
2.1.3. Tính chất dƣợc lý .............................................................................................. 9
2.2. DẠNG BÀO CHẾ PELLET .............................................................................. 10
2.2.1. Khái niệm ........................................................................................................10
2.2.2. Ƣu nhƣợc điểm của dạng bào chế pellet ......................................................... 10
2.2.3. Các phƣơng pháp bào chế pellet .....................................................................11
2.2.4. Điều chế pellet bằng phƣơng pháp ép đùn – tạo cầu ......................................11
2.3. KỸ THUẬT BAO PHIM……………………………………………………...11
2.3.1. Khái niệm……………………………………………………………………14
2.3.2. Bao phim tan trong ruột……………………………………………………..14
2.3.3. Bao phim bằng thiết bị tầng sôi……………………………………………..14
CHƢƠNG 3. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................ 18
3.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ........................................................................... 22


iv

3.1.1. Ngun liệu, hóa chất, dung mơi ....................................................................22
3.1.2. Dụng cụ, trang thiết bị ..................................................................................... 22
3.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......................................................................24
3.2.1. Thẩm định quy trình định lƣợng esomeprazol trong chế phẩm bằng phƣơng25
pháp HPLC .......................................................................................................25
3.2.2. Thẩm định quy trình định lƣợng esomeprazol trong dịch thử nghiệm độ hòa
tan bằng phƣơng pháp HPLC ........................................................................... 29
3.2.3. Thẩm định quy trình định lƣợng tạp phân hủy esomeprazol trong chế phẩm
bằng phƣơng pháp HPLC ................................................................................. 33
3.2.4. Thẩm định quy trình định lƣợng tạp đồng phân esomeprazol trong chế phẩm

bằng phƣơng pháp HPLC ................................................................................. 37
3.2.5. Khảo sát tiền công thức ................................................................................... 40
3.2.6. Xây dựng công thức pellet nhân esomeprazol ............................................... 41
3.2.7. Nghiên cứu bào chế pellet esomeprazol magnesium trihydrat bao tan trong
ruột .................................................................................................................... 43
3.2.8. Điều chế viên nang chứa pellet esomeprazol 40 mg………………………...46
CHƢƠNG 4. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN............................................................... 49
4.1. XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH CÁC QUY TRÌNH ĐỊNH LƢỢNG
ESOMEPRAZOL ............................................................................................. 49
4.1.1. Thẩm định quy trình định lƣợng esomeprazol trong chế phẩm bằng phƣơng
pháp HPLC .......................................................................................................49
4.1.2. Thẩm định quy trình định lƣợng esomeprazol trong dịch thử nghiệm độ hòa
tan bằng phƣơng pháp HPLC ........................................................................... 55
4.1.3. Thẩm định quy trình định lƣợng tạp phân hủy esomeprazol trong chế phẩm
bằng phƣơng pháp HPLC ................................................................................. 61


iv

4.1.4. Thẩm định quy trình định lƣợng tạp đồng phân esomeprazol trong chế phẩm
bằng phƣơng pháp HPLC ................................................................................. 67
4.2. KHẢO SÁT TIỀN CÔNG THỨC .....................................................................74
4.2.1. Khảo sát pH ổn định của esomeprazol ............................................................ 74
4.2.2. Khảo sát ảnh hƣởng của nhiệt độ sấy đến hoạt chất .......................................75
4.3. XÂY DỰNG CÔNG THỨC PELLET NHÂN ESOMEPRAZOL.................... 75
4.3.1. Khảo sát công thức pellet nhân với các tá dƣợc.............................................. 76
4.3.2. Khảo sát các thông số ép đùn - vê hạt. ............................................................ 83
4.4. KHẢO SÁT CÔNG THỨC MÀNG BAO TAN TRONG RUỘT .................... 89
4.4.1. Đánh giá màng bao lót .................................................................................... 89
4.4.2. Khảo sát cơng thức màng bao tan trong ruột .................................................. 90

4.5. ĐIỀU CHẾ VIÊN NANG CHỨA PELLET ESOMEPRAZOL 40 MG…….….99
4.5.1. Tính tốn kích thƣớt nang và tiến hành đóng nang………………………….99
4.5.2. Đánh giá chất lƣợng viên nang chúa pellet esomeprazol 40 mg… …………99
4.6. BÀN LUẬN…………………………………………………………...…….…102
CHƢƠNG 5. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ .............................................................. 104
5.1. KẾT LUẬN ......................................................................................................104
5.2. ĐỀ NGHỊ .........................................................................................................105
TÀI LIỆU THAM KHẢO………………………………………………………..…..x
PHỤ LỤC………………………………………………………………………..PL1
PHỤ LỤC 1 Phiếu kiểm nghiệm nguyên liệu esomeprazole magnesium trihydrate
(USP)…………………………………………………………………………….PL1
PHỤ LỤC 2 Phiếu kiểm chuẩn omeprazole RS (USP)………………………….PL2
PHỤ LỤC 3 Phiếu kiểm tạp chuẩn omeprazole related compound A (USP)……PL3


