.

BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
CHƯƠNG TRÌNH KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP CƠ SỞ

BÁO CÁO TỔNG HỢP
KẾT QUẢ ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC
ĐẶC ĐIỂM NHIỄM HBV Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN CÓ
BIẾN CHỨNG XƠ GAN VÀ UNG THƯ TẾ BÀO GAN NGUYÊN PHÁT

Cơ quan chủ trì nhiệm vụ: Khoa Y
Chủ trì nhiệm vụ: PGS. TS. Phạm Thị Lệ Hoa

Thành phố Hồ Chí Minh – 2019

1
.


.

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
CHƯƠNG TRÌNH KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP CƠ SỞ

BÁO CÁO TỔNG HỢP
KẾT QUẢ NHIỆM VỤ NGHIÊN CỨU KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
ĐẶC ĐIỂM NHIỄM HBV Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN CÓ
BIẾN CHỨNG XƠ GAN VÀ UNG THƯ TẾ BÀO GAN NGUYÊN PHÁT

Cơ quan chủ quản

(ký tên và đóng dấu)

Chủ trì nhiệm vụ
(ký tên)

PGS. TS. Phạm Thị Lệ Hoa
Cơ quan chủ trì nhiệm vụ
(ký tên và đóng dấu)

2
.


.

CỘNG HOÀ XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập - Tự do - Hạnh phúc
............., ngày 22 tháng 06 năm 2019.
BÁO CÁO THỐNG KÊ
KẾT QUẢ THỰC HIỆN ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC
I. THÔNG TIN CHUNG
1. Tên đề tài: Đặc điểm nhiễm HBV ở bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn có
biến chứng xơ gan và ung thư tế bào gan nguyên phát
Thuộc lĩnh vực (tên lĩnh vực): Truyền nhiễm
2. Chủ nhiệm nhiệm vụ:
Họ và tên: PGS. TS. Phạm Thị Lệ Hoa
Ngày, tháng, năm sinh: 01/04/1959

Nam/ Nữ: nữ


Học hàm, học vị: Phó giáo sư, tiến sĩ
Chức danh khoa học: PGS. TS

Chức vụ: giảng viên

Điện thoại: Tổ chức: ................. Nhà riêng: ................ Mobile: 0913159159
Fax: ....................................... E-mail:
Tên tổ chức đang công tác: Bộ môn Nhiễm, Đại học Y Dược TP. HCM
Địa chỉ tổ chức: 217 Hồng Bàng, Phường 11, Quận 5, TP. HCM
Địa chỉ nhà riêng: 597 Bà Hạt
3. Tổ chức chủ trì nhiệm vụ(1):
Tên tổ chức chủ trì nhiệm vụ: Khoa Y, Đại học Y dược TP. HCM
Điện thoại: .................................. Fax: ..................................................
E-mail:
Website: www.yds.edu.vn
Địa chỉ: 217 Hồng Bàng, Phường 11, Quận 5, TP. HCM
4. Tên cơ quan chủ quản đề tài: Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh

1

Tên Khoa hoặc Trung tâm, đơn vị - nơi quản lý trực tiếp cá nhân làm chủ nhiệm đề tài.

3
.


.

II. TÌNH HÌNH THỰC HIỆN
1. Thời gian thực hiện nhiệm vụ:

- Theo Hợp đồng đã ký kết: từ tháng 06 năm 2017 đến tháng 06 năm 2019
- Thực tế thực hiện: từ tháng 06 năm 2017 đến tháng 06 năm 2019
- Được gia hạn (nếu có):
Từ tháng…. năm…. đến tháng…. năm….
2. Kinh phí và sử dụng kinh phí: kinh phí tự túc
a) Tổng số kinh phí thực hiện: ………………tr.đ, trong đó:
+ Kính phí hỗ trợ từ ngân sách khoa học của nhà trường: ………………….tr.đ.
+ Kinh phí từ các nguồn khác: ……………….tr.đ.
b) Tình hình cấp và sử dụng kinh phí từ nguồn ngân sách khoa học:
Số
TT

Theo kế hoạch
Thời gian
Kinh phí
(Tháng, năm)
(Tr.đ)

Thực tế đạt được
Thời gian
Kinh phí
(Tháng, năm)
(Tr.đ)

Ghi chú
(Số đề nghị
quyết tốn)

1
2

…
c) Kết quả sử dụng kinh phí theo các khoản chi:
Đơn vị tính: Triệu đồng
Số
TT

Nội dung
các khoản chi

1

Trả cơng lao động
(khoa học, phổ
thơng)
Ngun, vật liệu,
năng lượng
Thiết bị, máy móc
Xây dựng, sửa chữa
nhỏ
Chi khác
Tổng cộng

2
3
4
5

Theo kế hoạch
Tổng


NSKH

- Lý do thay đổi (nếu có):
4
.

Nguồn
khác

Thực tế đạt được
Tổng

NSKH

Nguồn
khác


.

3. Tổ chức phối hợp thực hiện nhiệm vụ:
Số
TT

Tên tổ chức
đăng ký theo
Thuyết minh

Tên tổ chức đã
tham gia thực

hiện

Nội dung
tham gia chủ
yếu

Sản phẩm
chủ yếu đạt
được

Ghi
chú*

1
2
...
- Lý do thay đổi (nếu có):
4. Cá nhân tham gia thực hiện nhiệm vụ:
(Người tham gia thực hiện đề tài thuộc tổ chức chủ trì và cơ quan phối hợp, không quá
10 người kể cả chủ nhiệm)
Số
TT
1

Tên cá nhân
Tên cá nhân
Nội dung
đăng ký theo
đã tham gia
tham gia

Thuyết minh
thực hiện
chính
PGS. TS. Phạm PGS. TS. Phạm Thực hiện,
Thị Lệ Hoa
Thị Lệ Hoa
tuyển bệnh,
tổng kết đề tài

2

TS. BS.
Nguyễn Thị
Cẩm Hường

TS. BS.
Nguyễn Thị
Cẩm Hường

3

ThS. Tạ Đức
Luân

ThS. Bùi Tiến
Hoàn

Thực hiện,
tuyển bệnh,
viết báo cáo,

bài báo
Thực hiện,
tuyển bệnh,
bảo vệ luận
văn thạc sĩ

Sản phẩm
chủ yếu đạt
được
Đào tạo cao
học chuyên
ngành
Nhiễm, bài
báo khoa học
bài báo khoa
học

Ghi
chú*

Cao học
chuyên
ngành
Nhiễm, bài
báo khoa học

- Lý do thay đổi ( nếu có):
5. Tình hình hợp tác quốc tế:

Số

TT

Theo kế hoạch
(Nội dung, thời gian, kinh phí,
địa điểm, tên tổ chức hợp tác,
số đoàn, số lượng người tham
gia...)

