.

`
¶
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
----------

CHEK KIM HENG

BỆNH CẢNH LÂM SÀNG VÀ CÁC YẾU TỐ THÚC ĐẨY
SUY GAN CẤP Ở BỆNH NHÂN BỆNH GAN MẠN

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2016

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
----------

CHEK KIM HENG

BỆNH CẢNH LÂM SÀNG VÀ CÁC YẾU TỐ THÚC ĐẨY
SUY GAN CẤP Ở BỆNH NHÂN BỆNH GAN MẠN

Chuyên ngành: NỘI KHOA
Mã số: 60 72 01 40

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS BÙI HỮU HỒNG

Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2016

.


.

LỜI CAM ĐOAN

--------Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu và
kết quả nêu lên trong luận văn là trung thực và chƣa từng đƣợc ai cơng bố trong bất
kỳ cơng trình nghiên cứu nào khác.

TP. Hồ Chí Minh, ngày

tháng

Tác giả luận văn


CHEK KIM HENG

.

năm


.

MỤC LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ................................................................................ i
DANH MỤC BẢNG .............................................................................................. iv
DANH MỤC BIỂU ĐỒ ......................................................................................... vi
ĐẶT VẤN ĐỀ......................................................................................................... 1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU .................................................................................... 3
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................................. 4
1.1

Tổng quan về bệnh gan mạn ....................................................................... 4

1.2

Tổng quan về suy gan cấp ở bệnh nhân bệnh gan mạn .............................. 11

1.3

Một số yếu tố nguy cơ tiên lƣợng tử vong trong thời gian nằm viện ......... 22

CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 24
2.1


Thiết kế nghiên cứu .................................................................................. 24

2.2

Cỡ mẫu ..................................................................................................... 24

2.3

Đối tƣợng nghiên cứu ............................................................................... 24

2.4

Tiêu chuẩn chọn mẫu ............................................................................... 24

2.5

Tiêu chuẩn loại trừ ................................................................................... 24

2.6

Phƣơng pháp tiến hành ............................................................................. 24

2.7

Các biến số nghiên cứu ............................................................................. 26

2.8

Sơ đồ nghiên cứu ...................................................................................... 27


2.9

Một số tiêu chuẩn chẩn đoán trong nghiên cứu ......................................... 28

2.10 Phƣơng pháp xử lý số liệu ......................................................................... 31
2.11 Vấn đề y đức ............................................................................................. 32
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ ....................................................................................... 33
3.1

Đặc điểm chung của suy gan cấp ở bệnh nhân bệnh gan mạn ................... 33

.


.

3.2

Đặc điểm lâm sàng chung ......................................................................... 35

3.3

Đặc điểm cận lâm sàng ............................................................................. 38

3.4

Đặc điểm về bệnh gan mạn và yếu tố thúc đẩy SGCBGM: ....................... 40

3.5


Đặc điểm suy cơ quan và kết quả điều trị: ................................................ 45

3.6

Đánh giá một số yếu tố nguy cơ tử vong trong thời gian nằm viện: .......... 49

CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN .................................................................................... 57
4.1

Đặc điểm chung của SCGBGM ................................................................ 57

4.2

Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng SGCBGM ........................................ 58

4.3

Đặc điểm về bệnh gan mạn và yếu tố thúc đẩy ......................................... 67

4.4

Khảo sát một số yếu tố nguy cơ tử vong trong thời gian nằm viện ............ 76

KẾT LUẬN ........................................................................................................... 81
HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI ...................................................................................... 83
KIẾN NGHỊ .......................................................................................................... 83
TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................ i
PHỤ LỤC............................................................................................................... ix
Phụ lục 1: Phiếu thu thập số liệu ......................................................................... ix

Phụ lục 2: Mục tên thuốc có thể gây tổn thƣơng gan .......................................... xii
Phụ lục 3: Danh sách bệnh nhân nghiên cứu ......................................................xiii

.


.

i

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Chữ viết tắt

Nội dung

Tiếng Việt
BC

Bạch Cầu

BN

Bệnh Nhân

BGM

Bệnh Gan Mạn

BNG


Bệnh Não Gan

cs

Cộng Sự

HT

Huyết Thanh

NT

Nhiễm Trùng

NTH

Nhiễm Trùng Huyết

NTT

Nhiễm Trùng Tiểu

SCQ

Suy Cơ Quan

SGC

Suy Gan Cấp


SGCBGM

Suy Gan Cấp ở bệnh nhân Bệnh Gan Mạn

TC

Tiểu Cầu

TMTQ

Tĩnh Mạch Thực Quản

TMTPV

Tĩnh Mạch Tâm Phình Vị

VGM

Viêm Gan Mạn

VGSV

Viêm Gan Siêu Vi

VGTM

Viêm Gan Tự Miễn

.



.

ii

VMTB

Viêm Mô Tế Bào

VP

Viêm Phổi

VPMNKNP

Viêm Phúc Mạc Nhiễm Khuẩn Nguyên Phát

YTTĐ

Yếu Tố Thúc Đẩy

YTTĐGT

Yếu Tố Thúc Đẩy Gian Tiếp

YTTĐTT

Yếu Tố Thúc Đẩy Trực Tiếp


XG

Xơ Gan

XHG

Xơ Hóa Gan

XHTH

Xuất Huyết Tiêu Hóa

Chữ viết tắt

Nội dung

Tiếng Anh
Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh gan Hoa kỳ
AASLD

(American Association for the Study of Liver Disease)
Suy gan cấp ở bệnh nhân bệnh gan mạn

ACLF

(Acute on Chronic Liver Failure)
AKIN criteria

Tiêu chuẩn mạng lƣới (nghiên cứu) tổn thƣơng thận cấp
(Acute Kidney Injury Network criteria)

Kháng thể kháng nhân

ANA

Antinuclear antibodies
Anti-Liver- Kidney –Microsomal-1 Antibodies

Anti LKM1

Thang điểm lƣợng giá bệnh lý mạn tính và cấp tính

APACHE II

(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II)
Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh gan vùng Châu Á Thái Bình Dƣơng

APASL

(Asian Pacific Association for the Study of the Liver)

.