Luận văn thạc sĩ. Niên khóa 2015-2017
Chun ngành: Cơng nghệ dƣợc phẩm và bào chế. Mã số: 60720402
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG CHỨA PELLET BAO TAN TRONG
RUỘT ESOMEPRAZOL 40 MG
Trần Thanh Bình
Thầy hƣớng dẫn khoa học: PGS. TS. Lê Hậu
Mục tiêu
Esomeprazol, đồng phân S của omeprazol, là chất kháng acid chuyên điều trị bệnh
lý trào ngƣời dạ dày thực quản. Esomeprazol phân hủy nhanh trong môi trƣờng acid
nhƣng lại bền trong môi trƣờng kềm. Đề tài tập trung vào nghiên cứu độ bền vững
của esomeprazol và bào chế viên nang chứa pellet bao tan trong ruột esomeprazol
40mg.
Đối tƣợng và phƣơng pháp nghiên cứu
Esomeprazol đƣợc khảo sát độ bền từ pH 1-12 nhằm xác định khoảng pH bền của
esomeprazol. Pellet esomeprazol đƣợc bào chế bằng phƣơng pháp ép đùn vê hạt,

bao lót bằng HPMC với tỉ lệ tăng khối lƣợng là 30%, và bao tan trong ruột với
eudragit L30D 55 với các mức tăng khối lƣợng khác nhau. Viên nang đƣợc thử độ
hịa tan trong mơi trƣờng HCL 0,1N trong 2 giờ và đệm pH 6,8 trong 30 phút.
Kết quả và bàn luận
Khoảng pH bền của esomeprazol đƣợc xác định từ 9-11. Pellet đƣợc bao với
eudragit L30D 55 với các mức tăng trọng từ 10% - 60% cho khả năng kháng acid
tốt và độ hịa tan trong mơi trƣờng pH 6.8 đạt yêu cầu, phù hợp để bào chế viên
nang chứa pellet bao tan trong ruột esomeprazol 40mg.
Kết luận
Tác dụng của pH lên độ bền của hoạt chất esomeprazol, việc lựa chọn loại polymer
bao tan trong ruột cùng tỉ lê tăng khối lƣợng thích hợp giúp viên nang chứa pellet
bao tan trong ruột đạt các yêu cầu theo tiêu chuẩn dề ra.


Master’s thesis. Academic course: 2015 – 2017
Speciality: Pharmaceutical technology. Speciality code: 60720402
FORMULATION OF ESOMEPRAZOLE CAPSULES DELAYED RELEASE
40MG
Trần Thanh Bình
Supervisor: Le Hau, PhD, Assoc. Professor.
Purpose
Esomeprazole, an s-isomer of omeprazole, has been a great acid inhibitor in treating
gastroesophageal reflux disease. Esomeprazole magnesium rapidly degrades in
acidic media, but it has acceptable stability under alkaline conditions. This study
determines in vitro stability of esomeprazole at various pH and formulates
capsules, which content esomeprazole enteric coated pellets capsule.
Methods
The certain amounts of esomeprazole magnesium trihydrate were dissolved in
various solutions which have pH from 1 to 12. After following hours, the
concentrations of esomeprazole were measured with the aim to determine the range

of pH, in which esomeprazole was leastly degraded. Esomeprazole pellet cores were
prepared by extrusion-spheronization process. Seal coating using HPMC suspension
was applied to achieve 30% weight gain. Enteric coating was carried out using
polymer Eudragit L30D-55 to achieve 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% weight
gain. The in vitro dissolution studies of enteric coated pellets were performed in two
dissolution mediums like 0.1N hydrochloric acid for 2h, pH 6.8 phosphate buffer
solution for 30 minutes.
Results and discussion
The range of pH from 9 to 11 gave the highest stability of esomeprazole. Pellets
with enteric polymer load 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% provided required acid
resistant in acid phase and the figures of drug release were always over 85% in pH
6.8 phosphate buffer solution for 30 minutes.


Conclusion
The effect of pH on stability of esomeprazole and proper selection polymer
materials as well as polymer loads are important in designing esomeprazole enteric
coated pellets with acceptable dissolution profile.


1

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
STT

Chữ tắt

Từ nguyên gốc

Nghĩa tiếng việt


1

ESO

Esomeprazole magnesium
trihydrate

Esomeprazol magnesi trihydrat

2

GMS

Glyceryl monostearate

Glyceryl monostearat

3

HPLC

High Performance Liquid
Chromatography

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

4

HPMC


Hydroxypropyl methylcellulose Hydroxypropyl methylcellulose

5

HPMCP

Hydroxypropyl methylcellulose Hydroxypropyl methylcellulose
phtalate
phtalat

6

JP

Japanese Pharmacopoeia

7

kl/kl

8

MCC

Microcrystalline cellulose

Cellulose vi tinh thể

9


PVP

Polyvinylpyrrolidone

Polyvinylpyrrolidon

10

RSD

Relative standard deviation

Độ lệch chuẩn tƣơng đối

11

SD

Standard deviation

Độ lệch chuẩn

12

SEM

Scanning Electron Microscope

Kính hiển vi điện tử quét


13

TB

14

TEC

Triethyl citrate

Triethyl citrat

15

USP

United Stated Pharmacopeia

Dƣợc điển Mỹ

16

UV

Ultraviolet

Tử ngoại

17


LOD

Limit of detection

Giới hạn phát hiện

18

LOQ

Limit of quantification

Giới hạn định lƣợng

Dƣợc điển Nhật Bản
Khối lƣợng trên khối lƣợng

Trung bình


2

DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1.1. Tính chất một số polymer bao tan trong ruột………………………………16
Bảng 3.1.1. Danh mục các nguyên liệu .....................................................................22
Bảng 3.1.2. Danh mục hóa chất, dung mơi ............................................................... 23
Bảng 3.1.3. Danh mục trang thiết bị bào chế và kiểm nghiệm .................................24
Bảng 3.2.1. Nồng độ dung dịch trong thẩm định tuyến tính quy trình định lƣợng ...27
Bảng 3.2.2. Nồng độ các dung dịch trong thử nghiệm đánh giá tuyến tính ............. 32

