.

BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP. HỒ CHÍ MINH

BÁO CÁO TỔNG KẾT

ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƢỜNG

ĐẶC ĐIỂM VIÊM MÀNG NÃO DO ESCHERICHIA
COLI Ở TRẺ EM NGOÀI TUỔI SƠ SINH TẠI
KHOA NHIỄM BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1
TỪ NĂM 2013 ĐẾN 2018
Mã số: 62 72 16 55
Đồng chủ nhiệm đề tài:
TS. Nguyễn An Nghĩa
BSNT. Nguyễn Hoàng Thiên Hƣơng

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, 01/2019

.


.

BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP. HỒ CHÍ MINH

BÁO CÁO TỔNG KẾT

ĐỀ TÀI KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ CẤP TRƢỜNG

ĐẶC ĐIỂM VIÊM MÀNG NÃO DO ESCHERICHIA
COLI Ở TRẺ EM NGOÀI TUỔI SƠ SINH TẠI
KHOA NHIỄM BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1
TỪ NĂM 2013 ĐẾN 2018
Mã số: 62 72 16 55
Đồng chủ nhiệm đề tài:
TS. Nguyễn An Nghĩa
BSNT. Nguyễn Hoàng Thiên Hƣơng

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, 01/2019

.


.

DANH SÁCH THÀNH VIÊN THAM GIA
NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI
1.TS.BS. Nguyễn An Nghĩa
2.Bác sĩ nội trú. Nguyễn Hoàng Thiên Hương

.


.

MỤC LỤC
TRANG PHỤ BÌA
LỜI CAM ĐOAN_MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT .............................................. i
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH .............................................. ii
DANH MỤC BẢNG, BIỂU ĐỒ, HÌNH ................................................................ iv
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................. Error! Bookmark not defined.
CHƢƠNG 1.

TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................. 4

1.1. Vi khuẩn Escherichia coli .............................................................................4
1.2. Viêm màng não E. coli ................................................................................10
1.3. Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước về viêm màng não E. coli .......29
CHƢƠNG 2.

ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............. 31

2.1. Thiết kế nghiên cứu .....................................................................................31
2.2. Đối tượng nghiên cứu ..................................................................................31
2.3. Mẫu và phương pháp chọn mẫu ..................................................................31
2.4. Kiểm soát sai lệch và biện pháp khắc phục .................................................32
2.5. Biến số nghiên cứu ......................................................................................32
2.6. Thu thập số liệu ...........................................................................................47
2.7. Các bước tiến hành thu thập số liệu ............................................................47
2.8. Xử lý và phân tích số liệu ............................................................................50
2.9. Vấn đề y đức ................................................................................................50
CHƢƠNG 3.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ......................................................... 52

3.1. Tỷ lệ viêm màng não E. coli ........................................................................52
3.2. Đặc điểm viêm màng não E. coli.................................................................52

3.3. Đặc điểm của nhóm viêm màng não E. coli tử vong...................................75
CHƢƠNG 4.

BÀN LUẬN KẾT QUẢ............................................................... 80

4.1. Tỷ lệ viêm màng não E. coli ........................................................................80
4.2. Đặc điểm dịch tễ ..........................................................................................81
4.3. Đặc điểm lâm sàng ......................................................................................84

.


.

4.4. Đặc điểm cận lâm sàng ................................................................................86
4.5. Đặc điểm điều trị .........................................................................................94
4.6. Tỷ lệ các yếu tố có thể liên quan đến tử vong ...........................................100
4.7. Ưu điểm và khuyết điểm của nghiên cứu ..................................................101
KẾT LUẬN ........................................................................................................... 102
KIẾN NGHỊ .......................................................................................................... 104
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................... 105
PHỤ LỤC .............................................................................................................. 113

.


.

i


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT
CS

Cộng sự

DNT

Dịch não tủy

TK

Thần kinh

VMNVK

Viêm màng não vi khuẩn

.


.

ii

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH
AAP

American Academy of Pediatrics

Viện Hàn lâm Nhi khoa Hoa Kỳ


AIEC

Adherent Invasive E. coli

E. coli xâm lấn kết dính

APEC

Avian Pathogenic E. coli

E. coli gây bệnh từ gia cầm

BBBs

Blood Brain Barriers

Hàng rào máu não

CDC

Centers for Disease Control and

Trung tâm kiểm sốt và phịng

Prevention

bệnh

CLSI


Clinical Laboratory Standards Institute

Viện tiêu chuẩn xét nghiệm

CNS

Central nervous system

Hệ thần kinh trung ương

CRP hs

C-reactive protein

Protein phản ứng C

CT

Computed Tomography

Chụp cắt lớp điện tốn

DIC

Disseminated intravascular coagulation

Đơng máu nội mạch lan tỏa

DNA


Deoxyribonucleic acid

ADN

DAEC

Diffusely Adherent E. coli

E. coli kết dính lan tỏa

EAEC

EnteroAggregative E. coli

E. coli liên kết đường ruột

E. coli

Escherichia coli

Escherichia coli

EHEC

EnteroHaemorrhagic E. coli

E. coli xuất huyết đường ruột

ExPEC


Extragastrointestinal Pathogenic E. coli

E. coli gây bệnh ngồi tiêu hóa

EPEC

EnteroPathogenic E. coli

E. coli gây bệnh đường ruột

ETEC

EnteroToxigenic E. coli

E. coli sinh độc tố ruột

EIEC

EnteroInvasive E. coli

E. coli xâm lấn đường ruột

UPEC

UroPathogenic E. coli

E. coli gây bệnh đường niệu

NEMC


Neonatal Meningitis E. coli

Viêm màng não sơ sinh do E.coli

Hib

Haemophilus influenzae

Haemophilus influenzae

HBMECs

Human brain microvascular endothelial

Tế bào nội mô vi mạch não

cells
HIV

Human immunodeficiency virus

Human immunodeficiency virus

GBS

Group B Streptococcus

Group B Streptococcus


.