Thực tế đạt được
(Nội dung, thời gian, kinh phí,
địa điểm, tên tổ chức hợp tác,
số đoàn, số lượng người tham
gia...)

1
5
.

Ghi
chú*


.

2
...
- Lý do thay đổi (nếu có):
6. Tình hình tổ chức hội thảo, hội nghị:
Theo kế hoạch
Số

(Nội dung, thời gian, kinh phí,
TT
địa điểm )
1
2
...

Thực tế đạt được
(Nội dung, thời gian,
kinh phí, địa điểm )

Ghi chú*

- Lý do thay đổi (nếu có):
7. Tóm tắt các nội dung, cơng việc chủ yếu:
(Nêu tại mục .....của đề cương, không bao gồm: Hội thảo khoa học, điều tra khảo
sát trong nước và nước ngoài)

Số
TT

Các nội dung, công việc
chủ yếu
(Các mốc đánh giá chủ yếu)

1

Thu thập số liệu

2


Phân tích và xử lý số liệu

3

Thực hiện và bảo vệ luận văn
cao học
Viết bài báo khoa học và
nghiệm thu

4

Thời gian
(Bắt đầu, kết thúc
- tháng … năm)
Theo kế
Thực tế đạt
hoạch
được
6/20176/201712/2017
12/2017
1/20181/20185/2018
5/2018
6/2018 6/2018 9/2018
9/2018
10/201810/20186/2019
6/2019

- Lý do thay đổi (nếu có):
III. SẢN PHẨM KH&CN CỦA ĐỀ TÀI

1. Sản phẩm KH&CN đã tạo ra:
a) Sản phẩm Dạng I:

6
.

Người,
cơ quan
thực hiện
ThS. Tạ Đức
Luân
ThS. Tạ Đức
Luân
ThS. Tạ Đức
Luân
TS. Nguyễn
Thị Cẩm
Hường
PGS. Phạm
Thị Lệ Hoa


.

Số
TT

Tên sản phẩm và
chỉ tiêu chất lượng
chủ yếu


Đơn
vị đo

Số lượng

Theo kế
hoạch

Thực tế
đạt được

1
2
...
- Lý do thay đổi (nếu có):
b) Sản phẩm Dạng II:
Số
TT

Tên sản phẩm

Yêu cầu khoa học
cần đạt
Theo kế hoạch
Thực tế
đạt được

Ghi chú


1
2
...
- Lý do thay đổi (nếu có):
c) Sản phẩm Dạng III:
Số
TT

Tên sản phẩm

Yêu cầu khoa học
cần đạt
Theo
Thực tế
kế hoạch
đạt được

Số lượng, nơi
cơng bố
(Tạp chí, nhà
xuất bản)

Số lượng
Theo kế hoạch
Thực tế đạt
được
1
1

Ghi chú

(Thời gian kết
thúc)

1
2
...
- Lý do thay đổi (nếu có):
d) Kết quả đào tạo:
Số
TT

Cấp đào tạo, Chuyên
ngành đào tạo

1
2

Thạc sỹ
Tiến sỹ

- Lý do thay đổi (nếu có):
đ) Tình hình đăng ký bảo hộ quyền sở hữu cơng nghiệp:
7
.


.

Số
TT


Kết quả

Tên sản phẩm
đăng ký

Theo
kế hoạch

Thực tế
đạt được

Ghi chú
(Thời gian kết
thúc)

1
2
...
- Lý do thay đổi (nếu có):
e) Thống kê danh mục sản phẩm KHCN đã được ứng dụng vào thực tế
Số
TT

Tên kết quả
đã được ứng dụng

Thời gian

Địa điểm

(Ghi rõ tên, địa
chỉ nơi ứng
dụng)

Kết quả
sơ bộ

1
2
2. Đánh giá về hiệu quả do đề tài mang lại:
a) Hiệu quả về khoa học và công nghệ:
(Nêu rõ danh mục công nghệ và mức độ nắm vững, làm chủ, so sánh với trình độ
cơng nghệ so với khu vực và thế giới…)
b) Hiệu quả về kinh tế xã hội:
(Nêu rõ hiệu quả làm lợi tính bằng tiền dự kiến do nhiệm vụ tạo ra so với các sản
phẩm cùng loại trên thị trường…)
3. Tình hình thực hiện chế độ báo cáo, kiểm tra của đề tài:
Số
TT
I

II

Thời gian
thực hiện

Nội dung
Báo cáo tiến độ
Lần 1
…

Báo cáo giám định giữa kỳ
Lần 1
….

8
.

Ghi chú
(Tóm tắt kết quả, kết luận
chính, người chủ trì…)


.

Chủ nhiệm đề tài
(Họ tên, chữ ký)

Thủ trưởng tổ chức chủ trì
(Họ tên, chữ ký và đóng dấu)

9
.


.

BÁO CÁO TỔNG HỢP KẾT QUẢ ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC
MỤC LỤC
Danh mục các chữ viết tắt


11

Danh mục các bảng

13

Danh mục các hình vẽ, đồ thị
Đặt vấn đề
1. Tổng quan
1.1. Đặc điểm dịch tễ học của VGVRB
1.2. Đặc điểm của HBV
1.3. Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV mạn
1.4. Biến chứng của nhiễm HBV mạn
1.5. Những nghiên cứu về yếu tố liên quan với biến chứng XG, HCC ở
người nhiễm HBV
1.6. Ảnh hưởng trực tiếp của HBV với diễn biến HCC
1.7. Các nghiên cứu trong nước về đặc điểm HBV trên dân số VGVRB
mạn có biến chứng xơ gan hay HCC
2. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu
2.1. Thiết kế nghiên cứu
2.2. Dân số nghiên cứu
2.3. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
2.4. Tiêu chuẩn chọn và tiêu chuẩn loại trừ
2.5. Kỹ thuật chọn mẫu
2.6. Biến số và định nghĩa biến số
2.7. Kỹ thuật đo lường biến số
2.8. Nhập và xử lý số liệu
2.9. Khía cạnh Y đức của nghiên cứu
3. Kết quả
3.1. Đặc điểm dân số nghiên cứu

3.2. Đặc điểm các dấu ấn nhiễm HBV của dân số nghiên cứu
3.3 Phân bố các đặc điểm dân số nghiên cứu ở nhóm XG và nhóm HCC
3.4. Phân bố các dấu ấn của HBV ở nhóm XG và nhóm HCC
4. Bàn luận
4.1. Về đặc điểm dân số nghiên cứu
4.2. Đặc điểm dấu ấn nhiễm HBV của dân số nghiên cứu
4.3. Phân bố nồng độ HBsAg và HBV DNA theo đột biến ở nhóm bệnh
nhân HCC, XG
Kết luận
Kiến nghị
Tài liệu tham khảo

13
14
16
16
17
22
24
25

10
.