Bảng 3.2.3. Công thức và thông số kỹ thuật quá trình bao lót ..................................44
Bảng 3.2.4. Cơng thức dịch bao tan trong ruột ......................................................... 45
Bảng 3.2.5. Thông số kỹ thuật của các dịch bao tan trong ruột ................................ 45
Bảng 4.1.1. Kết quả thẩm định tính tƣơng thích hệ thống của phƣơng pháp định
lƣợng ESO trong chế phẩm ...................................................................................... 49
Bảng 4.1.2. Kết quả thẩm định tính tuyến tính của phƣơng pháp định lƣợng ESO
trong chế phẩm ..........................................................................................................53
Bảng 4.1.3. Kết quả thẩm định độ chính xác của phƣơng pháp định lƣợng ESO
trong chế phẩm ..........................................................................................................54
Bảng 4.1.4. Kết quả thẩm định độ đúng của phƣơng pháp định lƣợng ESO trong
chế phẩm ................................................................................................................... 54
Bảng 4.1.5. Kết quả thẩm định tính tƣơng thích hệ thống của phƣơng pháp định
lƣợng dịch thử hòa tan ............................................................................................... 55
Bảng 4.1.6. Kết quả thẩm định tính tuyến tính của phƣơng pháp định lƣợng dịch thử
hòa tan ....................................................................................................................... 59
Bảng 4.1.7. Kết quả thẩm định độ chính xác của phƣơng pháp định lƣợng dịch thử
hòa tan ....................................................................................................................... 60
Bảng 4.1.8. Kết quả thẩm định độ đúng phƣơng pháp định lƣợng dịch hòa tan ......60
Bảng 4.1.9. Kết quả LOD và LOQ tạp phân hủy ...................................................... 61
Bảng 4.1.10. Kết quả thẩm định tính tƣơng thích hệ thống phƣơng pháp định lƣợng
tạp phân hủy .............................................................................................................. 61


3

Bảng 4.1.11. Kết quả thẩm định tính tuyến tính phƣơng pháp định lƣợng tạp phân
hủy ............................................................................................................................. 65
Bảng 4.1.12. Kết quả thẩm định độ chính xác phƣơng pháp định lƣợng tạp phân hủy
trong chế phẩm ..........................................................................................................66
Bảng 4.1.13. Kết quả thẩm định độ đúng phƣơng pháp định lƣợng tạp phân hủy ..67

Bảng 4.1.14. Kết quả LOD và LOQ tạp đồng phân .................................................. 68
Bảng 4.1.15. Kết quả thẩm định tính tƣơng thích hệ thống phƣơng pháp định lƣợng
tạp đồng phân ............................................................................................................ 69
Bảng 4.1.16. Kết quả thẩm định tính tuyến tính phƣơng pháp định lƣợng tạp đồng
phân trong chế phẩm .................................................................................................71
Bảng 4.1.17. Kết quả thẩm định độ chính xác phƣơng pháp định lƣợng tạp đồng
phân trong chế phẩm .................................................................................................73
Bảng 4.1.18. Kết quả thẩm định độ đúng phƣơng pháp định lƣợng tạp đồng phân 74
Bảng 4.2.1. Kết quả định lƣợng esomeprazol trong các môi trƣờng pH khác nhau .74
Bảng 4.2.2. Đánh giá ảnh hƣởng của nhiệt độ sấy đến hàm lƣợng hoạt chất ........... 76
Bảng 4.3.1. Thành phần công thức pellet nhân khảo sát tá rã ..................................76
Bảng 4.3.2. Kết quả kiểm tra chất lƣợng pellet CT1, CT2 và CT3 .......................... 77
Bảng 4.3.3. Kết quả khảo sát độ hòa tan của CT1, CT2 và CT3 .............................. 78
Bảng 4.3.4. Thành phần công thức pellet với tỉ lệ Na crosscarmellose khác nhau ..79
Bảng 4.3.5. Kết quả kiểm tra chất lƣợng pellet CT1, CT5 và CT6 .......................... 79
Bảng 4.3.6. Kết quả khảo sát độ hòa tan của CT1, CT5 và CT6 .............................. 80
Bảng 4.3.7. Khảo sát pellet nhân tỉ lệ khác nhau của PEG 6000 .............................. 81
Bảng 4.3.8. Kết quả kiểm tra chất lƣợng pellet CT6, CT7, CT8, CT9 .................... 82
Bảng 4.3.9. Kết quả khảo sát độ hòa tan của CT6, CT7, CT8, CT9 ......................... 82
Bảng 4.3.10. Các lô nghiên cứu khảo sát thông số vê hạt ........................................84
Bảng 4.3.11. Kết quả đánh giá chất lƣợng pellet lô S1-S9 .......................................84
Bảng 4.3.12. Kết quả khảo sát độ hòa tan S4-S9 ...................................................... 86
Bảng 4.4.1. Chỉ tiêu đánh giá trong quá trình bao phim pellet ESO ........................ 90


4

Bảng 4.4.2. Kết quả độ hịa tan trong mơi trƣờng acid của các công thức pellet ESO
bao tan trong ruột ......................................................................................................91
Bảng 4.4.3 Kết quả độ hịa tan trong mơi trƣờng đệm pH 6,8 của các công thức

pellet ESO bao tan trong ruột .................................................................................... 92
Bảng 4.4.4. Kết quả định lƣợng pellet sau 6 tháng ................................................... 93
Bảng 4.4.5. Hàm lƣợng ESO còn lại sau 2 giờ thử hịa tan trong mơi trƣờng acid ..95
Bảng 4.4.6. Độ hịa tan pellet ESO trong mơi trƣờng đệm phosphat 6,8 ................. 96
Bảng 4.4.7. Độ hòa tan viên nang Nexium trong môi trƣờng đệm phosphat 6.8 .....97
Bảng 4.5.1. Kết quả thử độ đồng đều khối lƣợng viên nang…….…………………100
Bảng 4.5.2. Kết quả thử độ đồng đều hàm lƣợng viên nang……...…………………101
Bảng 4.5.3. Kết quả định lƣợng viên nang……….………………….…………………101
Bảng 4.5.4. Kết quả thử độ hòa tan viên nang…...………………….…………………102