.

iii

Kháng thể kháng cơ trơn

ASMA


Anti-Smooth Muscle Antibodies
Diện tích dƣới đƣờng cong

AUC

(Area Under Curve)
Suy Gan Mạn

CLIF

(Chronic Liver Failure)
Thang điểm Child-Pugh

CP

Hiệp hội Nghiên cứu Bệnh gan Châu Âu

EASL

(European Association for the Liver Disease)
Độ chênh áp tĩnh mạch gan
HVPG

(Hepatic Venous Pressure Gradient)

INR

International Normalize Ratio
Hệ thống tái tuần hoàn các chất hấp phụ phân tử


MARS

(Molecular Adsorbent Recirculating System)
Thang điểm đánh giá bệnh gan giai đoạn cuối

MELD

(Model for End-Stage Liver Disease )
Viêm gan nhiễm mỡ không do rƣợu
NAFLD

(Non-Alcholic Fatty Liver Disease)
Thời gian prothrombin

PT

Prothrombin time
Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân

SIRS

System Inflamative Respone Syndrom
Thang điểm đánh gía mức độ suy cơ quan

SOFA

(Sequential Organ Failure Assessment score)
Giới hạn trên bình thƣờng
ULN


(Upper Limit Normal)

.


.

iv

DANH MỤC BẢNG

Nội dung

Trang

Bảng 1.1

Giai đoạn xơ hoá gan theo các thang điểm

10

Bảng 3.1

Đặc điểm về bệnh não gan kết hợp với báng bụng

37

Bảng 3.2


Đặc điểm về bệnh nội khoa kèm theo

37

Bảng 3.3

Đặc điểm về chỉ số huyết học

38

Bảng 3.4

Đặc điểm về chỉ số sinh hóa máu

39

Bảng 3.5

Đặc điểm về bệnh gan mạn

41

Bảng 3.6

Nguyên nhân bệnh gan mạn trong SGCBGM

41

Bảng 3.7


Các yếu tố thúc đẩy SGCBGM

42

Bảng 3.8

Số lƣợng yếu tố thúc đẩy

42

Bảng 3.9

Phân bố yếu tố thúc đẩy theo nguyên nhân BGM

43

Bảng 3.10

Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân

46

Bảng 3.11

Đặc điểm nhiễm trùng với hội chứng đáp ứng viêm toàn thân

46

Bảng 3.12


Đặc điểm suy cơ quan với hội chứng đáp ứng viêm toàn thân

47

Bảng 3.13

Đặc điểm suy cơ quan với nhiễm trùng

47

Bảng 3.14

Đặc điểm suy cơ quan với số lƣợng yếu tố thúc đẩy

48

Bảng 3.15

Kết quả điều trị

48

Bảng 3.16

Yếu tố XHTH trên do vỡ dãn TMTQ với kết quả điều trị

51

Bảng 3.17


Yếu tố hội chứng đáp ứng viêm toàn thân với kết quả điều trị

52

Bảng 3.18

Mối liên quan suy cơ quan lúc nhập viện với kết quả điều trị

52

Bảng 3.19

Số lƣợng yếu tố thúc đẩy với kết quả điều trị

53

.


.

v

Bảng 3.20

Mối liên quan một số chỉ số huyết học với kết quả điều trị

53

Bảng 3.21


Mối liên quan số lƣợng tiểu cầu <100 G/L với kết quả điều trị

54

Bảng 3.22

Mối liên quan lƣợng INR ≥ 2,8 với kết quả điều trị

54

Bảng 3.23

Mối liên quan một số xét nghiệm sinh hóa với kết quả điều trị

55

Bảng 3.24

Mối liên quan Bilirubin TP/HT≥20 mg/dL với kết quả điều trị

55

Bảng 3.25

Mối liên quan Albumin/HT <2,8mg/dL với kết quả điều trị

56

Bảng 3.26


Yếu tố nguy cơ tử vong trong thời gian nằm viện

56

Bảng 4.1

Đặc điểm triệu chứng lâm sàng theo tác giả

59

Bảng 4.2

Nguyên nhân bệnh gan mạn so với tác giả khác

69

Bảng 4.3

Yếu tố thúc đẩy SGCBGM theo từng tác giả

71

.


.

vi


DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Nội dung

Trang

Biểu đồ 1.1

Khái niệm lâm sàng của SGCBGM

15

Biểu đồ 3.1

Phân bố theo nhóm tuổi

33

Biểu đồ 3.2

Phân bố theo giới tính

34

Biểu đồ 3.3

Phân bố về nghề nghiệp

34


Biểu đồ 3.4

Đặc điểm về lý do nhập viện

35

Biểu đồ 3.5

Đặc điểm triệu chứng lâm sàng chung

35

Biểu đồ 3.6

Đặc điểm của triệu chứng báng bụng

36

Biểu đồ 3.7

Đặc điểm về bệnh não gan

36

Biểu đồ 3.8

Đặc điểm nội soi dạ dày

40


Biểu đồ 3.9

Đặc điểm nhiễm trùng

44

Biểu đồ3.10

Đặc điểm suy cơ quan

45

Biểu đồ 3.11

Đặc điểm suy cơ quan toàn thời gian nằm viện

45

Biểu đồ 3.12

Yếu tố giới với kết quả điều trị

49

Biểu đồ 3.13

Yếu tố bệnh não gan với kết quả điều trị

50


Biểu đồ 3.14

Yếu tố nhiễm trùng với kết quả điều trị

51

.