30
32
36
36
36
36

36
36
36
40
41
42
43
43
44
46
48
53
53
56
62
65
66
67


.

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AASLD
American Association for the Study of Liver Diseases (Hiệp hội
Gan mật Hoa Kỳ)
AFP
Alpha feto protein
ALT
Alanine aminotransferase

Anti-HBc
Hepatitis B core antibody (kháng thể chống kháng nguyên lõi
của vi rút viêm gan B)
Anti-HBe
Hepatitis B e antibody (kháng thể chống kháng nguyên e của vi
rút viêm gan B)
Anti-HBs
Hepatitis B surface antibody (kháng thể chống kháng nguyên bề
mặt của vi rút viêm gan B)
APASL
Asia Pacific Association for the Study of Liver Diseases (Hiệp
hội Gan mật châu Á Thái Bình Dương)
APRI
Aspartate aminotransferase to Platelet Ratio Index (chỉ số tỉ số
AST/ tiểu cầu)
ARFI
Acoustic Radiation Force Impulse Imaging
AST
Aspartate Aminotransferase
BCP
Basal core promoter
Bilirubin TP Bilirubin toàn phần
BMI
Body Mass Index (chỉ số khối cơ thể)
BN
Bệnh nhân
cccDNA
Covalently Closed Circular DNA (cấu trúc DNA vịng kín đồng
hóa trị)
CDC

Centers for Disease Control and Prevention (Trung tâm kiểm
sốt và phịng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ)
CI
Confidence Interval (KTC: khoảng tin cậy)
CT
Computed Tomography (chụp cắt lớp điện tốn )
DNA
Deoxyribonucleic acid (axít Deoxyribonucleic)
ĐHYD
Đại học Y Dược
EASL
European Association for the Study of the Liver (Hiệp hội Gan
mật châu Âu)
EUROHEP
European Community sponsored Concerted Action on Viral
Hepatitis (tổ chức hợp tác nghiên cứu của châu Âu về viêm gan
do vi rút)
Genotype
Kiểu gen
GGT
Gamma Glutamyl Transferase
HAV
Hepatitis A Virus (vi rút viêm gan A)
11
.


.

HBcAg

HBeAg
HBsAg
HBV
HCC
HCV
HDV
HIV
IC
INR
IQR
IU
MRI
NAFLD
NS
OR
ORF
PC
PCR
RNA
S/CO
ULN
VGVRB
WHO
XG

Hepatitis B core antigen (kháng nguyên lõi của vi rút viêm gan
B)
Hepatitis B e antigen (kháng nguyên e của vi rút viêm gan B)
Hepatitis B surface antigen (kháng nguyên bề mặt của vi rút
viêm gan B)

Hepatitis B Virus (vi rút viêm gan B)
Hepatocellular Carcinoma (ung thư tế bào gan nguyên phát)
Hepatitis C Virus (vi rút viêm gan C)
Hepatitis D Virus (vi rút viêm gan D)
Human immunodeficiency virus (vi rút gây suy giảm miễn dịch
ở người)
Inactive carrier (mang vi rút viêm gan B khơng hoạt tính)
International Normalized Ratio (chỉ số bình thường hóa quốc tế)
Interquartile range (khoảng tứ phân vị)
International Unit (đơn vị quốc tế)
Magnetic resonance imaging (hình ảnh cộng hưởng từ)
Nonalcoholic fatty liver disease (bệnh gan nhiễm mỡ không do
rượu)
Non Significant (khơng có ý nghĩa thống kê)
Odd ratio (tỷ số chênh)
Open reading frame (khung đọc mã mở)
Precore
Polymerase Chain Reaction (phản ứng trùng hợp chuỗi gen)
Ribonucleic acid (axít Ribonucleic)
Sample/Cutoff (tỉ số giá trị của mẫu thử so với giá trị ngưỡng)
Upper limit of normal (giới hạn trên của giá trị bình thường)
Viêm gan vi rút B
World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)
Xơ gan

12
.


.


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1 Phân loại Child-Turcotte-Pugh
Bảng 3.2 Đặc điểm dân số xã hội và cơ địa của mẫu nghiên cứu
Bảng 3.3: Nhóm bệnh và tình trạng xơ gan của mẫu nghiên cứu

Trang

39
43
44

(n=167)
Bảng 3.4: Đặc điểm các dấu ấn nhiễm HBV của mẫu nghiên cứu

44

(n=167)
Bảng 3.5 Đặc điểm đột biến vùng PC và BCP của mẫu nghiên cứu
Bảng 3.6 So sánh đặc điểm dân số nghiên cứu ở hai nhóm XG và
HCC
Bảng 3.7 Phân bố các dấu ấn của HBV ở 3 nhóm bệnh
Bảng 3.8 Phân bố đột biến PC và BCP ở các nhóm bệnh
Bảng 3.9 Nồng độ HBsAg và HBV DNA ở các nhóm có và khơng có
mang đột biến PC và BCP
Bảng 3.10 So sánh nồng độ HBsAg và HBV DNA ở các nhóm bệnh
HCC và XG có và khơng có đột biến

45
46

48
49
50
51

DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ BIỂU ĐỒ
Hình 1.1 Dịch tễ nhiễm HBV thế giới
Hình 1.2 Cấu trúc phân tử của HBV
Hình 1.3 Cấu trúc bộ gen của HBV
Hình 1.4 Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV mạn
Biểu đồ 3.1. Phân bố tuổi ở hai nhóm bệnh HCC (n=89) và XG

17
18
19
22
47

(n=78)
Biểu đồ 3.2: Phân bố tuổi ở 3 nhóm: XG đơn thuần (n=78), HCC

48

khơng XG (n=36) và HCC có XG (n=53).
Biểu đồ 3. 3. Nồng độ HBV DNA ở các nhóm bệnh XG (n=38) có và
khơng có đột biến T1753V (a), có và khơng có đột biến bộ ba (b)

13
.