5

DANH MỤC HÌNH
Hình 2.1.1. Cấu trúc phân tử esomeprazol magnesi trihydrat .....................................8
Hình 2.1.2. Lƣu đồ điều chế pellet bằng phƣơng pháp ép đùn – tạo cầu.................. 12
Hình 2.1.3. Cấu tạo thiết bị bao tầng sơi Wurster ..................................................... 18
Hình 3.1.1. Lƣu đồ điều chế pellet nhân ESO .......................................................... 42
Hình 4.1.1. Sắc ký đồ của 6 lần tiêm mẫu chuẩn định lƣợng ..................................50
Hình 4.1.2. Sắc ký đồ của dung dịch chuẩn định lƣợng ..........................................50
Hình 4.1.3. Sắc ký đồ của dung dịch thử định lƣợng ............................................... 51
Hình 4.1.4. Sắc ký đồ của dung dịch placebo mẫu định lƣợng.................................51
Hình 4.1.5. Sắc ký đồ của dung dịch pha động mẫu định lƣợng .............................. 52
Hình 4.1.6. Sự liên quan tuyến tính giữa nồng độ esomeprazol trong dung dịch
chuẩn và diện tích pic ................................................................................................ 53
Hình 4.1.7. Sắc ký đồ của 6 lần tiêm mẫu chuẩn hòa tan .........................................56
Hình 4.1.8. Sắc ký đồ của dung dịch chuẩn hịa tan ................................................. 56
Hình 4.1.9. Sắc ký đồ của dung dịch thử hịa tan ..................................................... 57
Hình 4.1.10. Sắc ký đồ của dung dịch placebo thử hịa tan ......................................57
Hình 4.1.11. Sắc ký đồ của dung dịch pha động thử hịa tan ....................................58

Hình 4.1.12. Sự liên quan tuyến tính giữa nồng độ esomeprazol trong mẫu chuẩn và
diện tích pic ............................................................................................................... 59
Hình 4.1.13. Sắc ký đồ dung dịch chuẩn tạp phân hủy ............................................. 62
Hình 4.1.14. Sắc ký đồ dung dịch thử tạp phân hủy ................................................. 63
Hình 4.1.15. Sắc ký đồ dung dịch placebo tạp phân hủy ..........................................63
Hình 4.1.16. Sắc ký đồ dung dịch pha động tạp phân hủy........................................64
Hình 4.1.17. Sự liên quan tuyến tính giữa nồng độ omeprazol sulfon trong mẫu
chuẩn và diện tích pic ............................................................................................... 65
Hình 4.1.18. Sắc ký đồ dung dịch chuẩn tạp đồng phân ........................................... 69
Hình 4.1.19. Sắc ký đồ dung dịch thử tạp đồng phân ............................................... 69
Hình 4.1.20. Sắc ký đồ dung dịch placebo tạp đồng phân ........................................70
Hình 4.1.21. Sắc ký đồ dung dịch pha động tạp đồng phân......................................70


6

Hình 4.1.22. Sự liên quan tuyến tính giữa nồng độ R-omeprazol trong mẫu chuẩn
và diện tích pic ..........................................................................................................72
Hình 4.2.1. Ảnh hƣởng của pH đến độ ổn định của hoạt chất theo thời gian ........... 75
Hình 4.3.1. Đồ thị độ hịa tan của CT1, CT2 và CT3 ............................................... 78
Hình 4.3.2. Đồ thị độ hòa tan của CT1, CT4 và CT5 ............................................... 80
Hình 4.3.3. Đồ thị biểu diễn độ hịa tan của CT6, CT7, CT8, CT9 ......................... 83
Hình 4.3.4. Phân bố kích thƣớc hạt lơ S1 –S9 .......................................................... 86
Hình 4.3.5. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của S4, S5, S6, S7, S8, S9 ........................ 87
Hình 4.3.6. Lƣu đồ bào chế pellet nhân ESO ........................................................... 88
Hình 4.3.7. Hình ảnh pellet nhân ESO dƣới kính hiển vi điện tử qt ..................... 88
Hình 4.4.1. Hình ảnh pellet ESO đã bao lót dƣới kính hiển vi điện tử quét ............. 89
Hình 4.4.2. Hình ảnh bề lớp bao lót dƣới kính hiển vi điện tử qt ......................... 89
Hình 4.4.3. Đồ thị giải phsong pellet đã bao tan trong ruột với các loại polymer
khác nhau……...…………………………………………………………………...92

Hình 4.4.4. Cảm quan pellet esomeprazol sau 6 tháng bảo quản…...………..……93
Hình 4.4.5. Đồ thị phân hủy esomeprazole trong mơi trình acid……………..…. 95
Hình 4.4.6. Đồ thị giải phóng hoạt chất của pellet esomeprazole với mức tăng

trọng khác nhau của eudragit L30D-55……………………………………...96
Hình 4.4.7. Đồ thị giải phóng hoạt chất của viên nang Nexium…………………...97
Hình 4.4.8. Hình ảnh pellet ESO đã bao tan trong ruột dƣới kính hiển vi điện tử quét
...................................................................................................................................98
Hình 4.4.9. Hình ảnh mặt cắt ngang của pellet ESO đã bao tan trong ruột dƣới kính
hiển vi điện tử quét ....................................................................................................98