.

iii

I

Intermediate

Trung gian

Ig

Immunoglobulin

Immunoglobulin

IL

Interleukin

Interleukin

LPS

Lipopolysaccharide

Lipopolysaccharide


MDR

Multi-Drug Resistant

Đa kháng thuốc

MIC

Minimum inhibitory concentration

Nồng độ ức chế tối thiểu

N. meningtidis

Neisseria meningitidis

Neisseria meningitidis

PAIs

Pathogenicity islands

Đảo gen sinh bệnh

PCR

Polymerase chain reaction

Polymerase chain reaction


R

Resistant

Kháng thuốc kháng sinh

S

Susceptible

Nhạy thuốc kháng sinh

S. pneumoniae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pneumoniae

SIADH

The syndrome of inappropriate

Hội chứng tăng tiết ADH không

antidiuretic hormone (ADH) secretion

thích hợp

TNF


Tumor necrosis factor

Yếu tố hoại tử mơ

UTIs

Urinary tract infections

Nhiễm trùng đường niệu

WAZ

Weight-for-age Z-scores

Điểm số Z cân nặng-theo-tuổi

.


.

iv

DANH MỤC BẢNG, BIỂU ĐỒ, HÌNH
Tên

STT

bảng,


biểu

đồ,

hình

Bảng
Bảng 1.1-Các nhóm vi khuẩn E. coli [47]...................................................................6
Bảng 1.2-Các yếu tố vi sinh chi phối nồng độ cao của vi khuẩn trong
máu………..15
Bảng 1.3 -Các nhóm phát sinh loài của E. coli gây VMN ở trẻ sơ
sinh……………18
Bảng 1.4 -Tần suất các triệu chứng của VMN ở thời điểm nhập viện……………..19
Bảng 1.5 -Phân tích hồi quy Logistic đánh giá yếu tố nguy cơ bệnh nặng………...28
Bảng

2.1-

Các

biến

số

nghiên

cứu………………………………………………….32
Biểu đồ
Lưu đồ 2.1- Quy trình thực hiện nghiên cứu Viêm màng não do E. coli ở trẻ ngoài

tuổi sơ sinh tại khoa Nhiễm Bệnh viện Nhi Đồng 1……………………………….51
Biểu đồ 3.1 - Thời điểm nhập viện các trường hợp viêm màng não E. coli tại khoa
Nhiễm………………………………………………………………………………54
Biểu đồ 3.2-Phân bố nhóm cân nặng lúc sinh của trẻ viêm màng não E. coli……...55
Biểu đồ 3.3 -Tỷ lệ tình trạng nhạy, trung gian, kháng các kháng sinh thường gặp
trong

kháng

đồ

sinh

cấy

dịch

não

tủy…………………………………………………….63
Biểu đồ 3.4- Tỷ lệ tình trạng nhạy, trung gian, kháng các kháng sinh thường gặp
trong

kháng

sinh

đồ

cấy


dịch

não

tủy

(01/2013-

12/2016)………………………………..64
Biểu đồ 3.5-Tỷ lệ tình trạng nhạy, trung gian, kháng các kháng sinh thường gặp
trong

sinh

kháng

đồ

cấy

06/2018)………………………………..65
Hình

.

dịch

não


tủy

(01/2017-


.

Hình

1.1-Vi

v

khuẩn

Escherichia

coli…………………………………………………4
Hình 1.2-Số ca (cột) và tỷ lệ tử vong (đường) của viêm màng não E. coli từ 2001
đến

2013,

Pháp………………………………………………………………………….11
Hình 1.3-Số ca viêm màng não E. coli chẩn đoán tại thời điểm tuổi sau sinh……..12

.


.


THÔNG TIN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI KHOA
HỌC VÀ CƠNG NGHỆ CẤP TRƢỜNG
1. Thơng tin chung:
- Tên đề tài: Đặc điểm viêm màng não do Escherichia coli ở trẻ em ngoài tuổi sơ
sinh tại Khoa Nhiễm Bệnh viện Nhi Đồng 1 từ năm 2013 đến 2018.
- Mã số:
- Chủ nhiệm đề tài: TS.BS.Nguyễn An Nghĩa, BSNT. Nguyễn Hoàng Thiên
Hương
Điện thoại: 090 319 9796 ; Email:
- Đơn vị quản lý về chuyên môn: Bộ môn Nhi, khoa Y, ĐHYD TP.HCM
- Thời gian thực hiện: 01/01/2013-30/06/2018
2. Mục tiêu:
Xác định đặc điểm viêm màng não do Escherichia coli ở trẻ em ngoài tuổi sơ
sinh tại Khoa Nhiễm Bệnh viện Nhi Đồng 1 từ năm 2013 đến 2018.
3. Nội dung chính:
Xác định các đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng, diễn tiến và điều trị của
viêm màng não do Escherichia coli ở trẻ em từ 1 tháng đến 15 tuổi tại khoa Nhiễm
Bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng 01/2013 đến tháng 06/2018.
4. Kết quả chính đạt đƣợc:
Trong thời gian nghiên cứu từ 01/01/2013 đến 30/06/2018, chúng tôi đã mô tả chi
tiết các đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng, diễn tiến cũng như điều trị
viêm màng não do Escherichia coli tại khoa Nhiễm bệnh viện Nhi Đồng 1.
Tỷ lệ viêm màng não do E. coli chiếm tỷ lệ 28,4% tổng số các trường hợp viêm
màng não có thể xác định được tác nhân gây bệnh. Viêm màng não do E. coli tập
trung chủ yếu ở nhóm tuổi từ 1 tháng đến 3 tháng tuổi (chiếm tỷ lệ 75,6%). Lý do
nhập viện thường gặp nhất trong các trường hợp viêm màng não E. coli là sốt với
26 trường hợp (63,4%) và kế đến là là co giật với 8 trường hợp (19,5%).