.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân có suy gan rất cao, suy gan có thể xảy ra trên bệnh
nhân khơng mắc bệnh gan trƣớc đó (đƣợc gọi là suy gan cấp) hoặc trên nền bệnh
gan mạn đã biết hoặc không biết hoặc mất bù dần của suy gan giai đoạn cuối (đƣợc
gọi là suy gan cấp ở bệnh nhân bệnh gan mạn) [13].
Suy gan cấp ở bệnh nhân bệnh gan mạn (SGCBGM) có nhiều nguyên nhân,
biểu hiện lâm sàng đa dạng và tỉ lệ tử vong cao, thƣờng xảy ra trên nền bệnh nhân
xơ gan với bệnh cảnh lâm sàng khác biệt từ cơ chế bệnh sinh, đáp ứng miễn dịch
của bệnh nhân và thƣờng liên quan đến yếu tố thúc đẩy. SGCBGM cũng có thể xảy
ra trên cả viêm gan mạn và xơ gan, thậm chí gây mất bù chức năng gan nhanh
chóng trầm trọng với suy cơ quan khác ngoài gan [47]
Rƣợu và nhiễm trùng là yếu tố thúc đẩy thƣờng gặp ở các nƣớc châu Âu,
VGSV B mạn tái hoạt động thƣờng gặp nhất ở Châu Á. Một số yếu tố thúc đẩy khác
nhƣ XHTH do vỡ dãn TMTQ, nhiễm trùng, phẫu thuật, đợt bùng phát viêm gan tự
miễn [6], [47], [56]. Nhiều nghiên cứu cho thấy nguyên nhân BGM trong
SGCBGM thƣờng gặp là VGSV B, Rƣợu, VGSV C và nguyên nhân khác nhƣ viêm

gan nhiễm mỡ không do rƣợu, bệnh Wilson, viêm gan tự miễn [51], [73], [89].
Mới đây, APASL đã đƣa ra khuyến cáo về SGCBGM, SGCBGM đƣợc định
nghĩa là biểu hiện của tình trạng tổn thƣơng gan cấp trầm trọng diễn tiến trong 4
tuần nhƣ vàng da, rối loạn đông máu, có biến chứng báng bụng và/hoặc bệnh não
gan trên bệnh nhân đã đƣợc chẩn đốn hoặc khơng đƣợc chẩn đốn bệnh gan mạn
[86], [87]. Tuy nhiên, EASL và AASLD cũng đƣa ra khuyến cáo về SGCBGM với
định nghĩa khác, SGCBGM đƣợc định nghĩa là một bệnh cảnh lâm sàng nặng cấp
tính của bệnh gan mạn, thƣờng liên quan đến các yếu tố thúc đẩy và làm tăng tỉ lệ tử
vong trong vòng 3 tháng do suy đa cơ quan [6], [47], [86], [87].

.


.

2

Nhiều nghiên cứu trên thế giới cho thấy tần suất SGCBGM chiếm khoảng
10-30% tổng bệnh nhân có bệnh gan mạn nhập viện [73],[51], [56], [59], [70], [89].
Bệnh cảnh lâm sàng của SGCBGM diễn tiến nhanh, dẫn đến suy đa cơ quan và tỉ lệ
tử vong ngắn hạn và trung hạn cao từ 50-90% phụ thuộc số lƣợng suy cơ quan mà
khơng có phƣơng tiện hỗ trợ và/hoặc ghép gan [47], [56], [97].
Do tỉ lệ tử vong của SGCBGM cao nên nhiều nghiên cứu về thang điểm tiên
lƣợng nhằm đánh giá giá trị tiên lƣợng tử vong để đƣa ra quyết định điều trị đúng
thời điểm. Mới đây, EASL- CLIF khuyến cáo rằng thang điểm CLIF-SOFA rất tốt
trong tiên lƣợng xơ gan mất bù cấp và SGCBGM. Theo khuyến cáo của APASL
2014, SGCBGM liên quan VGSV B: thang điểm MELD có giá trị tốt trong tiên
lƣợng có AUC 0,7-0,84; cịn ở bệnh nhân xơ gan nặng nhập Khoa săn sóc đặc biệt
có suy đa cơ quan: thang điểm SOFA có giá trị tốt trong tiên lƣợng dự hậu với AUC
là 0,84. Trong khi đó, Duseja cho rằng thang điểm APACHE II có giá trị tốt hơn

trong tiên lƣợng tử vong ở bệnh nhân SGCBGM [39], [58], [86], [87], [97].
Theo Wlodzimirow và cộng sự, nghiên cứu hệ thống lại các yếu tố nguy cơ
tiên lƣợng tử vong SGCBGM: phân tích trên 2.382 nghiên cứu về SGCBGM, kết
quả cho thấy các yếu nguy cơ có liên quan đến tiên lƣợng tử vong thƣờng đƣợc
nghiên cứu bao gồm những yếu tố: tuổi, giới, bệnh não gan, HBV DNA, HBeAg,
bilirubin TP/HT, INR, thời gian PT, albumin/HT, creatinine/HT, độ chênh áp tĩnh
mạch gan, xơ hóa gan, thể Mallory, thang điểm MELD, thang điểm Child-Pugh và
thang điểm SOFA [97].
Tại Việt Nam, chƣa có số liệu nào về SGCBGM một cách hệ thống và do
tính quan trọng của SGCBGM nhƣ đã mô tả ở trên nên chúng tôi thực hiện nghiên
cứu về “bệnh cảnh lâm sàng và các yếu tố thúc đẩy suy gan cấp ở bệnh nhân bệnh
gan mạn” với mục tiêu nhƣ sau:

.


.

3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

MỤC TIÊU TỔNG QUÁT
Khảo sát bệnh cảnh lâm sàng và các yếu tố thúc đẩy suy gan cấp ở bệnh nhân
bệnh gan mạn.
MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng suy gan cấp ở bệnh nhân bệnh gan
mạn.
2. Xác định yếu tố thúc đẩy suy gan cấp ở bệnh nhân bệnh gan mạn.
3. Đánh giá một số yếu tố nguy cơ tử vong trong thời gian nằm viện của suy

gan cấp ở bệnh nhân bệnh gan mạn.