7

CHƢƠNG 1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Loét dạ dày, tá tràng là bệnh phổ biến ở Việt Nam và trên thế giới. Có nhiều
nhóm thuốc đƣợc sử dụng để điều trị loét dạ dày, tá tràng, trong đó cho hiệu quả
đáng chú ý là nhóm ức chế bơm proton với các loại thuốc đang đƣợc sử dụng rộng
rãi trên lâm sàng hiện nay nhƣ: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rebeprazol và
esomeprazol.
Esomeprazol, đồng phân S của omeprazol, là thuốc ức chế mạnh và không
thuận nghịch bơm H+/K+ ATPase, ức chế tiết acid ở dạ dày. Giống nhƣ các thuốc
khác trong nhóm ức chế bơm proton, esomeprazol khơng bền trong mơi trƣờng
acid, vì vậy địi hỏi chế phẩm cần có dạng bào chế ổn định và màng bao tan tan
trong ruột có khả năng kháng acid dịch vị và tan tốt trong môi trƣờng dịch ruột.
Hiện nay trên thị trƣờng dạng bào chế viên nén và viên nang chứa pellet bao
tan trong ruột đang đƣợc nhiều sự chú ý, tuy nhiên xét về mặt sinh dƣợc học thì
dạng bào chế viên nang chứa pellet cho sinh khả dụng cao cùng độ ổn định vƣợt trội
hơn so với dạng viên nén bao tan trong ruột.
Xuất phát yêu cầu trên, đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nang chứa pellet bao tan

trong ruột esomeprazol 40 mg ” đƣợc thực hiện với mục tiêu sau:
Thẩm định các quy trình kiểm nghiệm chế phẩm theo tiêu chuẩn USP 38:
- Thẩm định quy trình định lƣợng esomeprazol trong chế phẩm, dịch thử hịa tan
- Thẩm định quy trình định lƣợng tạp phân hủy và tạp đồng phân của esomeprazol
trong chế phẩm.
Nghiên cứu bào chế viên nang chứa pellet esomeprazol 40mg trong chế phẩm:
- Nghiên cứu tiền công thức: đánh giá ảnh hƣởng của pH, nhiệt ẩm đến độ ổn định
của hoạt chất.
- Nghiên cứu cơng thức và quy trình điều chế pellet nhân chứa esomeprazol
magnesium trihydrat.
- Nghiên cứu công thức màng bao lót và màng bao tan trong ruột cho pellet
esomeprazol đạt độ hòa tan theo tiêu chuẩn USP 38.
- Điều chế viên nang chứa pellet esomeprazol 40 mg.


8

CHƢƠNG 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
2.1. ESOMEPRAZOLE MAGNESIUM TRIHYDRATE
2.1.1. Đặc điểm cấu tạo
Công thức phân tử: C34H36MgN6O6S2 . 3H2O
Khối lƣợng phân tử: 767,17
Tên khoa học: 5-Methoxy-2-[(S)-[4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)
methyl]sulfinyl]benzimidazol, magnesi (2:1), trihydrat. [26]
Cấu trúc phân tử esomeprazol magnesi trihydrat thể hiện trong Hình 2.1.1

Hình 2.1.1 Cấu trúc phân tử esomeprazol magnesi trihydrat
2.1.2. Tính chất hóa lý
Cảm quan: bột màu trắng, trắng ngà hoặc hơi có màu.
Độ tan: esomeprazol magnesi trihydrat ít tan trong nƣớc (300 mg/l), tan trong

methanol.
Hệ số pKa1 =4,0; pKa2 = 8,8.
Hệ số phân bố dầu nƣớc logP = 2,2 ở pH 7. [9]
Độ ổn định:
Dung dịch esomeprazol không bền với ánh sáng và nhiệt độ cao, thời gian bán hủy
của esomeprazol trong môi trƣờng pH 6,8 ở 25oC là 20 giờ và ở 37oC là 10 giờ. [9]
Esomeprazol rất nhạy cảm với môi trƣờng acid, ở pH thấp esomeprazol bị phân hủy
nhanh và tạo thành các tạp chất liên quan. Ngoài ra esomeprazol cũng cho thấy sự
nhạy cảm với trong mơi trƣờng có tính oxy hóa và mơi trƣờng kiềm mạnh. [9] [20]
[24]


9

Kiểm nghiệm: Phƣơng pháp kiểm nghiệm nguyên liệu esomeprazol magnesi
trihydrat và viên nang esomeprazol magnesi phóng thích trễ đƣợc mơ tả trong Dƣợc
điển Mỹ. [26]
Định tính: định tính nguyên liệu ESO bằng phƣơng quang phổ hồng ngoại. [26]
Định lƣợng: định lƣợng esomeprazol trong chế phẩm và trong dịch thử hòa tan bằng
phƣơng pháp HPLC với điều kiện sắc ký: cột sắc ký pha đảo C18, pha động
acetonitril: đệm phosphat 7,3: nƣớc cất (350:500:150), chƣơng trình chạy đẳng
dịng, tốc độ 1,0 ml/phút, thể tích tiêm mẫu 20 µl, detector UV bƣớc sóng 302 nm.
[26]
Tạp chất liên quan: định lƣợng tạp esomeprazol sulfon và các tạp tạp chất liên quan
khác bằng phƣơng pháp HPLC với điều kiện sắc ký: cột sắc ký pha đảo C18, pha
động: kênh A acetonitril: đệm phosphat 7,6: nƣớc (100:100:800); kênh B
acetonitril: đệm phosphat 7,6: nƣớc (800:10:190), chƣơng trình chạy gradien, tốc độ
1,0 ml/phút, thể tích tiêm mẫu 20 µl, detector UV bƣớc sóng 302 nm. [26]
Tạp đồng phân: Định lƣợng tạp đồng phân R-omeprazol bằng phƣơng pháp HPLC
với điều kiện sắc ký: cột sắc ký L41, pha động acetonitril: đệm phosphat 7,6 (3:17),