.



.

Kết quả cấy dịch não tủy dương tính với E. coli được ghi nhận ở 27 trường hợp,
chiếm tỷ lệ 65,8%, và 28 trường hợp có kết quả latex dịch não tủy dương tính với E.
coli chiếm tỷ lệ 68,3%.
Cefotaxime là kháng sinh đầu tay khi bệnh nhân nhập viện được dùng đơn lẻ nhiều
nhất, với liều 200 mg/kg/ngày (17/40 trường hợp, chiếm tỷ lệ 42,5%). Trong số các
kháng sinh thay thế hay phối hợp được sử dụng, meropenem là loại chiếm tỷ lệ cao
nhất (85.3%), theo sau đó là chloramphenicol (41,3%); hai loại kháng sinh này
thường dùng kết hợp với nhau và với ceftriaxone (39,0%).
Tỷ lệ tử vong ở nhóm trẻ ngồi tuổi sơ sinh trong nghiên cứu của chúng tơi là
12,2% (5/41 trường hợp). Có 2 trường hợp tử vong trên tổng số 11 trường hợp là trẻ
sơ sinh. Các biến chứng và di chứng thần kinh được ghi nhận ở 20/41 trường hợp
cịn tổn thương trên hình ảnh học và/hoặc lâm sàng lúc xuất viện (51,2%).
Chúng tôi tìm thấy 3 yếu tố lâm sàng có sự khác biệt giữa nhóm tử vong và nhóm
sống, và có thể liên quan đến tử vong bao gồm: suy hô hấp, sốc, và rối loạn tri giác.
Chúng tơi tìm thấy 3 yếu tố cận lâm sàng có sự khác biệt giữa nhóm tử vong và
nhóm sống, và có thể liên quan đến tử vong bao gồm: rối loạn khí máu động mạch
mà đặc biệt là toan hóa máu, kết quả siêu âm não lần đầu bất thường, và kết quả CT
scan não lần đầu.
5. Hiệu quả kinh tế - xã hội do đề tài mang lại:
 Xác định đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng của viêm màng não do
Escherichia coli ở trẻ em ngoài tuổi sơ sinh.
 Xác định điều trị của viêm màng não do viêm màng não Escherichia coli ở trẻ
em ngoài tuổi sơ sinh.

.



.1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm màng não vi khuẩn (VMNVK) là hiện tượng viêm của màng não mềm bao
gồm màng nuôi, màng nhện, và khoang dưới nhện. Tình trạng này xảy ra khi cơ thể
đáp ứng với tác động của vi khuẩn và các sản phẩm của chúng. Dù đã có những tiến
bộ vượt bậc trong chẩn đoán và điều trị, VMNVK vẫn tiếp tục là một nguyên nhân
quan trọng gây tử vong và bệnh tật ở trẻ sơ sinh cũng như trẻ nhỏ, lên đến 15% và
50% theo thứ tự [5],[47].
Các bệnh nhân có nguy cơ mắc và tử vong cao bao gồm trẻ sơ sinh, trẻ sống ở các
nước thu nhập thấp và những trẻ nhiễm một số tác nhân quan trọng trong đó có trực
khuẩn Gram âm. Phần lớn các nghiên cứu đều ghi nhận Streptococcus nhóm B
(GBS), Escherichia coli, Listeria monocytogenes, các vi khuẩn Gram âm đường
ruột, Streptococcus pneumoniae và Nesseria meningitis là những tác nhân chính
gây viêm màng não ở trẻ em [16]. Trong đó GBS và Escherichia coli là hai tác nhân
phổ biến nhất gây ra viêm màng não ở trẻ sơ sinh, Nesseria meningitis chiếm 45,1%
số ca viêm màng não từ 11 đến 17 tuổi, cịn phế cầu là ngun nhân gây bệnh chính
ở nhóm tuổi cịn lại [60].
Điều đáng quan tâm chính là nhiều nghiên cứu gần đây báo cáo một sự gia tăng tỷ
lệ viêm màng não do vi khuẩn Gram âm mà điển hình là E. coli, khơng chỉ ở trẻ
thiếu tháng và/hoặc rất nhẹ cân mà còn ở cả trẻ nhũ nhi, ngay cả khi đã loại trừ các
trường

hợp

suy

giảm


miễn

dịch

hay

phẫu

thuật

ngoại

thần

kinh

[6],[7],[8],[17],[51],[54],[58]. Trên toàn thế giới hiện nay, viêm màng não E. coli
tiếp tục là một nguyên nhân quan trọng gây ra tử suất, tỷ lệ mới mắc cao cũng như
để lại những hậu quả thần kinh nặng nề cho trẻ. Một yếu tố chính góp phần vào tử
suất và tỷ lệ mới mắc cao của viêm màng não E. coli nằm ở việc chúng ta vẫn chưa
thật sự hồn tồn thơng hiểu q trình sinh bệnh học của bệnh, bên cạnh đó tình
trạng đề kháng với thuốc kháng sinh đang ở mức báo động cũng là một yếu tố chi
phối [31].