.


.

1

4

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Tổng quan về bệnh gan mạn
1.1.1 Định nghĩa và đặc điểm dịch tễ học
Bệnh gan mạn đƣợc định nghĩa là tình trạng tổn thƣơng của gan ở nhiều mức
độ, do nhiều nguyên nhân khác nhau, trong đó tình trạng viêm và hoại tử kéo dài
liên tục ít nhất 6 tháng [53]. Tuy nhiên, bất cứ nguyên nhân nào của BGM cũng có
thể dẫn đến biển đổi mô học của gan và suy gan mạn [64].
Sự biến đổi này thơng qua 4 q trình: [14]
-

Tổn thƣơng tế bào và thối hóa;

-

Chết tế bào và hoại tử;

-


Gan tái cấu trúc ;

-

Xơ hóa.
Xơ gan là hậu quả và là giai đoạn cuối của bệnh gan mạn, trong đó tế bào

gan bị thối hóa hoại tử và thay thế bởi những tế bào gan tái sinh và các dải xơ làm
cấu trúc tiểu thùy gan bị thay đổi thành những nốt tái sinh khơng có chức năng [10],
[14].
Ở bệnh nhân xơ gan, do liên quan với hiện tƣợng này làm tăng kháng lực
mạch máu trong gan dẫn đến tăng áp lực tĩnh mạch cửa và các biến chứng của nó
nhƣ XHTH trên do vỡ TMTQ dãn và/hoặc báng bụng. Ngồi ra, chức năng chính
của gan cũng bị suy giảm nhƣ chức năng miễn dịch nên làm tăng nhạy cảm với
nhiễm trùng và đảo lộn chức năng chuyển hóa của gan [14].
Bệnh nhân bị bệnh gan mạn có thể bị mất bù cấp, thƣờng do sự hiện của yếu
tố thúc đẩy làm tổn thƣơng gan trực tiếp (YTTĐTT) hoặc gián tiếp (YTTĐGT).
YTTĐTT bao gồm VGSV A cấp, VGSV E cấp, VGSV B mạn tái hoạt động, do
rƣợu hoặc dùng thuốc gây độc gan, còn YTTĐGT bao gồm nhiễm trùng, XHTH
trên do vỡ TMTQ dãn hoặc phẫu thuật [63].

.


.

5

Xơ gan đứng hàng thứ 6 trong các nguyên nhân gây tử vong ở ngƣời trƣởng
thành ở nƣớc phát triển và đứng hàng thứ 9 ở nƣớc đang phát triển. Ở Hoa kỳ, hằng

năm có khoảng 35.000 ngƣời tử vong vì bệnh gan mạn bao gồm cả viêm gan mạn
và xơ gan [73].
1.1.2 Nguyên nhân
Tại Châu Âu, theo khuyến cáo EASL năm 2013, bốn nguyên nhân chính gây
bệnh gan mạn bao gồm cả xơ gan và ung thƣ gan là do rƣợu, VGSV C, VGSV B và
viêm gan nhiễm mỡ không do rƣợu [25].
Viêm gan do siêu vi là nguyên nhân thƣờng gặp ở các nƣớc Châu Á, trong đó
VGSV B chiếm tỉ lệ đa số. Ở Đông Nam Á và vùng Sahara châu Phi bị nhiễm siêu
vi viêm gan B, C ngay cả khi còn nhỏ tuổi chiếm khoảng 15% dân, trong đó 25%
dẫn đến xơ gan [66]. Theo xu hƣớng hiện này, ở các nƣớc Châu Á, nguyên nhân
BGM do rƣợu là nguyên nhân đứng hang thứ 3 sau VGSV C, nhƣng một số nghiên
cứu khác lại cho thấy nguyên nhân BGM do rƣợu chiếm tỉ lệ đa số [13], [57]. Một
nghiên cứu ở Hàn Quốc năm 2012, khảo sát từ năm 2005 đến 2010 trên 6.307
bệnh nhân có bệnh lý gan, kết quả cho thấy VGM chiếm cao nhất là 62,7%. Trong
đó, VGM do siêu vi viêm gan B, C chiếm 51,2%, NAFLD chiếm 33,3% và do rƣợu
chiếm 13% [65].
Tại Việt Nam, Việt Nam đƣợc xếp vào vùng dịch tễ lƣu hành cao của VGSV
B, một số nghiên cứu cho thấy VGSV B mạn chiếm tỉ lệ 10-20% [45] và trong bệnh
lý gan chung bao gồm viêm gan cấp, viêm gan mạn, xơ gan, ung thƣ gan đều cho
thấy do siêu vi viêm gan B chiếm tỉ lệ rất cao khoảng 31,2-47% [54], [93]. Đồng
nhiễm VGSV B và VGSV C chiếm 7,7% [93]. Theo Tổ chức Y tế Thế giới, tỷ lệ
nhiễm siêu vi viêm gan C có thể lên đến 6,1% [74]. Một nghiên cứu lớn ở trong
nƣớc cho thấy tỉ lệ nhiễm siêu vi viêm gan C thấp hơn là 2,89% và trong bệnh lý
gan bao gồm viêm gan cấp, viêm gan mạn, xơ gan, ung thƣ gan cho thấy do siêu vi

.


.


6

viêm gan C chiếm khoảng 19,2-23% [54], [93]. Rƣợu là nguyên nhân đứng hàng
thứ 3 sau VGSV B, VGSV C [45]
Các nguyên nhân gây VGM có thể đƣợc phân loại nhƣ sau: [63]
-

Do siêu vi : siêu vi viêm gan B, C, D, Cytomegalo virus, Epstein Barr virus.