chƣơng trình chạy đẳng dịng, tốc độ dịng 0,6 ml/phút, thể tích tiêm mẫu 20 µl,
detector UV bƣớc sóng 302 nm. [26]
2.1.3. Tính chất dƣợc lý
Đặc điểm dƣợc động học
Hấp thu: Thuốc đƣợc hấp thu nhanh sau khi uống, nồng độ đỉnh trong huyết tƣơng
đạt sau khoảng 1-2 giờ. Sinh khả dụng của thuốc đạt khoảng 68% sau khi dùng liều
20 mg, có thể tăng khi dùng thuốc dài ngày và khi tăng liều. Thức ăn có thể làm
chậm và làm giảm hấp thu esomeprazol nhƣng không làm thay đổi đáng kể hiệu quả
ức chế tiết acid trong dạ dày. [24]
Phân bố: Khoảng 97% thuốc liên kết với protein huyết tƣơng.
Chuyển hóa: Esomeprazol đƣợc chuyển hóa mạnh qua gan bởi CYP 2C19 thành
chất chuyển hóa dạng hydroxyl và desmethyl, những chất này khơng có tác dụng ức


10

chế sự tiết acid dạ dày. Phần còn lại đƣợc chuyển hóa bởi CYP 3A4 thành dạng
sulfon esomeprazol. [24]
Thải trừ: Thời gian bán thải khoảng 1-3 giờ. Khoảng 80% liều đƣờng uống đƣợc
thải trừ dƣới dạng chất chuyển hóa trong nƣớc tiểu, phần còn lại đƣợc thải trừ qua
phân. [24]
Tác dụng dƣợc lý
Esomeprazol là một chất ức chế bơm proton, ức chế không thuận nghịch bơm
H+/K+-ATPase ở tế bào thành dạ dày. Bằng cách tác động vào bơm proton,
esomeprazol ức chế giai đoạn cuối cùng của sự tiết acid, do đó giảm tiết acid dạ
dày. [24]
Chỉ định
Loét dạ dày, tá tràng. Loét dạ dày tá tràng do dùng thuốc chống viêm không steroid.
Hội chứng Zollinger-Ellison và hội chứng trào ngƣợc dạ dày thực quản. Sử dụng
phối hợp với kháng sinh trong điều trị Helicobacter pylori. [24]


2.2. DẠNG BÀO CHẾ PELLET
2.2.1Khái niệm
Pellet (vi hạt) là dạng bào chế rắn bao gồm các tiểu phân hình cầu hoặc gần cầu, có
tính chảy tốt, kích thƣớc nhỏ trong khoảng 500-1500 μm. Thành phần gồm có dƣợc
chất và tá dƣợc, đƣợc bào chế thơng qua quá trình kết tụ. [12]
2.2.2. Ƣu nhƣợc điểm của dạng bào chế pellet.
2.2.2.1. Ƣu điểm của dạng bào chế pellet
Về mặt bào chế
- Các chế phẩm với liều dùng khác nhau có thể sản xuất từ một cơng thức và điều
chỉnh khối lƣợng pellet đóng nang.
- Các pellet đƣợc ứng dụng trong kỹ thuật bao phim, tỉ lệ diện tích/thể tích thấp, sự
phân bố kích thƣớc hạt hẹp.
- Pellet có lƣu tính tốt giúp viên dễ đạt độ đồng đều khối lƣợng và độ đồng đều
hàm lƣợng khi dập viên hay đóng nang.


11

- Hạn chế sinh bụi, giúp hạn chế nguy cơ về bệnh đƣờng hô hấp cho nhân viên sản
xuất, cải thiện tính an tồn của quy trình. [19]
Về mặt trị liệu
- Sự phân tán đồng đều của thuốc trên diện tích hấp thu lớn, giảm nguy cơ nồng độ
thuốc tại chỗ cao và giảm khả năng gây kích ứng của thuốc trên niêm mạc tiêu hóa.
- Trong trƣờng hợp các tiểu phân đƣợc bao, mỗi pellet đóng vai trị nhƣ một nguồn
thuốc đơn lẻ với cơ chế phóng thích độc lập, khiếm khuyết của một vài tiểu phân
không ảnh hƣởng đến tác dụng trị liệu của toàn bộ liều.
- Pellet cho phép kết hợp nhiều hoạt chất kể cả các chất tƣơng kị hoặc có đặc tính
phóng thích khác nhau trong cùng một đơn vị phân liều. [12] [19]


2.2.2.2. Nhƣợc điểm
- Quy trình sản xuất pellet thƣờng tốn kém và đòi hỏi thiết bị chuyên dụng.
- Việc ổn định quy trình sản xuất gặp khó khăn do có nhiều thơng số kỹ thuật cần
đƣợc kiểm sốt, ví dụ nhƣ trong phƣơng pháp ép đùn – tạo cầu: độ ẩm của khối bột,
tốc độ ép đùn, tốc độ đĩa vê,… ảnh hƣởng rất nhiều đến chất lƣợng pellet tạo thành.
2.2.3. Các phƣơng pháp bào chế
Nhiều phƣơng pháp đƣợc sử dụng để bào chế pellet:
- Phƣơng pháp ép đùn – tạo cầu.
- Phƣơng pháp bao bồi dần lên nhân trơ.
- Phƣơng pháp tạo pellet trong thiết bị tầng sôi cải tiến.
- Phƣơng pháp phun sấy hoặc phun đơng tụ. [19]
Trong đó, phƣơng pháp bao bồi dần và phƣơng pháp ép đùn – tạo cầu đƣợc nghiên
cứu và ứng dụng rộng rãi trên thực tế.
2.2.4. Điều chế pellet bằng phƣơng pháp ép đùn tạo cầu.
2.2.4.1. Kỹ thuật điều chế
Ép đùn - tạo cầu là phƣơng pháp điều chế pellet thực hiện qua nhiều bƣớc:
- Trộn khô: các thành phần công thức để đƣợc hỗn hợp đồng nhất.
- Trộn ƣớt: khối bột đƣợc làm ẩm với dung mơi cho hỗn hợp bột có độ dẻo thích
hợp.