.


.2

Trong vịng vài năm trở lại đây, chúng tơi quan sát thấy có sự gia tăng tần suất trẻ

nhũ nhi và trẻ nhỏ mắc viêm màng não do E. coli tại khoa Nhiễm bệnh viện Nhi
Đồng 1, trong đó có nhiều trường hợp tử vong hoặc để lại di chứng thần kinh nặng
nề. Mặc khác, tuy đã có nhiều nghiên cứu về viêm màng não E. coli ở trẻ sơ sinh,
nhưng số nghiên cứu về bệnh này trên dân số trẻ lớn hơn cho tới nay trên toàn thế
giới là không nhiều. Đồng thời, tại các nước đang phát triển nói chung và Việt Nam
nói riêng, hiện nay chưa có một nghiên cứu nào mơ tả đầy đủ các khía cạnh của
viêm màng não E. coli ở những trẻ ngoài tuổi sơ sinh. Chính vì vậy, nhiều câu hỏi
vẫn cịn bỏ ngỏ như, tỷ lệ viêm màng não do E. coli ở trẻ trên 1 tháng tuổi là bao
nhiêu?, các yếu tố nguy cơ của những trẻ này để mắc bệnh là gì? Biến chứng của
viêm màng não E. coli có gì khác so với những viêm màng não khác? Điều trị viêm
màng não E. coli có gì thay đổi? Hiệu quả điều trị kháng sinh ở viêm màng não E.
coli là gì ? Các yếu tố có thể liên quan tử vong trong viêm màng não E. coli là gì
?…
Do đó, chúng tơi thực hiện nghiên cứu này, nhằm mục đích khảo sát và mơ tả đặc
điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quả điều trị của viêm màng não E.
coli tại bệnh viện Nhi Đồng 1 trong những năm gần đây với hy vọng mang lại một
cái nhìn tổng quan về tình trạng viêm màng não E. coli ở Việt Nam hiện nay.

.


.3

CÂU HỎI NGHIÊN CỨU
Viêm màng não do Escherichia coli ở trẻ em tại khoa Nhiễm bệnh viện Nhi Đồng 1
từ tháng 01/2013 đến tháng 06/2018 có đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm
sàng, diễn tiến và điều trị như thế nào?

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Mục tiêu tổng quát

Xác định các đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng, diễn tiến và điều trị của
viêm màng não do Escherichia coli ở trẻ em từ 1 tháng đến 15 tuổi tại khoa Nhiễm
Bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng 01/2013 đến tháng 06/2018.
Mục tiêu chuyên biệt
Trên trẻ viêm màng não do E. coli điều trị tại khoa Nhiễm bệnh viện Nhi Đồng 1 từ
tháng 01/2013 đến 06/2018, chúng tôi:
-

Xác định tỷ lệ viêm màng não do E. coli trong tổng số các bệnh nhân viêm màng
não vi khuẩn phân lập được tác nhân gây bệnh tại bệnh viện Nhi Đồng 1.

-

Xác định tỷ lệ và trung bình các đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng và
điều trị viêm màng não do E. coli.

-

Xác định tỷ lệ và trung bình các đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng và
điều trị của nhóm viêm màng não do E. coli tử vong.

.


.4

CHƢƠNG 1.
1.1.

TỔNG QUAN TÀI LIỆU


Vi khuẩn Escherichia coli

1.1.1. Một số khái niệm
 Pathotype: Một nhóm các dịng của một đơn loài gây ra một bệnh bằng những
yếu tố độc lực phổ biến.
 Serotype: Một sự đa dạng riêng biệt về mặt kháng nguyên trong các loài vi
khuẩn. Đối với E. coli, một sự kết hợp đặc hiệu của kháng nguyên O
(lipopolysaccharide), H (flagellar- thuộc lông mao) và thỉnh thoảng K (capsularthuộc vỏ) định nghĩa một serotype.
 Serogroup: Một sự đa dạng riêng biệt về mặt kháng nguyên, dựa chủ yếu trên
kháng nguyên O (LPS) [31].
1.1.2. Giới thiệu
Vào năm 1885, bác sỹ nhi khoa người Đức-Áo Theodor Escherich khám phá ra vi
khuẩn này trong phân của những người khỏe mạnh. Ông gọi chúng là Bacterium
coli commune vì chúng được tìm thấy trong đại tràng. Bacterium coli thuộc nhóm
Bacterium khơng có giá trị lồi khi chúng được khám phá ra vì tổ tiên của lồi
(“Bacterium trioculare”) bị bỏ sót. Theo sau đó, một cách nhìn mới về Bacterium ra
đời và chúng được phân loại lại với cái tên Bacillus coli bởi Migula vào năm 1895
và sau đó được phân loại lại tên mới Escherichia, được đặt tên sau khi nguồn gốc
của loại vi khuẩn này được khám phá [12].

Hình 1.1-Vi khuẩn Escherichia coli [12]

.