-

Do thuốc và độc tố: rƣợu, thuốc nhƣ Nitrofurantoin, Amiodarone,
Methotrexate, Isoniazid, Methyldopa, Phenytoin…

-

Bệnh chuyển hóa: bệnh gan nhiễm mỡ khơng do rƣợu (Non-Alcoholic Fatty
Liver Disease: NAFLD), bệnh ứ sắt di truyền (Hemochromatosis) và ứ đồng di
truyền (bệnh Wilson)

-

Tự miễn: viêm gan tự miễn, viêm đƣờng mật xơ hóa nguyên phát, xơ gan ứ
mật nguyên phát

-

Nguyên nhân khác: do ký sinh trùng, thiếu Alpha 1 antitrypsin...

1.1.3 Chẩn đoán

1.1.3.1 Chẩn đoán viêm gan mạn:
Viêm gan mạn tồn tại mà khơng có triệu chứng nhiều năm. Có thể tiếp theo
sau giai đoạn viêm gan cấp, triệu chứng vẫn cần kéo dài sau hơn 6 tháng [63].
Hai phần ba trƣờng hợp VGM khơng có triệu chứng hoặc có các triệu

-

chứng cơ năng mơ hồ nhƣ mệt mỏi, chán ăn… trừ khi diễn tiến đến
XƠ GAN [1], [50]. Do đó, lâm sàng thƣờng khơng giúp ích để chẩn
đốn VGM.

Cận lâm sàng: Aminotransferase tăng từ 1,5 - 5 lần, thƣờng dƣới 10

-

lần giới hạn bình thƣờng trên, kéo dài từ 6 tháng trở lên. ALP và
GGT tăng nhẹ, bilirubin, albumin và INR thƣờng bình thƣờng trừ
khi bệnh tiến triển hay nặng [50]. Siêu âm (SA), chụp cắt lớp điện
toán (Computed Tomography: CT) hay chụp cộng hƣởng từ
(Magnetic resonance imaging: MRI) gợi ý tình trạng VGM bằng

.


.

7

các dấu hiệu thay đổi cấu trúc của gan. Biểu hiện mô học của VGM
là sự thâm nhiễm tế bào viêm đơn nhân mà chủ yếu là tế bào

lympho ở khoảng cửa [69].
Xác định nguyên nhân : xét nghiệm nguyên thƣờng gặp [1], [63]

-

-

Viêm gan siêu vi: VGSV B (HBsAg, Anti-HBs), VGSV C
(Anti-HCV), HDV (Anti-HDV, HBsAg), VGSV E ( AntiHEV), EBV (Anti-EBV), CMV (Anti-CMV).

-

Viêm gan tự miễn : ANA, SMA, anti-LKM1

-

Bệnh Wilson: Ceruloplasmin máu giảm, bình thƣờng 20-40
mg/ml, đồng trong nƣớc tiểu tăng cao, bình thƣờng <40 µg/24
giờ và vịng Kayser-Fleischer ở mắt.

-

Bệnh ứ sắt di truyền: Sắt huyết thanh tăng, ferritin tăng, độ bão
hịa transferring tăng

1.1.3.2 Chẩn đốn xơ gan:
Trong thực hành lâm sàng, chẩn đoán xơ gan dựa vào yếu tố nguy cơ, tiền
căn, triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và mơ học. Chẩn đốn xơ gan không chỉ
đơn thuần dựa vào một yếu tố lâm sàng nào đó mà phải kết hợp các yếu tố trên với
nhau để chẩn đốn [32].

Xơ gan cịn bù có nhiều triệu chứng khơng đặc hiệu nhƣ mệt mỏi, chán ăn,
khó tiêu, sụt cân hoặc đau hạ sƣờn phải. Khoảng 30-40% bệnh nhân xơ gan cịn bù
khơng triệu chứng lâm sàng [32].
Xơ gan mất bù đƣợc gọi khi xơ gan còn bù xuất hiện thêm ít nhất 1 trong 4
biểu hiện sau đây:1. Báng bụng; 2. XHTH do vỡ TMTQ dãn; 3. Bệnh não gan; 4.
Vàng da nếu giai đoạn còn bù trên bệnh nhân không vàng da [26], [72], [73].
Lâm sàng xơ gan chung: báng bụng thƣờng gặp 85% , xơ gan cịn bù có thể
xuất hiện báng bụng trong 10 năm với tỉ lệ 60% [32]. Vàng da khi bilirubin
>2mg/dL. XHTH do vỡ TMTQ dãn chiếm 50% ở bệnh nhân xơ gan nhập viện.

.


.

8

Bệnh nhân xơ gan Child A bị dãn TMTQ khoảng 40% và bệnh nhân xơ gan Child C
bị dãn TMTQ khoảng 85%, XHTH xảy ra 5-15% mỗi năm, dãn TMTQ xảy ra khi
độ chênh áp tĩnh mạch gan >10mmHg. Bệnh não gan tối thiểu chiếm tỉ lệ khoảng
30-84% và bệnh não gan rõ chiếm 30-50% trên bệnh nhân xơ gan. Suy dinh dƣỡng
thƣờng gặp trên bệnh nhân xơ gan chiếm khoảng 65-95%, làm giảm khối mỡ và
khối lƣợng cơ. Sao mạch xuất hiện khoảng 33% ở bệnh nhân xơ gan, trong đó xơ
gan do rƣợu chiếm 50% nhiều hơn xơ gan do nguyên nhân khác (27%). Sao mạch
thƣờng gặp ở BN XHTH do vỡ TMTQ dãn với tỉ lệ 36%. Lịng bàn tay son ít gặp
hơn sao mạch chiếm tỉ lệ khoảng 23% ở bệnh nhân xơ gan. Bàn tay Duputren xuất
hiện khoảng 66% ở BN XG do rƣợu. Móng trắng do giảm albumin. Tuyến mang tai
lớn chiếm khoảng 60% ở BN XG do rƣợu. Nữ hóa tuyến vú chiếm 44% ở BN XG
do rƣợu. Gan lớn mật độ chắc có độ nhạy 73% và độ đặc hiệu 81% để chẩn đốn xơ
gan. Lách to có độ đặc hiệu cao 90% nhƣng độ nhạy thấp 34% [32].