12

- Ép đùn: Khối bột đƣợc ép qua thiết bị chun dụng cho các sợi cốm hình trụ với
đƣờng kính thống nhất.
- Vê hạt: Sợi cốm hình trụ đƣợc vê trong thiết bị chuyên dụng cho ra pellet.
- Sấy: pellet đƣợc sấy cho đến khi đạt độ ẩm mong muốn. [10] [12]
Trộn khơ

Trộn ƣớt


Tá dƣợc dính

Ép đùn

Vê hạt

Sấy
Hình 2.2.2. Lƣu đồ điều chế pellet bằng phƣơng pháp ép đùn – tạo cầu
2.2.4.2 Tá dƣợc
Tá dƣợc đóng vai trị quan trọng trong phƣơng pháp ép đùn tạo cầu, việc lựa chọn tá
dƣợc phù hợp giúp pellet thu đƣợc có các đặc tính mong muốn: hình thái, phân bố
cỡ hạt, độ bền cơ học, khả năng phóng thích hoạt chất,…
Tá dược tạo cầu: trong quá trình vê hạt để các sợi cốm chuyển thành hình thái cầu
trong cơng thức cần có tá dƣợc tạo cầu. Tá dƣợc nhóm này là những chất có khả
năng tạo ra sợi cốm với độ dẻo cần thiết. Độ dẻo và độ cứng của các sợi cốm cần
đƣợc cân bằng và duy trì để thu đƣợc pellet có hình thái và đặc tính hóa lý mong
muốn.
Cellulose vi tinh thể (MCC): là tá dƣợc tạo cầu đƣợc sử dụng phổ biến nhất nhờ
những đặc tính: khả năng hấp phụ và giữ nƣớc do bề mặt lớn và độ xốp cao, kiểm
soát sự di chuyển của nƣớc trong khối bột khi vê hạt. Khả năng kết dính và cho vi


13

hạt có độ cứng tốt, ít vỡ vụn. MCC cải thiện tính dẻo của khối ẩm, giúp q trình ép
đùn dễ dàng, khả năng tạo cầu tốt, cho pellet tỉ trọng cao và bề mặt trơn nhẵn. [27]
Crospovidon: là tá dƣợc rã, trong phƣơng pháp ép đùn –tạo cầu, crospovidon còn
đƣợc ứng dụng với vai trò tá dƣợc tạo cầu nhờ các đặc tính: hút nƣớc, trƣơng nở,
giữ nƣớc trong hệ thống vi mao quản của khối bột, tạo thành một hệ thống dự trữ

ẩm. Sự trƣơng nở cũng kiểm soát phân bố nƣớc bề mặt, kiểm soát sự di chuyển của
nƣớc trong q trình vê, giúp sợi cốm khơng bị khơ nhanh và giữ đƣợc đặc tính dẻo
cần thiết cho quá trình vê hạt, giúp quá trình ép đùn dễ dàng, và cải thiện độ cầu. So
với MCC, crospovidon cần dung môi làm ẩm nhiều hơn, khả năng giữ nƣớc tốt hơn,
nhƣng khả năng kết dính kém hơn. [8]
Tá dược độn: Làm tăng khối lƣợng vi hạt. Ảnh hƣởng đến tính chất, hình dạng, kích
thƣớc trung bình, khả năng phóng thích hoạt chất và độ ổn định của pellet (lactose,
tinh bột, mannitol,…).
Tá dược dính: kết dính các thành phần trong công thức, quyết định độ bền cơ học
của pellet. Ví dụ: polyvinylpyrrolidon (PVP), hydroxypropyl methylcellulose
(HPMC),…
Tá dược rã: Tạo mao dẫn, hút nƣớc, trƣơng nở hoặc hòa tan giúp giải phóng hoạt
chất tốt hơn (Natri croscarmellose, crospovidon, natri starch glycolat,…).
Tá dược trơn và tá dược chống dính: Giảm hệ số ma sát giữa các tiểu phân và máy,
giữa các tiểu phân với nhau (talc, magnesi stearat,…).
Tá dược điều chỉnh pH: điều chỉnh vi mơi trƣờng tiểu phân thuốc, duy trì độ ổn
định hoặc thay đổi khả năng phóng thích hoạt chất (muối phosphat, muối carbonat,
muối citrat…).
Chất hoạt động bề mặt: tăng khả năng thấm ƣớt, tăng độ hòa tan (natri lauryl sulfat,
tween,…).
Dung mơi: Hịa tan tá dƣợc dính, dung mơi có ảnh hƣởng tính chất vi hạt do có khả
năng làm thay đổi lực ép đùn (nƣớc, ethanol, isopropanol, glycerol,…).
2.2.4.3. Ƣu-nhƣợc điểm của phƣơng pháp ép đùn tạo cầu
Ưu điểm:


14

- Thiết bị dễ vận hành.
- Lƣợng nguyên liệu cho một lần nạp lớn và lƣợng hao hụt thấp.