.5

1.1.3


Tác nhân gây bệnh

Escherichia coli là trực khuẩn gram âm, thành viên của họ Enterobacteriaceae, vi
khuẩn cộng sinh thường gặp nhất ở đường tiêu hóa của con người và các động vật
máu nóng và cũng là một trong những tác nhân gây bệnh quan trọng nhất [28]. Các
dòng E. coli quan trọng đối với con người có thể được phân chia dựa trên tiêu chuẩn
di truyền và lâm sàng thành 3 nhóm: nhóm cộng sinh, nhóm gây bệnh đường ruột,
và nhóm ngồi đường ruột.
Sử dụng phân lồi tham khảo của Ochman và Selander (1984), Goullet và Picard
(1989) tìm thấy rằng phân lồi tham khảo hình thành 6 nhóm phát sinh lồi dựa trên
sự đa hình điện di của esterases và các enzyme khác. Những nhóm này là A, B1,
B2, C, D và E. Phần lớn các dòng vi khuẩn trong phân thơng thường tìm thấy ở
người khỏe mạnh, động vật có vú và chim là các dịng E. coli cộng sinh. Các dịng
cộng sinh đa số là lành tính và khơng gây bệnh đường ruột, có thể có lợi cho ký chủ.
Tuy vậy, các dịng cộng sinh có thể gây bệnh nếu cơ thể ký chủ suy giảm về mặt
miễn dịch. Nhìn chung, E. coli cộng sinh ở người bắt nguồn từ nhóm phát sinh lồi
A và B1 và chúng thiếu yếu tố quyết định độc lực được tìm thấy ở những loài gây
bệnh ở đường ruột hay ngoài đường ruột. Các dòng E. coli gây bệnh tại đường ruột
hiếm khi được tìm thấy trong những cơ thể khỏe mạnh và rất ít khi gây bệnh ngồi
đường ruột [28].
Các dịng E. coli gây bệnh ngồi tiêu hóa (ExPEC) của E. coli tách biệt về mặt phát
sinh loài và dịch tễ học với các dòng cộng sinh và gây bệnh đường ruột. Chúng
khơng gây bệnh đường ruột; tuy vậy, chúng có thể lưu trú khơng triệu chứng tại
đường tiêu hóa của người và có thể trở thành dịng chiếm ưu thế, lên đến 20% của
một cá nhân khỏe mạnh. Các dòng ExPEC có thể gây ra bệnh tại một số vị trí giải
phẫu thơng qua việc đi vào những vị trí ngồi đường tiêu hóa vơ trùng từ vị trí
chúng lưu trú trước đó (đại tràng, âm đạo, mũi họng). Hầu hết các dịng ExPEC
được tìm thấy thuộc phát sinh lồi B2 và D và đã có thêm nhiều gen gây độc lực đa
dạng cho phép chúng gây viêm nhiễm ngoài đường tiêu hóa ở cả cơ thể khỏe mạnh
lẫn suy yếu. Phần lớn các yếu tố độc lực hiện diện ở các dòng ExPEC tách biệt so


.


.6

với các dòng gây bệnh đường ruột [36],[47]. Các dòng ExPEC biểu hiện đa dạng
các gen liên quan độc lực; thay vì một cơ chế gây độc lực chung, có nhiều yếu tố
độc lực khác nhau hiện diện cùng gây bệnh [40]. Các dòng ExPEC được định nghĩa
bởi Johnson và cộng sự (2003) là E. coli phân lập được bao gồm ≥2 yếu tố độc lực
được quyết định bởi PCR đa giá.
ExPEC thường liên quan đến nhiễm trùng bệnh viện và mắc phải ở cộng đồng. Các
dòng E. coli gây bệnh đường niệu (UPEC) là vi khuẩn thường gây ra viêm đường
tiểu ở người và chịu trách nhiệm đến 80% các trường hợp [26],[28]. E. coli gây
viêm màng não ở trẻ sơ sinh (NMEC) là một trong những nguyên nhân chính của
viêm màng não sơ sinh do Gram âm ở các nước phát triển để lại nhiều hậu quả thần
kinh ở những bệnh nhân còn sống. Trong những năm gần đây, nhiều nghiên cứu cho
thấy các dịng NMEC có tỷ lệ kháng thuốc gia tăng đáng kể [43].
Trước khi nhận ra các yếu tố độc lực của những dòng gây bệnh, E. coli được phân
loại chủ yếu dựa trên nhận biết huyết thanh của kháng nguyên O và H với đặc điểm
độc lực đặc hiệu [37]. Ngày nay, dựa trên các yếu tố độc lực hiện diện và triệu
chứng của cơ thể ký chủ, các dòng E. coli được chia thành các type gây bệnh: ít
nhất 7 pathotypes chính cho E. coli đường ruột, trong khi có 3 pathotypes cho các
dịng E. coli ngồi đường ruột.
Bảng 1.1-Các nhóm vi khuẩn E. coli [47]
Nhóm gây bệnh

Bệnh lý

Triệu chứng


Yếu tố độc lực

E. coli đƣờng ruột
E. coli ruột gây bệnh

Tiêu chảy trẻ

Tiêu chảy nước và

Bfp, Inmitin,

(EPEC)

em

nơn ói

LEE

E. coli ruột gây xuất

Viêm đại tràng

Tiêu chảy có máu

Độc tố Shiga ,

huyết (EHEC)


xuất huyết,
HUS

.