52


.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm gan vi rút B (VGVRB) mạn là một vấn đề sức khỏe toàn cầu. Theo thống kê
của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2015, toàn thế giới có trên 240 triệu người bị nhiễm
HBV mạn với 650.000 người chết hàng năm chủ yếu do bệnh lý liên quan với HBV
như xơ gan (XG) và ung thư tế bào gan nguyên phát (HCC) [117]. Có đến 30% XG
và 50% HCC có nguyên nhân do VGVRB mạn [93]. HBV còn là tác nhân gây ung
thư cho con người đứng thứ hai sau nguyên nhân do thuốc lá [118].
Đã có nhiều nghiên cứu về đặc điểm nhiễm vi rút B ở những bệnh nhân XG, HCC ở
những khu vực khác nhau trên thế giới cho thấy kết quả được cơng bố khác nhau.
Các bệnh nhân VGVRB mạn có biến chứng XG cũng như HCC thường có nồng độ
HBV DNA cao (> 106 copies/mL) hơn so với nhóm mang HBV khơng hoạt tính (IC)
[33,61]. Bệnh nhân có biến chứng XG thường có sự chậm chuyển đổi huyết thanh
HBeAg hay có chuyển đổi ngược của HBeAg [37]. Và các bệnh nhân có biến chứng
HCC cũng thường có HBeAg dương kéo dài [121]. Tuy nhiên các nghiên cứu đoàn
hệ của tổ chức hợp tác nghiên cứu của châu Âu về viêm gan do vi rút (EUROHEP:
European community sponsored concerted Action on Viral Hepatitis) cho thấy tỷ lệ
HBeAg dương, HBeAg âm lúc chẩn đốn ở các nhóm HCC và khơng HCC khơng có
sự khác biệt [46].
Một số nghiên cứu gần đây về mối liên hệ giữa nồng độ HBsAg và XG, HCC cho
thấy nhóm XG, HCC có nồng độ HBsAg cao hơn nhóm mang vi rút viêm gan B
khơng hoạt tính (IC) [110,111]. Ngoài ra đặc điểm genotype HBV ở những bệnh nhân
XG, HCC đã được nêu lên trong thập niên trước, hiện vẫn đang được nghiên cứu ở
nhiều vùng khác nhau trên thế giới. Dữ liệu của một nghiên cứu từ Đài Loan năm
2000 cho thấy ở nhóm bệnh nhân XG hay HCC >50 tuổi, genotype C chiếm ưu thế
hơn so với nhóm IC (60% so với 23%, P < 0,001 và 41% với 15%, P = 0,005, tương

ứng). Genotype B lại chiếm ưu thế ở bệnh nhân HCC <50 tuổi so với nhóm IC (80%
với 52%, P = 0,03) [67]. Một số nghiên cứu sau đó lại tìm thấy genotype B liên quan
đến bệnh gan ít hoạt động và tốc độ tiến triển đến xơ gan hay HCC chậm hơn so với
genotype C [78,110]. Các nghiên cứu khác từ Nhật Bản và Trung Quốc lại nhận định
rằng nguy cơ suốt đời của HCC khơng khác biệt ở nhóm nhiễm HBV genotype B và
genotype C [40,103].
14
.


.

Mặt khác, các đột biến ở vùng Precore (PC) và Basal core promoter (BCP) trên bộ
gen HBV đã được mô tả khá phổ biến ở bệnh nhân VGVRB mạn HBeAg âm có liên
quan với hoạt tính dai dẳng và bệnh gan hoạt động. Nghiên cứu tỷ lệ đột biến BCP
(A1762T/G1764A) và đột biến PC (A1896) trên bệnh nhân HCC nhiễm HBV so sánh
với nhóm nhiễm khơng biến chứng HCC cho kết quả khác nhau theo nhóm nghiên
cứu [77][130]. Theo Lê Cẩm Tú và cộng sự, tỷ lệ đột biến PC (19,6%) và BCP
(30,4%) ở bệnh nhân XG cao hơn hẳn so với nhóm IC (lần lượt là 5% và 7,5%) (p<
0,05) [20]. Đặc biệt theo nhóm nghiên cứu của Chu (2012) lại nhận thấy tỷ lệ đột biến
BCP ở nhóm XG thì cao hơn hẳn so với nhóm IC và HCC [39].
Việt Nam nằm ở khu vực HBV lưu hành cao của thế giới và có hơn 10 triệu người
nhiễm HBV [6]. Việc giám sát theo dõi diễn tiến XG, HCC trên bệnh nhân HBV chưa
được tổng kết đầy đủ. Hiện tại trong nước chưa có nhiều nghiên cứu đặc điểm HBV
đặc biệt là sự khác biệt giữa hai nhóm bệnh nhân VGVRB mạn có biến chứng XG và
HCC. Đây là lý do chúng tôi thực hiện nghiên cứu này.
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Mục tiêu tổng quát:
Mô tả đặc điểm HBV ở bệnh nhân VGVRB mạn có biến chứng xơ gan hoặc ung thư
tế bào gan nguyên phát.

2. Mục tiêu chuyên biệt:
- Mô tả đặc điểm HBeAg, HBsAg định lượng, HBV DNA, genotype và đột biến
PC/BCP của HBV ở bệnh nhân VGVRB mạn có biến chứng xơ gan hoặc ung
thư tế bào gan nguyên phát.
- So sánh phân bố các đặc điểm HBeAg, HBsAg định lượng, HBV DNA,
genotype và đột biến PC/BCP của HBV ở bệnh nhân VGVRB mạn có biến
chứng xơ gan và ung thư tế bào gan nguyên phát.

15
.


.

1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.

Đặc điểm dịch tễ học của VGVRB:

Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), đến năm 2015 có khoảng 2 tỉ người
đã từng nhiễm vi rút viêm gan B (HBV), trong đó trên 240 triệu người bị nhiễm HBV
mạn chiếm khoảng 6% dân số thế giới [117]. Trong đó tỷ lệ hiện mắc HBV ở khu
vực châu Á - Thái Bình Dương chiếm ba phần tư số người nhiễm HBV mạn trên toàn
thế giới [76]. Tình hình nhiễm HBV mạn thay đổi tùy theo từng khu vực địa lý. Dựa
vào tỷ lệ người mang HBsAg trong dân số, người ta chia thế giới thành 3 khu vực
chính [112]:
- Vùng lưu hành thấp: tỷ lệ người mang HBsAg chiếm < 2% dân số, như các
nước Bắc Âu, Tây Âu, Bắc Mỹ và châu Úc. Ở các quốc gia này trẻ em thường
hiếm bị nhiễm HBV và nhiễm HBV thường được phát hiện ở những đối tượng
có nguy cơ lan truyền theo hàng ngang như tiêm chích ma túy hay quan hệ