Cận lâm sàng xơ gan: ALT đƣợc cho là Screening Test trong tổn thƣơng gan
nhƣng hạn chế trong dự đoán hiện tƣợng viêm trong gan và độ nặng xơ hóa gan. Tỉ
lệ AST/ALT có liên quan với độ nặng xơ hóa gan. Trong viêm gan do rƣợu tỉ lệ này
thƣờng >2, viêm gan không do rƣợu tỉ lệ này <1. Một khi viêm gan mạn tiến triển
thành xơ gan tỉ lệ này đảo ngƣợc, AST/ALT >1 có độ đặc hiệu 80% chẩn đốn xơ
gan và độ nhạy từ 32-83%. Bilirubin cũng là một yếu tố tiên lƣợng tử vong bệnh
nhân xơ gan, bilirubin tăng càng nhiều tiên lƣợng càng xấu, bilirubin >1,2mg/dL có
độ nhạy thấp 43% nhƣng độ đặc hiệu 84%. NH3 có thể tăng trong bệnh não gan
nhƣng không đặc hiệu khi NH3 tăng > 150-200 µmol/L có thể nghi ngờ BNG. Giảm
albumin máu thƣờng gặp trên BN XG và liên quan đến tiên lƣợng. thời gian PT và
INR thƣờng kéo dài do thiếu vitamine K (làm giảm tổng hợp yếu tố II, VII, IX) và
tình trạng suy gan, INR và PT kéo dài liên quan đến tiên lƣợng, INR/PT kéo dài có
độ nhạy cao 90% và độ đặc hiệu thấp 48%. Tiểu cầu thƣờng giảm do thiếu
thrombopoietin, do lách to cƣờng lách, ức chế tủy và tự miễn, tiểu cầu <160 G/L có
độ nhạy và độ đặc hiệu khá cao trong chẩn đoán xơ gan (74% và 88%). Thiếu máu
cũng thƣờng gặp do thiếu sắt và XHTH. Giảm Na máu do nƣớc tái hấp thu nhiều

.


.

9

hơn Na tại thận do tăng hormone kháng lợi tiểu, giảm Na có liên quan đến tiên
lƣợng tử vong [32].
Chẩn đốn xơ gan bằng phƣơng pháp khơng xâm lấn, thay thế sinh thiết gan
đang phổ biến hiện nay:
-


FibroTest (FT): đánh giá dựa trên GGT, haptoglobin, bilirubin,
apolipoprotein A1 và α2-macroglobulin, các nghiên cứu cho thấy độ nhạy
của phƣơng pháp này so với tiêu chuẩn vàng là 50% và độ đặc hiệu 35% [37]

-

Chỉ số APRI: ( Aspartate aminotransferase-to-Platelet Ratio Index) dựa trên
AST và số lƣợng tiểu cầu máu ngoại vi, đƣợc tính bằng cơng thức: AST
(U/L) chia cho 40 ( giới hạn trên bình thƣờng của AST) x 100/số lƣợng tiểu
cầu (109/L), chỉ số này > 2 đƣợc dùng chẩn đoán xơ gan. Ngồi ra APRI <
1,24 có giá trị tiên đốn âm 98% khơng có nguy cơ dãn TMTQ ở bệnh nhân
xơ gan còn bù do VGSV B (tƣơng tự, với TC >110x 109/L có giá trị tiên
đốn âm 98%)

-

FIB4 dựa vào tuổi, AST, tiểu cầu và ALT đƣợc tính bằng công thức: (tuổi x
AST)/ (tiểu cầu x ALT). FIB4 >3,25 có độ đặc hiệu 98% để chẩn đốn xơ
gan, FIB4 <1,45 có độ đặc hiệu 74% để loại trừ xơ hóa nặng [28], [32].

-

Fibroscan ( đo độ đàn hồi gan): phân loại mô học theo METAVIR (F) từ F0
đến F4, F4 là xơ gan. Để chẩn đốn xơ hóa gan mức độ trung bình ( ≥F2) với
độ nhạy 88% và độ đặc hiệu 73%; để chẩn đốn xơ hóa mức độ nặng ≥F3 có
độ nhạy 73% và độ đặc hiệu 84%; và chẩn đốn xơ gan (F4) có độ nhạy
70%, độ đặc hiệu 95% có giá trị tiên đốn âm 92% [37].

 Các giai đoạn và mức độ xơ hóa gan
Có nhiều hệ thống điểm mơ bệnh học để phân độ giai đoạn xơ hóa gan nhƣ

Knodell IV (kết hợp cả điểm hoại tử, viêm và xơ hóa), Ishak (Knodell cải tiến),
Scheuer, Batts-Ludwing (Scheuer cải tiến), METAVIR...[77]

.


.

10

Theo METAVIR, có 5 giai đoạn xơ hóa gan bao gồm F0: khơng xơ hóa, F1:
xơ hóa khoảng cửa, F2: xơ hóa khoảng cửa và vài cầu nối, F3: xơ hóa với nhiều cầu
nối hay xơ hóa bắt cầu, F4: xơ gan [63]. Ngồi ra, hệ thống điểm METAVIR cịn
đánh giá độ hoạt động (grade of activity) bao gồm A0: khơng hoạt tính viêm hoại
tử, A: độ hoạt động nhẹ, A2: độ hoạt động trung bình, A3: độ hoạt động nặng
Hệ thống điểm METAVIR đơn giản và đƣợc sử dụng nhiều nhất. Các
phƣơng pháp đánh giá XHG không xâm nhập hiện nay hầu hết đều phân độ giai
đoạn XHG tƣơng ứng theo phân loại của METAVIR.

Bảng 1.1: Giai đoạn xơ hoá gan theo các thang điểm
Dựa vào các giai đoạn, XHG đƣợc chia làm 3 mức độ là xơ hóa nhẹ khi F0,
F1; xơ hóa đáng kể (significant fibrosis) khi ≥ F2; xơ hóa nặng (advanced fibrosis)
khi ≥ F3 và xơ gan (F4).