Intimin, Bfp


.7

E. coli ruột gây độc

Tiêu chảy ở

Tiêu chảy nước và

Độc tố heat-

(ETEC)

người đi du

nơn ói

labile và sheat-

lịch

labile , CFAs


E. coli ruột bám dính

Tiêu chảy ở trẻ

Tiêu chảy với nhầy

AAFs,

(EAEC)

em

và nơn ói

cytotoxins

E. coli bám dính lan

Tiêu chảy cấp

Tiêu chảy nhiều

Daa, AIDA

tỏa (DAEC)

ở trẻ em

nước, NTT tái phát


E. coli ruột xâm

Độc tố giống

Tiêu chảy nước, lỵ

Độc tố Shiga

lấn(EIEC)

Shigella

E. coli xâm lấn bám

Liên quan đến

Viêm ruột kéo dài

Xúc tua type 1,

dính (AIEC)

bệnh Crohn

xâm lấn tế bào

E. coli ngoài đƣờng
ruột (ExPEC)
E. coli đƣờng tiểu


NTT dưới và

Viêm bàng quang, Xúc tua type 1

(UPEC)

viêm hệ thống

viêm đài bể thận

và P; AAFs,
hemolysin

E. coli viêm màng não

Viêm màng

Viêm

màng

não Xúc tua S, K1

sơ sinh(NEMC)

não

cấp, nhiễm trùng vỏ
huyết


E. coli gây bệnh liên

Các bệnh có

Xúc tua type 1

quan gia cầm (APEC)

thể bắt nguồn

và P; K1 vỏ

từ thức ăn
1.1.4. Vi sinh
E. coli có thể được ni cấy ngay từ phân trong điều kiện hiếu khí. Trong mơi
trường chọn lọc, như thạch MacConkey, E. coli thường xuất hiện dưới dạng các
khúm hồng, chỉ ra rằng vi khuẩn lên men đường lactose. Thêm vào đó nhận dạng
sinh hóa cũng có thể thực hiện và có khoảng 10% E. coli khơng lên men đường

.


.8

lactose hoặc lên men tương đối chậm. Xét nghiệm nhận dạng sinh hóa hữu hiệu
nhất là test indole, dương tính đến 99% đối với các dòng E. coli [38].
1.1.5. Điều trị và vấn đề kháng sinh
Trẻ em, đặc biệt là trẻ nhũ nhi, khi bị nhiễm khuẩn huyết do E. coli nên được điều
trị bằng kháng sinh đường tĩnh mạch. Theo y văn, khoảng 50% các trường hợp
nhiễm khuẩn do E. coli có sự đề kháng với các kháng sinh amoxicillin hay

ampicillin, vì vậy kháng sinh theo kinh nghiệm bao gồm một aminoglycoside hay
một cephalosporine thế hệ III thường được khuyến cáo sử dụng trong lúc chờ kết
quả kháng sinh đồ. Thời gian điều trị được dựa trên đáp ứng lâm sàng của bệnh
nhân và vị trí nhiễm khuẩn, trung bình từ 10 đến 14 ngày cho nhiễm trùng khơng có
biến chứng, và ít nhất 21 ngày cho viêm màng não [32].
Tình trạng nhiễm khuẩn do E. coli đa kháng thuốc hiện đang là một mối quan tâm
rất lớn của cộng đồng khoa học, đặc biệt là việc kháng thuốc thông qua sự tiết βlactamase phổ rộng (extended-spectrum β-lactamase-ESBL). ESBLs có thể thủy
phân hầu hết các kháng sinh nhóm β-lactam, trong đó có các cephalosporin thế hệ
III. Thêm vào đó, chúng có thể đồng kháng với trimethoprim-sulfamethoxazole,
fluoroquinolones và aminoglycosides. Hiện nay, carbapenem là thuốc thường được
lựa chọn để điều trị nhiễm ESBL-E. coli [47].
Mơi trường đóng vai trị quan trọng trong sự gia tăng đề kháng với thuốc kháng
sinh. E. coli có thể mắc phải những đặc tính kháng thuốc khác từ các vi khuẩn khác
trong môi trường sống và ngược lại nó có thể phát tán các gen kháng thuốc của nó
cho những tác nhân gây bệnh tiềm ẩn khác. E. coli đa kháng thuốc có thể hiện diện
trong nguồn chất thải tại bệnh viện [9].
Trong báo cáo thường niên của Trung Tâm ngăn ngừa và kiểm soát bệnh tật ở châu
Âu (European Centre for Disease Prevention and Control-ECDC, dữ liệu 2011), sự
hiện diện của các dòng vi khuẩn kháng cephalosporins thế hệ III, fluoroquinolones
và aminoglycosides cũng như các dịng kháng cả 3 nhóm kháng sinh trên được quan
sát thấy ở tất cả các nước đưa vào phân tích. Các dòng kháng penicillins phổ rộng
đã được phân lập từ 28 quốc gia, với số liệu từ 34,8% ở Thụy Điển cho đến 77,5%

.


.9

tại Ai Cập. Enterobacteriaceae tiết carbapenemase vẫn tiếp tục lan rộng ở châu Âu
[3].