tình dục.
- Vùng lưu hành cao: tỷ lệ người mang HBsAg > 8% dân số, gặp ở các nước
trong khu vực Đông Nam Á, Trung Quốc, châu Phi. Lây truyền HBV trong
khu vực này chủ yếu theo chiều dọc, đặc biệt là từ mẹ sang con, cho nên tuổi
bị nhiễm thường rất sớm, khả năng chuyển sang mạn tính cao.
- Vùng lưu hành trung bình: tỷ lệ người mang HBsAg chiếm từ 2 – 8% dân số,
bao gồm các nước vùng Địa Trung Hải, Trung Á, Trung Đông và Nam Mỹ.
Kiểu lây truyền HBV quan trọng là qua đường tình dục.
Mỗi năm, trên tồn thế giới ước tính có khoảng 650.000 người chết hàng năm chủ
yếu do bệnh lý liên quan tới nhiễm HBV mạn như xơ gan (XG) và ung thư tế bào gan
nguyên phát (HCC) [117]. Ở riêng khu vực châu Á, khoảng một phần ba trường hợp
xơ gan và hơn một nửa trường hợp HCC có liên quan đến HBV. Thật vậy, nhiễm
HBV mạn là nguyên nhân gây HCC ưu thế ở hầu hết các khu vực của châu Á- Thái
Bình Dương. Trên toàn thế giới hơn 700.000 trường hợp HCC mới được chẩn đoán
vào năm 2008, với tỷ lệ mắc mới điều chỉnh theo tuổi là 10,8/100.000 dân. Hầu hết
các trường hợp HCC (80%) là ở khu vực Đông Á và châu Phi hạ Sahara, với tỷ lệ
mới mắc là 20/100.000 dân và nam giới cao hơn nữ giới [42].

16
.


.

Hình 1.1. Dịch tễ nhiễm HBV thế giới
Nguồn: Centers for Disease Control and Infection (CDC) 2015 [112]
Việt Nam có tỷ lệ nhiễm HBV dao động từ 10% đến 20% trong dân số nói chung và
20% đến 40% trong số những người tiêm chích ma túy và bệnh nhân nhiễm HIV [88].
Dù thuốc chủng ngừa phòng viêm gan vi rút B đã được đưa vào chương trình tiêm
chủng mở rộng từ năm 1997 nhưng bệnh gan liên quan đến HBV đã và vẫn đang tạo

ra một gánh nặng sức khỏe cộng đồng tại Việt Nam trong nhiều thập kỷ qua [88].
1.2.

Đặc điểm của HBV:

1.2.1. Đặc điểm hình thái:
HBV là một vi rút có ái tính với tế bào gan, có cấu trúc DNA sợi kép và có vỏ bao
bọc, thuộc họ Hepadnaviridae. Trong huyết thanh người bệnh, ba loại cấu trúc phân
tử của HBV có thể quan sát được bằng kính hiển vi điện tử: hạt virion hồn chỉnh,
phân tử hình cầu và phân tử hình ống [102].
Hạt virion hồn chỉnh cịn gọi là hạt Dane hình cầu 42 – 44nm, các virion với đầy đủ
tính lây nhiễm. Virion có hai lớp vỏ, vỏ ngoài là protein bề mặt HBV (HBs), phân
chia thành các protein HBs nhỏ, trung bình và lớn (ký hiệu lần lượt là SHBs, MHBs
và LHBs protein) và bên trong vỏ là một protein lõi chứa polymerase của vi rút và
các bộ gen HBV.

17
.


.

Hình 1.2: Cấu trúc phân tử của HBV
Hạt virion, (b) Cấu trúc hình ống, (c) Cấu trúc hình cầu
Nguồn: Stefan Mauss,, Hepatology - A Clinical Textbook 2016 [102]
Ngoài các virion nêu trên, HBV còn hiện diện trong huyết thanh dưới dạng các hạt
khơng gây nhiễm trùng hình cầu nhỏ 17 – 25nm chủ yếu bao gồm protein SHBs, với
số lượng phong phú nhất, nhiều hơn 10.000 lần toàn bộ virion hình ống có đường
kính 20nm và chiều dài thay đổi gồm các protein của SHBs, MHBsvà LHBs. Vỏ
ngoài hay protein bề mặt HBV (HBs), hạt hình cầu, hạt hình ống được gọi chung là

HBsAg và có thể được phát hiện trong huyết thanh với các xét nghiệm thương mại.
1.2.2. Cấu trúc bộ gen của HBV:
HBV là vi rút có DNA nhỏ nhất được biết đến, cấu trúc gen có 3200 nucleotides và
tổ chức đặc biệt dạng vịng, có một phần sợi kép:
- Sợi DNA âm nằm bên ngoài tạo nên một vòng tròn liên tục với chiều dài cố
định 3,2kb mang tồn bộ thơng tin di truyền của vi rút.
- Sợi DNA dương nằm bên trong có chiều dài thay đổi, xấp xỉ 2/3 chiều dài sợi
DNA âm.
Thông tin di truyền nằm trên sợi DNA âm phân bố trên bốn đoạn gen tương ứng với
bốn khung đọc mã mở (open reading frame: ORF) S, C, P và X nằm gối chồng lên
nhau mã hóa để tổng hợp nên các protein của vi rút.

18
.


.

Hình 1.3: Cấu trúc bộ gen của HBV
Nguồn: Stefan Mauss,, Hepatology - A Clinical Textbook 2016 [102]
Khung đọc mã mở S: gồm các gen S và tiền S bắt đầu từ nucleotid 2848 đến 833 có
vai trị mã hố vỏ của HBV. Protein chính tạo nên các hạt HBsAg là loại nhỏ (SHBs).
Protein trung bình (MHBs) chứa thành phần tiền S2 và protein bề mặt loại lớn (LHBs)
chứa tiền S1 cũng liên kết vào các hạt HBsAg. Các nghiên cứu cho rằng protein tiền
S đóng một vai trị quan trọng trong quá trình kết hợp của HBV vào tế bào gan, vị trí
gắn đặc hiệu ở gan đối với S1 và tiền S2 đã được xác định từ thực nghiệm [10,35].
Khung đọc mã mở C (hay gen C): mã hóa cho cả HBcAg và HBeAg, gen này nằm
gối chồng một phần lên gen P. Đầu 5’ của gen C có hai codon khởi đầu cho quá trình
đọc mã tại vị trí nucleotide 1814 và 1901. Đoạn nucleotide nằm giữa 2 codon này gọi
là gen precore (pre-C) và đoạn sau vùng PC đến hết chiều dài gen C được gọi là gen