.


.

11


1.2 Tổng quan về suy gan cấp ở bệnh nhân bệnh gan mạn
1.2.1 Khái niệm về định nghĩa và dịch tễ học
Năm 1995, lần đầu tiên thuật ngữ suy gan cấp ở bệnh nhân bệnh gan mạn
(Acute-on-Chronic Liver Failure - ACLF) đƣợc sử dụng, để mô tả một trƣờng hợp
bệnh nhân có cả dạng tổn thƣơng gan cấp và mạn. Năm 2004, APASL với trên 200
bệnh nhân đƣợc nghiên cứu về suy gan cấp ở bệnh nhân bệnh gan mạn (SGCBGM)
đã triệu tập hội nghị đồng thuận để cho ra khuyến cáo đầu tiên về SGCBGM và
đƣợc xuất bản vào năm 2009 cùng với hội nghị đồng thuận lần thứ 2[87]. Cùng thời
gian này, EASL-CLIF và AASLD cũng đƣa ra định nghĩa về SGCBGM dựa trên
nghiên cứu 1343 bệnh nhân xơ gan bị suy gan cấp nhập viện ở nhiều nƣớc Châu Âu
với tỉ lệ tử vong cao vào tháng thứ 3 của bệnh [47], [73]. Mới đây, hội nghị đồng
thuận lần thứ 3 của APASL đã đƣa ra khuyến cáo dựa trên dữ liệu AARC (APASL
ACLF Research Consortium) ở trên 1700 bệnh nhân đƣợc đƣa vào nghiên cứu
thuộc 14 quốc gia, với 1363 bệnh án SGCBGM đƣợc phân tích [6], [12], [57], [86].
Về định nghĩa SGCBGM có nhiều định nghĩa khác nhau và vẫn chƣa có một
định nghĩa nào đƣợc chấp nhận và đồng thuận chung trên toàn cầu. Qua các cơng
trình nghiên cứu cho thấy có định nghĩa đƣợc áp dụng nhiều nhất ở các nƣớc châu
Á và các nƣớc châu Âu là định nghĩa: [97] 1) Theo APASL, SGCBGM đƣợc định
nghĩa là tình trạng vàng da (bilirubin TP/huyết thanh ≥ 5mg/dl), rối loạn đông máu
(INR ≥1,5 hoặc PT < 40%), có biến chứng báng bụng và/ hoặc bệnh não gan xảy ra
trong vòng 4 tuần trên bệnh nhân đã đƣợc chẩn đốn hoặc khơng đƣợc chẩn đốn
bệnh gan mạn [86]; 2) Theo EASL và AASLD, SGCBGM đƣợc định nghĩa là bệnh
cảnh lâm sàng nặng cấp tính của bệnh gan mạn, thƣờng liên quan đến các yếu tố
thúc đẩy và làm tăng tỉ lệ tử vong trong vòng 3 tháng do suy đa cơ quan [47].
Bệnh gan mạn trong SGCBGM cũng đƣợc nghĩa khác nhau: theo APASL,
bệnh gan mạn bao gồm viêm gan mạn và xơ gan còn bù không bao gồm xơ gan mất
bù. Theo EASL, bệnh gan mạn chính là đối tƣợng xơ gan [11]. Cả châu Á và châu
Âu đều cho thấy về sự tách biệt giữa SGCBGM và đợt mất bù cấp của xơ gan [22],


.


.

12

[87]. Sự suy giảm chức năng gan đột ngột do hiện diện của yếu tố thúc đẩy gây tổn
thƣơng gan trực tiếp hoặc gián tiếp dẫn đến suy các cơ quan khác ngồi gan.
SGCBGM tiến triển nhanh, địi hỏi cần nhiều hỗ trợ trong suy đa cơ quan và nguy
cơ tử vong ngắn và trung hạn cao vào khoảng 50-90% [47], [48].
Moreau và cộng sự cho thấy tỉ lệ SGCBGM dựa trên tiêu chuẩn EASL-CLIF
khoảng 23% trên tổng bệnh nhân xơ gan nhập viện [73]. Tại Hàn quốc, Kim T.Y và
cộng sự nghiên cứu SGCBGM trên đối tƣợng viêm gan mạn và xơ gan mất bù cấp
(2015) từ 1/2013-12/2013 gồm 1470 BN đƣợc đƣa vào nghiên cứu: trong đó,
SGCBGM nếu dựa vào tiêu chuẩn APASL có 95 BN chiếm 6,5%, cịn nếu dựa vào
tiêu chuẩn EASL-CLIF có 197 BN, chiếm tỉ lệ 13,4%. Tại trung quốc, Zhang và
cộng sự nghiên cứu SGCBGM trên đối tƣợng xơ gan mất bù cấp (2015) từ năm
2008-2014 gồm 394 BN đƣợc đƣa vào nghiên cứu: trong đó, nếu dựa vào tiêu
chuẩn của APASL có 130 BN, chiếm tỉ lệ 32,2% và còn nếu dựa vào tiêu chuẩn
EASL-CLIF có 118 BN, chiếm tỉ lệ 30%. Điều này cho thấy tỉ lệ SGCBGM nhập
viện dao động từ 10-30% tùy theo đối tƣợng nghiên cứu và tiêu chuẩn chẩn đoán
bệnh.
SGCBGM chiếm tỉ lệ nhập viện khá cao và tỉ lệ tử vong trong thời gian nằm
viện cao, đây là một gánh nặng cho ngành Y tế. ở Mỹ chi khoảng 3 tỉ US đôla mỗi
năm để điều trị xơ gan nằm tại Khoa săn sóc đặc biệt.
1.2.2 Nguyên nhân bệnh gan mạn:
Nhiều nghiên cứu cho thấy không có khác biệt về nguyên nhân của bệnh gan
mạn nhƣng chỉ khác nhau về tần suất giữa các nƣớc trên thế giới [11].
Tại Châu Á, theo kết quả phân tích của AARC thuộc 14 quốc gia với 1363

bệnh án SGCBGM đã cho thấy nguyên nhân bệnh gan mạn bao gồm: do siêu vi
25%, do rƣợu 47%, do NAFLD hoặc không căn nguyên 20% và do nguyên nhân
khác ( viêm gan tự miễn, bệnh Wilson..) 8%.