- Pellet tạo thành có tỷ trọng cao, độ mài mịn thấp, phân bố kích thƣớc hạt hẹp.
- Pellet tạo thành có khả năng giải phóng hoạt chất ổn định khi so sánh với một số
phƣơng pháp khác.
Nhược điểm:
- Quy trình sản xuất qua nhiều công đoạn (trộn khô, trộn ƣớt, ép đùn, vê hạt, sấy,…)
nên địi hỏi phải kiểm sốt nhiều thơng số kỹ thuật trong q trình sản xuất.
- Phƣơng pháp đòi hỏi thiết bị chuyên dụng: máy ép đùn, máy vê hạt.
2.3. KỸ THUẬT BAO PHIM
2.3.1. Khái niệm
Bao phim là quá trình phủ một lớp màng mỏng lên chất rắn. Lớp bao trên các sản
phẩm bao phim thƣờng rất mỏng chỉ khoảng 10-200 µm. Các chất rắn có thể là viên
nén, vi hạt, cốm hoặc tinh thể dƣợc chất [1].
2.3.2. Bao phim tan trong ruột

Comment [D1]: Hoàng Minh Châu (2013), Công
nghệ bào chế dƣợc phẩm, Bộ Y Tế, Hà Nội, tr. 217 225

2.3.2.1. Khái niệm
Viên bao tan trong ruột là không đƣợc rã dƣới tác dụng của dịch vị trong dạ dày,
nhƣng phải giải phóng dƣợc chất trong ruột non. Viên đƣợc bào chế bằng cách bao
viên nén, hạt, pellet với một lớp bao không rã trong môi trƣờng dịch vị. Viên nhân
thƣờng chứa hoạt chất, có hình dạng thích hợp với kỹ thuật bao. Lớp bao là các tá
dƣợc liên tục bao phủ toàn bộ bề mặt viên nhân. Độ dày lớp bao tùy thuộc vào chất
lƣợng và yêu cầu của sản phẩm. Lớp bao tạo ra hình dạng màu sắc riêng cho sản
phẩm. [2]
Kỹ thuật bao phim tan trong ruột đã đƣợc ứng dụng khá lâu trong sản xuất dƣợc
phẩm với mục đích:
- Tránh kích ứng dạ dày hoặc gây buồn nơn khi dƣợc chất phóng thích tại dạ dày.
- Bảo vệ dƣợc chất khỏi tác động của acid trong dịch vị nhƣ các thuốc nhóm ức chế
bơm proton, các thuốc có nguồn gốc enzym, một số loại kháng sinh.


Comment [D2]: Huỳnh Văn Hóa, Lê Thị Thu
Vân (2014), Bào chế và sinh dược học, tập 2, Đại
học Y Dƣợc Tp Hồ Chí Minh, trang 192 -193


15

- Phóng thích hoạt chất tại một vị trí nhất định trong hệ tiêu hóa, để duy trì nồng độ
thuốc cao, nhƣ là các chất sát khuẩn đƣờng ruột.
- Đối với thuốc có vùng hấp thu tối ƣu, chế phẩm bao tan trong ruột sẽ phóng thích
thuốc tại vùng tối ƣu trong ruột non, sự tập trung nồng độ thuốc cao tại vùng này
giúp nâng cao sinh khả dụng. [1]
2.3.2.2. Thành phần dịch bao
Dịch bao pellet bao tan trong ruột gồm 3 thành phần: chất tạo màng phim, dung môi
và các tá dƣợc hỗ trợ khác.
Cho đến nay có rất nhiều nhóm chất đƣợc sử dụng làm chất bao phim phóng thích
hoạt chất tại ruột non:
- Nhóm thứ nhất gồm chất bao phóng thích dƣợc chất theo kiểu bào mịn, lớp bao
cách ly sẽ bị bào mòn dần trong hệ tiêu hóa và phóng thích hoạt chất tại ruột khi lớp
bao bị bào mịn hồn tồn. Các chất thƣờng gặp: sáp carnauba, specmati, acid
stearic, zein, gelatin-formadehyd, gluten, casein… Nhóm chất bao này đòi hỏi hoạt
chất phải xuống ruột non trƣớc khi màng bao bị bào mịn hồn tồn. Sự phóng thích
hoạt chất phụ thuộc rất nhiều vào thời gian lƣu của thuốc trong dạ dày nên hiện nay
ít đƣợc sử dụng. [1]
- Nhóm chất thứ hai gồm các polyme khơng tan trong môi trƣờng dịch vị, nhƣng tan
tốt trong môi trƣờng có pH 4,5 trở lên. Các chất thƣờng đƣợc sử dụng là polyme
mạch dài có chứa các nhóm carboxyl. Ở pH thấp của dịch vị các nhóm carboxyl này
khơng bị ion hóa nên khơng tan trong mơi trƣờng nƣớc, ở pH cao của mơi trƣờng
dịch ruột các nhóm này bị ion hóa và tan trong nƣớc dễ dàng. Các nhóm polyme

thƣờng đƣợc sử dụng: Cellulose acetat phtalat, hydroxypropyl methylcellulose
phtalat (HP-50, HP-55, HP-55S…), polymethacrylat (Eudragit® L, S, FL, FS…),
polyvinyl acetat phtalat, cellulose acetat trimelitat, hydroxypropyl methylcellulose
acetat succinat… [1]
Nhóm polymethacrylat: Eudragit® hay polymethacrylat là nhóm polyme tổng hợp từ
ester và các dẫn chất của acid acrylic và acid methacrylic. Đặc tính của các polyme
này đƣợc quyết định bởi hai hay nhiều loại monome đồng trùng hợp. Một số

Comment [D3]: Hoàng Minh Châu (2013), Công
nghệ bào chế dược phẩm, Bộ Y Tế, Hà Nội, tr. 217 225