Cơ chế của sự đề kháng kháng sinh :
E. coli đề kháng với nhiều nhóm kháng sinh khác nhau thông qua các cơ chế khác
nhau. Ở E. coli, sự sản xuất β-lactamse là hình thức quan trọng nhất trong cơ chế
kháng thuốc β-lactam phổ rộng. β-lactamse là một nhóm lớn các enzymes, thường
được mã hóa trên plasmids và nhìn chung hầu như thường được sản xuất bởi
Enterobacteriaceae mà trong đó đặc biệt bởi E. coli. ESBLs gây nên tình trạng đề
kháng với nhiều loại kháng sinh bao gồm cephalosporin thế hệ III, IV và
monobactams [20].
CTX-1 hiện tại là loại gen gây kháng thuốc phổ biến nhất trên thế giới, trong đó
CTX-M015 là kiểu gen được báo cáo nhiều nhất. Ở châu Âu, các gen CTX-M-14 và
CTX-M-15 phân bố rộng rãi ở các chủng E. coli gây bệnh ở người. Ngược lại,
CTX-M-1 biến thể thường được thấy nhiều nhất ở các chủng E. coli gây bệnh trên
động vật. Kháng carbapenem ở Enterobacteriacea cũng là một vấn đề nổi bật gây ra
chủ yếu bởi các carbapenemase được mã hóa bởi plasmid. Ngày nay, những
enzymes này được tìm thấy chủ yếu ở các vi khuẩn phân lập được từ môi trường
bệnh viện, đặc biệt là E. coli và Klebsiella pneumoniae. E. coli đề kháng với các
kháng sinh thuộc nhóm fluoroquinolones thường có sự liên quan với gene gây
phóng thích ESBL. Các gene quy định bởi nhiễm sắc thể và plasmid có thể gây ra
tình trạng đề kháng fluoroquinolones. Gen kháng fluoroquinolones qnr và aac(6’)Ibcr thường liên quan đến gen kháng β-lactam, mà trong đó chủ yếu là blaCTX-M-14
và blaCTX-M-15 [60].
1.1.6. Các phƣơng pháp điều trị thay thế khác
Vấn đề vi khuẩn đa kháng thuốc là một gánh nặng về bệnh tật và tử vong trên toàn
cầu, đặc biệt là trong bối cảnh số lượng cũng như hiệu lực của các thuốc kháng sinh
để có thể chống lại các vi khuẩn gây bệnh một cách hiệu quả đang ngày càng giảm
đi. Vì vậy, việc phát triển các phương pháp mới để điều trị các bệnh nhiễm trùng
ln là một địi hỏi cấp thiết. Đáp lại điều đó, nhiều phương pháp mới đã được phát

.



.10

triển, một số phương pháp có thể liệt kê bao gồm liệu pháp dùng thực khuẩn thể,
các peptide kháng khuẩn, các thuốc kháng sinh ức chế bơm đẩy kháng sinh khỏi tế
bào vi khuẩn hoặc phối hợp hai hay nhiều thuốc kháng sinh khác nhau
[24],[25],[43].
1.2.

Viêm màng não E. coli

1.2.1. Định nghĩa
Viêm màng não vi trùng là một quá trình viêm của màng não hoặc màng tủy; bao
gồm xuất tiết mủ của màng não, viêm quanh mạch máu và phù não [32].
1.2.2. Dịch tễ
Tỷ lệ mắc mới của viêm màng não E. coli ở trẻ sơ sinh là 2-5/10 000 ca sinh sống ở
các nước đã phát triển, nhưng cao gấp 10 lần ở các nước đang phát triển. Nhiều
nghiên cứu cho thấy biến chứng sản khoa, chu sinh, sinh non và cân nặng lúc sinh
thấp làm tăng nguy cơ mắc bệnh và tử vong ở viêm màng não nói chung và viêm
màng não E. coli nói riêng ở trẻ em, đặc biệt là trẻ <3 tháng tuổi [3],[5],[16]. Tỷ lệ
mắc mới toàn cầu của viêm màng não E. coli là 5,3/100 000, tương tự với kết quả
của một báo cáo mới đây do Okike và cs thực hiện tại Anh và cộng hòa Ireland
(4/100 000). Một nghiên cứu lớn ở Pháp cho thấy số ca viêm màng não E. coli báo
cáo trong giai đoạn nghiên cứu 12 năm trung bình là 25 ± 4,6 ca mỗi năm [3],[5].
Bên cạnh đó, tỷ lệ tử vong của viêm màng não do E. coli được mô tả từ 19-26%
trước năm 1990 và khoảng 15% trong những nghiên cứu gần đây hơn. Trong một
nghiên cứu của Pháp, tỷ lệ tử vong trung bình là 9,2%; cao hơn 2 lần ở trẻ non
tháng, thấp hơn 2 lần ở trẻ đủ tháng. Tỷ lệ tử vong mỗi năm dao động từ 0,0% đến
19,0% mà khơng có một xu hướng nào đáng kể, nhưng cao gấp 3,5 lần ở trẻ non
tháng so với trẻ đủ tháng (19/109(17,4%) vs 10/20 (4,9%), lần lượt; P<0,01). Mặc
dù khơng có một xu thế nào của tỷ lệ tử vong trong suốt các năm nghiên cứu, nhưng

tỷ lệ này có vẻ thấp dần. Sự khác biệt này có thể do cải thiện vấn đề xử trí bệnh
nặng, mặc dù biểu hiện lâm sàng nặng ở thời điểm ban đầu (37,8%) và biến chứng
(33,2%) vẫn chiếm tỷ lệ cao[3],[5],[16].

.