Core (C). Nếu quá trình đọc mã bắt đầu từ codon thứ nhất ở vị trí 1814 đến cuối chiều
dài gen precore và Core sẽ tổng hợp nên HBeAg. Và nếu quá trình đọc mã bắt đầu tại
codon thứ hai 1901 sẽ tổng hợp nên HBcAg [102].
Khung đọc mã mở P (hay gen P): chiếm 80% chiều dài của bộ gen từ nucleotid 2357
đến 1621 mã hóa cho men DNA polymerase vừa có hoạt tính phụ thuộc RNA vừa có
hoạt tính phụ thuộc DNA. DNA polymerase tham gia vào quá trình tổng hợp DNA
từ cấu trúc RNA tiền gen (pregenomic RNA). Cấu trúc RNA tiền gen này được tạo
ra từ DNA của HBV dưới tác dụng của enzyme RNA polymerase của tế bào gan. Bên
cạnh đó DNA polymerase cịn tham gia tạo phần capsid bao bên ngoài sợi RNA tiền
gen [102].
19
.


.

Khung đọc mã mở X: mã hóa protein X của vi rút. Gen X bắt đầu từ nucleotid 1374
và kết thúc ở nucleotid 1836. Vì vậy gen HBx có phần chồng lắp lên một đoạn gen P
(từ nucleotid 1374 đến nucleotid 1621) và một phần lên gen pre-Core từ nucleotid
1814 đến nucleotid 1836. Chức năng của protein này vẫn chưa được hiểu rõ, protein
có ảnh hưởng đến việc truyền tín hiệu của tế bào vật chủ, quá trình biểu thị gen, nhân
lên và lan truyền của HBV trong cơ thể. Protein X còn giúp cho sự nhân lên của HBV
bằng tác động vào các yếu tố tham gia dịch mã, kích thích tăng sinh và làm chết tế
bào [102].
1.2.3. Kiểu gen (Genotype) của HBV:
Dựa trên sự khác biệt của hơn 8% trong trình tự bộ gen của HBV, người ta đã được
xác định được 10 genotype khác nhau của HBV ký hiệu từ A đến J, mỗi genotype
phân bố theo địa lý và chủng tộc khác nhau [112]. Năm 1988, khởi đầu với 4 genotype
(A – D) được xác định bởi Hiroaki Okamoto [90]. Đến năm 2004, Helene Norder và
Lars Magnius mô tả thêm 2 genotype E và F [89]. Và gần đây genotype G, H, I, J đã

được xác định. Ngoài ra, nhiều kiểu dưới gen (sub genotype) tiếp tục được xác định
dựa vào sự khác biệt 4 – 8% [112].
Genotype A gặp chủ yếu ở châu Phi, Tây-Bắc Âu và Bắc Mỹ. Genotype B và C phổ
biến tại các nước châu Á. Genotype D ưu thế ở khu vực Địa Trung Hải và Đơng Âu,
genotype E được tìm thấy ở Tây Phi. Genotype F chiếm đa số ở khu vực Trung và
Nam Mỹ; genotype G đã được báo cáo ở Pháp, Bắc và Trung Mỹ; genotype H tại
Trung Mỹ. Gần đây, có thêm genotype I đã được mơ tả ở Trung Quốc, Việt Nam và
Lào, trong khi genotype J đã được phân lập ở Nhật Bản [52].
Các nghiên cứu ở những bệnh nhân nhiễm HBV mạn ở Việt Nam cho thấy B và C là
hai genotype chiếm ưu thế, với tỷ lệ 50 - 70% đối với genotype B và genotype C là
20 - 40% [1,3,5,9,19,108].
Genotype của HBV là yếu tố tiên lượng ảnh hưởng diễn tiến lâm sàng của VGVRB
mạn và đáp ứng với điều trị kháng vi rút. Đã có nghiên cứu cho thấy đáp ứng tốt hơn
với điều trị interferon đối với bệnh nhân mang genotype A và B so với genotype C
và D. Hơn nữa, một vài genotype và dưới gen của HBV như A1, C và có lẽ D có thể
làm tăng nguy cơ xơ gan và HCC so với những người mang genotype khác như A2,
B1 và B6 [82].
20
.


.

1.2.4. Các dấu ấn huyết thanh và vi rút ở người nhiễm HBV:
HBsAg: là kháng nguyên bề mặt của HBV, dấu ấn đầu tiên xuất hiện trong huyết
thanh khoảng 2 – 12 tuần sau khi tiếp xúc và 2 – 6 tuần trước khi có triệu chứng lâm
sàng. Trong VGVRB cấp, HBsAg đạt nồng độ cao nhất ở thời kỳ vàng da trên lâm
sàng, sau đó giảm dần. HBsAg có thể (+) kéo dài 1 – 3tháng, sau đó âm tính sau khi
men gan đã trở về bình thường. Trường hợp HBV diễn tiến sang nhiễm mạn, HBsAg
tồn tại trên 6 tháng [9].

Anti-HBs: là kháng thể tương ứng với kháng nguyên HBsAg, phản ánh tình trạng
VGVRB đã khỏi và hoặc đã được miễn nhiễm với HBV. Anti-HBs xuất hiện rất thay
đổi từ 1 – 10 tuần sau khi HBsAg biến mất và khoảng 3 tháng sau khi bệnh khởi phát.
Sau khi xuất hiện, Anti-HBs sẽ tồn tại gần như suốt đời và đây cũng là dấu ấn duy
nhất hiện diện trong huyết thanh sau khi tiêm chủng [9].
HBcAg: là kháng nguyên cấu trúc của phần nucleocapsid tạo nên phần lõi của HBV.
HBcAg có vai trị quan trọng trong việc đóng gói ARN vào nhân vi rút và là một
thành phần khơng thể thiếu của nucleocapsid. Vì HBcAg khơng có đoạn peptide tín
hiệu để được bài tiết ra ngồi nên khơng thể tìm thấy trong máu, chỉ có thể phát hiện
trong tế bào gan bị nhiễm [9].
Anti-HBc: là dấu ấn huyết thanh quan trọng nhất chứng tỏ bệnh nhân đã từng nhiễm
HBV và nó khơng được tạo ra trong q trình tiêm vắc-xin. Anti-HBc được tạo ra khi
có HBcAg trong cơ thể. Có 2 loại Anti-HBc là IgM và IgG. Trong giai đoạn cấp tính,
IgM Anti-HBc xuất hiện sớm nhất và chiếm ưu thế, trong khi đó IgG cũng tồn tại
nhưng nồng độ thấp hơn. Khi bệnh hồi phục hoặc chuyển sang mạn tính, nồng độ
IgM Anti-HBc giảm dần rồi biến mất và IgG Anti-HBc tiếp tục tăng cao và tồn tại
kéo dài [9].
HBeAg: là một protein không cấu trúc của HBV có cùng nguồn gốc gen với HBcAg.
Trong q trình tổng hợp HBeAg, các nucleotide đầu tiên của vùng pre-C sẽ mã hóa
cho việc tạo nên một đoạn peptide tín hiệu. Đoạn peptide tín hiệu này giúp cho
HBeAg được bài tiết qua hệ thống lưới nội bào của tế bào gan và hòa tan được trong
huyết thanh của bệnh nhân. Trong nhiễm cấp, HBeAg thường xuất hiện trong huyết
thanh sau khi xuất hiện HBsAg và trở nên âm tính trước khi HBsAg được loại trừ.