.


.

13

Tại Trung quốc, Shi và cộng sự, nghiên cứu SGCBGM trên bệnh nhân viêm
gan mạn, xơ gan và xơ gan mất bù dựa vào tiêu chuẩn của APASL (2015) từ năm
2007-2013 gồm 540 BN đƣợc đƣa vào nghiên cứu, kết quả cho thấy: VGSV B
chiếm 75%, do rƣợu chiếm 5,6%, do VGSV B và rƣợu chiếm 11,5%, nguyên nhân
khác chiếm 2,8% và không xác định đƣợc nguyên nhân là 5,2%.
Theo một nghiên cứu đa trung tâm ở 8 nƣớc châu Âu của Moreau và cộng sự
(2011) trên 1343 bệnh nhân xơ gan mất bù cấp, kết quả cho thấy có 303 bệnh nhân
SGCBGM. Về nguyên nhân, bệnh gan mạn ở 303 BN này, có 170 BN do rƣợu
chiếm 60,3%, có 38 BN do VGSV C chiếm 13%, có 27 BN do rƣợu và VGSV C
chiếm 9,3% và không ghi nhận trƣờng hợp nào do VGSV B [73]
Qua các nghiên cứu nêu trên đã cho thấy nguyên nhân BGM trong
SGCBGM thƣờng gặp là VGSV B, Rƣợu, VGSV C và nguyên nhân khác nhƣ
NAFLD, bệnh Wilson, viêm gan tự miễn ít gặp hơn.
1.2.3 Yếu tố thúc đẩy gây SGCBGM
Yếu tố thúc đẩy SGCBGM có thể gây tổn thƣơng gan trực tiếp (YTTĐTT)
hoặc gián tiếp (YTTĐGT):
 Yếu tố thúc đẩy gây tổn thƣơng gan trực tiếp nhƣ:
Viêm gan siêu vi cấp : VGSV A, VGSV E hoặc VGSV B tái hoạt


-

động
-

Do rƣợu

-

Do thuốc

-

Đợt bùng phát viêm gan tự miễn

-

Đợt bùng phát bệnh Wilson

 Yếu tố thúc đẩy gây tổn thƣơng gan gián tiếp nhƣ:
-

Nhiễm trùng

-

XHTH trên do vỡ TMTQ dãn

-


Phẫu thuật

.


.

14

Theo khuyến cáo của APASL, vẫn chƣa có đồng thuận công nhận nhiễm
trùng và XHTH do vỡ TMTQ dãn là yếu tố thúc đẩy, nhƣng nhiều cơng trình
nghiên cứu khác ở cả châu Á và châu Âu đều công nhận nhiễm trùng và XHTH trên
do vỡ TMTQ dãn là những yếu tố thúc đẩy [13], [38], [43], [59], [73], [89].
Tại Ấn Độ, Garg và cộng sự đã nghiên cứu trên 91 bệnh nhân SGCBGM dựa
theo tiêu chuẩn APASL cho thấy VGSV B tái hoạt động và do rƣợu là yếu tố thúc
đẩy thƣờng gặp chiếm tỉ lệ lần lƣợt là 31,9% và 27,5 % và không xác định đƣợc
YTTĐ khoảng 16,7% [39]. Duseja và cộng sự, nghiên cứu về YTTĐ trên 102 bệnh
nhân SGCBGM đã cho thấy nhiễm trùng chiếm 47%, do rƣợu chiếm 29%, XHTH
do vỡ TMTQ dãn chiếm 12%, VGSV B tái hoạt động chỉ chiếm 1% và không xác
định chiếm tỉ lệ 1% [38].
Tại Trung Quốc, Shi và cộng sự đã nghiên cứu trên 540 bệnh nhân
SGCBGM dựa theo tiêu chuẩn APASL cho thấy: VGSV B tái hoạt động chiếm
41,7%, do VGSV A hoặc VGSV E chiếm 13%, do nhiễm trùng chiếm 13%, do
rƣợu chiếm 4% và không xác định đƣợc YTTĐ chiếm 23,3% [89].
Tại Hàn Quốc, Kim và cộng sự đã nghiên cứu trên 95 bệnh nhân SGCBGM
dựa theo tiêu chuẩn APASL cho thấy : YTTĐ do rƣợu chiếm 67,4%, do nhiễm
trùng chiếm 8,3%, do XHTH 9,5%, do VGSV B tái hoạt động chiếm 5,3% và
không xác định đƣợc YTTĐ chiếm 15,8% [59].
Tại châu Âu, Moreau và cộng sự đã nghiên cứu trên 303 bệnh nhân
SGCBGM dựa theo tiêu chuẩn EASL-CLIF cho thấy: YTTĐ do nhiễm trùng chiếm

32,6%, XHTH do vỡ TMTQ dãn chiếm 13,2%, do rƣợu chiếm 24,5%, yếu tố thúc
đẩy khác chiếm 8,6% và không xác định đƣợc YTTĐ chiếm 43,6% [73].
Qua các nghiên cứu nêu trên đã cho thấy sự phân bố về YTTĐ khơng đồng
đều giữa các nƣớc, thậm chí rất khác biệt ngay ở trong một nƣớc. Ở châu Á, thƣờng
là do VGSV B tái hoạt động, VGSV A hoặc VGSV E và do rƣợu, nhƣng vẫn có
nghiên cứu ở châu Á cho thấy nhiễm trùng, XHTH do vỡ TMTQ dãn và do rƣợu

.