(%)

Số ca

Tỷ lệ tử vong

.11

Năm

Hình 1.2-Số ca (cột) và tỷ lệ tử vong (đƣờng) của viêm màng não
E. coli từ 2001 đến 2013, Pháp [5]
1.2.3. Đặc điểm dân số
Hơn một phần tư các trường hợp viêm màng não xảy ra ở trẻ em >28 ngày tuổi và
8,9% >89 ngày tuổi, còn lại 71,1% các trường hợp trẻ ≤28 ngày tuổi. Đặc biệt, sự
mơ tả chính xác của phân phối tuổi cho phép nghiên cứu của Basmaci đưa ra 2 giai
đoạn nguy cơ cao mà viêm màng não E. coli có thể xảy ra: 0-3 ngày tuổi, liên quan
đến các trẻ sơ sinh non tháng và 11-15 ngày tuổi, liên quan đến các trẻ sơ sinh đủ
tháng. Hai đỉnh phân phối này trước đây chưa từng được mô tả [3],[5],[16].
Basmaci và cs nhận thấy rằng tuổi trung bình của các bệnh nhân là 14 ngày. Trẻ đủ
tháng chiếm 27/65 ca (40,9%) của nhóm từ 0 đến 3 ngày tuổi và 49/60 ca (81,7%)
của nhóm từ 11 đến 15 ngày tuổi. Tỷ lệ mới mắc của viêm màng não E. coli toàn
cầu được ước tính khoảng 5,3/100 000 trẻ sinh ra với 3,8/100 0000 và 26/100 000 ở

trẻ đủ tháng và non tháng, lần lượt. Viêm màng não E. coli cao gấp 7 lần ở trẻ non
tháng so với trẻ đủ tháng. [3],[5],[16].

.


.12

<29 ngày (71,1%)
Đủ tháng

0-3 ngày (n=66)

29-89 ngày (20,0%)

Non muộn
Cực non

≥90 ngày (8,9%)

Số lượng

11-15 ngày
(n=64)

Tuổi sau sinh(ngày)

Hình 1.3-Số ca viêm màng não E. coli chẩn đoán
tại thời điểm tuổi sau sinh (ngày)[5]
1.2.4. Phân loại

Có thể chia viêm màng não E. coli thành 3 nhóm [6],[32],[52]:
-

Viêm màng não sơ sinh

-

Viêm màng não thứ phát sau chấn thương hoặc phẫu thuật thần kinh (thường
liên quan chăm sóc y tế)

-

Viêm màng não tự phát

1.2.4.1.

Viêm màng não sơ sinh

Ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, viêm màng não vi khuẩn gram âm thường liên quan đến
khiếm khuyết ống thần kinh và bất thường đường tiết niệu.
Viêm màng não sơ sinh do E. coli điển hình xảy ra sau khi sinh và dữ liệu dịch tễ
học gợi ý rằng những nhiễm trùng này thường mắc phải trong suốt hay ngay sau khi
cuộc sanh diễn ra. Nguồn của những vi khuẩn này có thể là vi khuẩn thường trú âm
đạo của mẹ hay bàn tay của nhân viên y tế [16],[53].

.


.13


1.2.4.2.

Viêm màng não liên quan chăm sóc y tế

Yếu tố nguy cơ chủ yếu của viêm màng não liên quan chăm sóc y tế là phẫu thuật
thần kinh hay chấn thương đầu trong vịng vài tháng trước đó.
Bất kỳ điều gì làm phá vỡ màng cứng, ví dụ phẫu thuật thần kinh hay chấn thương,
cũng có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh lý nhiễm trùng của màng não. Trong nhiều
nghiên cứu có đến 36% đến 50% các trường hợp viêm màng não gram âm xảy ra
sau phẫu thuật thần kinh [13]. Khả năng xảy ra viêm màng não hậu phẫu thuật thần
kinh do vi khuẩn gram âm ngày càng tăng khi kháng sinh dự phòng được cho để
ngừa nhiễm trùng vết mổ thường bao phủ phổ gram dương là chủ yếu [16],[53].
Các phẫu thuật thần kinh thường có xu hướng bị nhiễm trùng bởi các tác nhân gram
âm bao gồm: Shunt não thất-màng bụng, rạch não thất, sửa chữa dò dịch não tủy, bỏ
một phần sọ mặt, rạch hạ đồi, tạo hình tủy, phẫu thuật xuyên xương sàng.
1.2.4.3.

Viêm màng não tự phát

Viêm màng não tự phát do vi khuẩn gram âm không do chấn thương thường là mắc
phải từ cộng đồng (2/3 các trường hợp trong một nghiên cứu) và hầu như thường
xảy ra nhất ở trẻ có những tình trạng dưới đây: xơ gan do rượu, đái tháo đường,
bệnh ác tính, lách to và liệu pháp glucocorticoids. Các dụng cụ đưa vào đường tiết
niệu và nhiễm trùng tiểu đã được nhận thấy như là ngõ vào trong những ca viêm
màng não tự phát [16],[53].
1.2.5. Sinh bệnh học
1.2.5.1.

Ngõ vào


Đối với viêm màng não E. coli, ở trẻ sơ sinh, nhiễm trùng có thể xảy ra trong khi
sinh khi trẻ tiếp xúc với cổ tử cung hay ống âm đạo- nơi có rất nhiều vi khuẩn lưu
trú (đặc biệt là E. coli, GBS, L.monocytogens) hay sau khi sinh từ nhiễm trùng rốn,
từ vết thương từ cắt da quy đầu hay vi khuẩn có thể lưu trú ở đường hơ hấp trên hay
ống tiêu hóa của trẻ [6].
Nhiễm khuẩn của những khoang kế cận màng não bình thường ở trạng thái vơ trùng
có thể lan rộng qua đường máu, trực tiếp từ các xoang cạnh mũi hoặc có thể do nứt

.