21
.


.


Trong nhiễm mạn, khi chủng HBV tích lũy dần đột biến PC hay BCP, HBeAg không
được tổng hợp dù vẫn còn hoạt động sao chép của vi rút [9].
Anti-HBe là kháng thể kháng HBeAg. Khi HBeAg chuyển từ (+) sang (-) và AntiHBe chuyển từ (-) sang (+) phản ánh trạng thái chuyển huyết thanh HBeAg. Đây là
hiện tượng đáp ứng miễn dịch nhằm hạn chế mức độ sao chép của vi rút. Trong trường
hợp chủng HBV có đột biến PC, HBeAg sẽ khơng được tổng hợp nhưng khi đó AntiHBe vẫn được tạo ra dù vi rút vẫn còn tiếp tục tăng sinh [9].
HBV DNA: là sản phẩm của quá trình sao chép của HBV. HBV DNA trong huyết
thanh được đo lường bằng phản ứng PCR (HBV DNA định tính) hoặc phản ứng PCR
theo thời gian thực - Realtime PCR (HBV DNA định lượng). Nồng độ HBV DNA
phản ánh trực tiếp mức độ sao chép trong tế bào gan, phản ánh chính xác hoạt động
sao chép của HBV và khơng bị thay đổi bởi tình trạng đột biến PC, đặc biệt giúp theo
dõi đáp ứng vi rút ở bệnh nhân VGVRB mạn với HBeAg âm [12].
1.3.

Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV mạn:

Tại hội thảo của viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ năm 2007 [54] và một hội nghị đồng
thuận của viện trong năm 2008 [101], xác định 4 giai đoạn của nhiễm HBV: giai đoạn
dung nạp miễn dịch, thải trừ miễn dịch, kiểm soát miễn dịch và tái hoạt miễn dịch.

Hình 1.4. Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV mạn
“Nguồn: Lok và cộng sự Gastroenterology (2007) [81]
Giai đoạn dung nạp miễn dịch: chủ yếu xảy ra ở những bệnh nhân bị nhiễm
HBV lây truyền từ những bà mẹ có kháng ngun HBeAg dương tính và thường kéo
dài vài thập kỷ. Trong giai đoạn này, người bệnh có HBeAg dương tính, nồng độ
22
.


.


HBV DNA rất cao (thường trên 10 triệu IU/mL), có ALT bình thường và sinh thiết
gan khơng hoặc có rất ít hiện tượng viêm hay xơ hóa. Vì sao có hiện tượng dung nạp
miễn dịch vẫn chưa được hiểu rõ. Người ta chỉ thấy rằng hệ thống miễn dịch của cơ
thể đã khơng nhận diện được HBV vì thế khơng hoạt hóa tế bào T gây độc (Tcytotoxic) chống lại vi rút [113]. Giai đoạn dung nạp miễn dịch có thể kéo dài hơn
40 năm ở những người bị nhiễm lúc mới sinh, đặc biệt ở những người bị nhiễm HBV
có genotype C và thường nhỏ hơn 20 năm ở những genotype khác [79]. Vì vậy, hầu
hết phụ nữ nhiễm genotype C sẽ cịn HBeAg dương tính trong độ tuổi sinh đẻ, trong
khi những người bị nhiễm HBV genotype khác sẽ có khả năng chuyển đổi huyết thanh
sớm hơn. Ngồi ra, cịn có những yếu tố khác liên quan đến thời gian dung nạp miễn
dịch đã được nghiên cứu như tuổi bị nhiễm (trẻ > lớn tuổi), kiểu lây truyền (dọc >
ngang), tình trạng miễn dịch (suy giảm > bình thường), chủng tộc (châu Á > không
phải châu Á), HBV genotype (C > B, D > A) [69].
Giai đoạn thải trừ miễn dịch: hầu hết những người trong giai đoạn dung nạp
miễn dịch sẽ chuyển qua giai đoạn hoạt động miễn dịch vào thập kỷ thứ 2 đến 4.
Trong giai đoạn này, HBeAg (+), nồng độ HBV DNA dao động ở mức cao nhưng
thấp hơn so với giai đoạn dung nạp miễn dịch, ALT bắt đầu tăng và hình ảnh bệnh
gan hoạt động được tìm thấy trên sinh thiết. Cơ chế chính xác khởi phát của sự thải
trừ vi rút vẫn chưa được chứng minh. Một vài nghiên cứu cho thấy có sự tăng biểu lộ
kháng nguyên lõi (core-HBcAg) trên bề mặt tế bào gan. Vì thế tế bào T gây độc sẽ
được kích hoạt chống lại tế bào gan nhiễm vi rút, làm ly giải tế bào gan phóng thích
ALT đồng thời làm giảm nồng độ HBV DNA và mất dần HBeAg trong huyết thanh
[71]. Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh tự nhiên từ HBeAg sang Anti-HBe nhỏ hơn 2%
mỗi năm ở trẻ nhỏ hơn 3 tuổi, tăng lên 8% trong độ tuổi dậy thì và 12% ở người lớn
[105]. Ngoài yếu tố tuổi, các yếu tố làm tăng tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh khác bao
gồm: mức độ tăng ALT cao và genotype của HBV ( A, B, D, F, B > C) [79].
Giai đoạn kiểm soát miễn dịch: đặc trưng bởi HBeAg âm tính, ALT bình
thường kéo dài và nồng độ HBV DNA dưới 2000 IU/mL. Trong thời gian này, tình
trạng viêm gan được cải thiện và có thể biến mất và đảo ngược q trình xơ hóa theo
thời gian [113]. Nhưng cũng có những trường hợp tiến triển đến XG, HCC. Hầu hết
các bệnh nhân duy trì ở giai đoạn này đến cuối đời. Tuy nhiên có khoảng 20% các

23
.


.

bệnh nhân sẽ chuyển qua giai đoạn viêm gan HBeAg dương tính hay âm tính [132].
Một số người nhiễm HBV trong giai đoạn không hoạt động sẽ dần dần thải trừ HBsAg
và tạo được Anti-HBs, tỷ lệ này dao động từ 0,5% đến 0,8% mỗi năm. Mặc dù nguy
cơ xơ gan dường như là rất thấp sau khi HBsAg đã được thải trừ, nhưng nguy cơ
HCC vẫn còn đáng kể và đã được báo cáo trong nhiều nghiên cứu [38,131]. Do đó,
những bệnh nhân dù đã mất HBsAg vẫn cần được theo dõi sự phát triển HCC, đặc
biệt những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ như đã có xơ gan trước khi mất HBsAg, tiền
sử gia đình HCC, nam trên 40 hoặc nữ lớn hơn 50 tuổi [25].
Giai đoạn tái hoạt: Trong số những người chuyển đổi huyết thanh từ HBeAg thành
Anti-HBe dương tính, khoảng 10 – 30% tiếp tục có ALT tăng và nồng độ HBV DNA
cao. Bên cạnh đó có từ 10 – 20% những bệnh nhân trong giai đoạn kiểm sốt miễn
dịch có thể tái tăng sinh sao chép HBV và xuất hiện những đợt viêm gan sau nhiều
năm yên lặng. Hầu hết những người này có đột biến precore (PC) hoặc basal core
promoter (BCP) và hình ảnh mơ học của gan cho thấy hiện tượng viêm hoại tử và xơ
hóa [105]. Theo diễn tiến tự nhiên, những bệnh nhân nhiễm HBV mạn sẽ diễn tiến
đến XG, HCC. Tỷ lệ XG hàng năm ở nhóm HBeAg (+) khoảng 8 – 10% và ở nhóm
HBeAg (-) là 2 – 6%. Tuy nhiên, bệnh nhân ở bất kỳ giai đoạn nào kể cả kiểm soát
miễn dịch hay đã thải trừ được HBsAg vẫn có nguy cơ phát triển HCC [105].
1.4.

Biến chứng của nhiễm HBV mạn:

1.4.1. Xơ gan:
Tỷ lệ diễn biến sang xơ gan hàng năm ở những người nhiễm HBV mạn ước tính

khoảng từ 2 – 6% đối với bệnh nhân có HBeAg dương tính và 8 – 10% đối với bệnh
nhân có HBeAg âm tính [97]. Trong một nghiên cứu đoàn hệ tại Singapore của
Zhongxian Poh và các cộng sự (2015) trên 673 bệnh nhân VGVRB mạn theo dõi
trong 10 năm (từ 2003 đến 2013) cho thấy tỷ lệ diễn tiến sang xơ gan hàng năm là
1,6% và tỷ lệ xơ gan hàng năm cao hơn có ý nghĩa ở những bệnh nhân trên 50 tuổi
(2,2% so với 1%, p= 0,001), trong đó giới tính và tình trạng HBeAg không ảnh hưởng
đến tỷ lệ diễn biến xơ gan [94]. Ngoài các yếu tố đã được xác định là có liên quan tới
tiến triển xơ gan bao gồm: uống rượu thường xuyên, đồng nhiễm vi rút viêm gan C
(HCV) hoặc vi rút HIV, nồng độ HBV DNA cao, HBV genotype (C > B) và đột biến
BCP [67,103,109].
24
.


.

1.4.2. Ung thư tế bào gan nguyên phát:
Ngay từ những năm 1970, nhiễm HBV mạn đã được chứng minh là có liên quan đến
HCC [98]. Và những nghiên cứu gần đây cho thấy hơn 80% bệnh nhân HCC trong
vùng lưu hành HBV cao như Đông Nam Á và châu Phi hạ Sahara có HBsAg (+) và
hơn 90% có Anti HBc (+). Nguy cơ tương đối HCC ở những người bị nhiễm HBV
cao gấp 63 lần so với những người không nhiễm HBV [23]. HCC có thể phát triển ở
những bệnh nhân VGVRB mạn, ngay cả trong trường hợp khơng có xơ gan [22]. Tuy
nhiên, có đến 70 – 90% bệnh nhân bị nhiễm HBV phát triển HCC có xơ gan [123].
Tỷ lệ HCC hàng năm ở bệnh nhân nhiễm HBV mạn khơng có xơ gan ước tính < 1%
và 2 – 3% đối với bệnh nhân có xơ gan [97]. Các yếu tố nguy cơ khác có liên quan
với HCC bao gồm đồng nhiễm HCV, tiền sử gia đình có HCC, thói quen uống rượu,
béo phì, đái tháo đườngvà hút thuốc lá [125,126].
1.5.


Những nghiên cứu về yếu tố liên quan với biến chứng XG, HCC ở người
nhiễm HBV:

1.5.1. Yếu tố khơng thuộc HBV:
- Giới tính: trong một nghiên cứu đồn hệ tiến cứu trên dân số 23.820 người Đài
Loan mang HBsAg trong độ tuổi từ 30 đến 65, cho thấy tỷ lệ mắc tích lũy HCC ở
bệnh nhân nam là cao hơn ở phụ nữ (27% so với 8%) [57]. Và những nghiên cứu
khác ở những người nhiễm HBV mạn cũng chứng minh giới nam làm tăng nguy cơ
của HCC [57,73,111]. Nam giới có nguy cơ HCC cao hơn một phần có thể vì họ có
tỷ lệ viêm gan do vi rút và xơ gan do rượu cao hơn. Tuy nhiên, nguy cơ vẫn tăng sau
khi điều chỉnh các yếu tố gây nhiễu. Nồng độ testosterone cao có liên quan với nguy
cơ HCC trong nghiên cứu bệnh chứng tại Thượng Hải ở những người mang HBV
[127].
- Tuổi: nhiều nghiên cứu ở những bệnh nhân nhiễm HBV mạn ở châu Á, nơi mà
phương thức lây truyền chủ yếu theo chiều dọc đặc biệt là từ mẹ sang con, tuổi nhiễm
bệnh thường rất sớm cho thấy nguy cơ cao hơn tiến triển đến xơ gan và HCC ở những
bệnh nhân từ 40 - 50 tuổi trở lên [33,73,110]. Các nghiên cứu phương Tây cũng đã
chứng minh thấy tỷ lệ mắc biến chứng xơ gan và HCC tăng đáng kể khi tuổi lúc
nhiễm HBV càng nhỏ, tức thời gian nhiễm kéo dài [43,99].

25
.