Lời cảm ơn
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Khoa Sau đại học
và các bộ môn Trường Đại học Y- Dược Thái Nguyên đã tạo mọi
điều kiện tốt nhất cho tôi học tập và nghiên cứu trong những năm
tháng vừa qua.
Tôi xin trân trọng cảm ơn: Đảng uỷ, Ban giám đốc bệnh
viện, tập thể các bác sỹ, cán bộ nhân viên: Khoa nội 1, Khoa nội
2, Khoa nội 3, Khoa xét nghiệm, Khoa HSCC, Phòng Kế hoạch
tổng hợp và các khoa phòng thuộc bệnh viện Đa khoa Trung
ương Thái Nguyên đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tơi học tập,
điều tra, nghiên cứu để hồn thành luận văn.
Xin bày tỏ lịng kính trọng và biết ơn: TS. Dương Hồng Thái,
Trưởng Bộ môn Nội Trường Đại học Y- Dược Thái Nguyên,
người Thầy đã trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ tơi trong suốt q
trình học tập và hồn thiện luận văn này.
Xin chân thành cảm ơn: Các thầy cô giáo các bộ môn
của Trường Đại học Y- Dược Thái Ngun đã tận tình giảng dạy,
góp ý và giúp đỡ tơi trong q trình nghiên cứu và hồn thành
luận văn.
Tơi xin chân thành cảm ơn: Uỷ ban Dân số, Gia đình và Trẻ
em tỉnh Thái Nguyên, Sở Y tế Thái Nguyên, Bệnh viện Gang
Thép Thái Nguyên. Cảm ơn gia đình cùng bạn bè đồng nghiệp
đã động viên, ủng hộ, giúp đỡ tôi rất nhiều trong cuộc sống.
Thái Nguyên, ngày 09 tháng 10 năm
Tác giả

i


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AT-III

Anti thrombin III

HMWK

Kininogen trọng lượng phân tử cao (High molecula Weigh
Kininogen)

APTT

Thời gian thronboplastin được hoạt hoá một phần (Ativated
partial thrombophlastin time)

FDP

Các sản phẩm thoái giáng của fibrinogen (Fibrinogen
degradasion products)

INR

Chỉ số bình thường hố quốc tế (Internasional normalized ratio)

PT

Prothrombin

TALTMC

Tăng áp lực tĩnh mạch cửa


TC

Tiểu cầu

TF

Yếu tố tổ chức (Tissue factor)

TT

Thời gian thrombin (Thrombin time)

XG

Xơ gan

TFPI

chất ức chế yếu tố tổ chức (tisue factor pathway inhibitor)

XH

Xuất huyết

XHTH

Xuất huyết tiêu hố

WHO


Tổ chức y tế Thế giới (World Health Organization)

THBH

Tuần hồn bàng hệ

DIC

Đơng máu rải rác trong lịng mạch (Dissmeminated
Intravascular Coagoulasion)

RLCM

Rối loạn chảy máu

RLĐM

Rối loạn đông máu

RLĐCM

Rối loạn đông cầm máu.
MỤC LỤC

Trang

Đặt vấn đề

1


Chương 1: Tổng quan

3

1.1. Một số đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng bệnh xơ gan

3


1.2. Các biến chứng xơ gan

6

1.3. Sinh lý quá trình cầm máu

8

1.4. Sinh lý q trình đơng máu

12

1.5. Rối loạn cầm máu ở bệnh nhân xơ gan

20

1.6. Rối loạn đông máu ở bệnh nhân xơ gan

21

1.7. Chỉ số INR


22

1.8. Đông máu rải rác trong lòng mạch.

23

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

26

2.1. Đối tượng nghiên cứu

26

2.2. Địa điểm, thời gian nghiên cứu

26

2.3. Phương pháp nghiên cứu

26

2.4. Chỉ tiêu nghiên cứu

26

2.5. Kỹ thuật thu thập số liệu

28


2.6. Xử lý số liệu.

32

Chương 3: Kết quả nghiên cứu

33

3.1. Một số đặc điểm chung

33

3.2. Kết quả xét nghiệm đông cầm máu và các mối liên quan.

38

Chương 4: Bàn luận

47

4.1. Một số đặc điểm chung

47

4.2. Thay đổi đông cầm máu và các mối liên quan

49

4.3. Biểu hiện, rối loạn đông cầm máu với mức độ xơ gan.


53

Kết luận

56

Khuyến nghị

57

Tài liệu tham khảo

58

Mẫu bệnh án nghiên cứu.

69


DANH MỤC CÁC BẢNG
Tên bảng

Trang

Bảng 1.1. Các yếu tố đông máu

13

Bảng 2.1. Đánh giá mức độ xơ gan theo Child- Pugh


31

Bảng 3.1. Đặc điểm tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu

33

Bảng 3.2. Đặc điểm tiền sử bệnh và nghề nghiệp đối tượng nghiên cứu

34

Bảng 3.3. Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm của đối tượng nghiên cứu

34

Bảng 3.4. Phân độ các mức độ xơ gan theo Child- Pugh

35

Bảng 3.5. Triệu chứng cận lâm sàng về sinh hoá

36

Bảng 3.6. Triệu chứng cận lâm sàng về huyết học

37

Bảng 3.7. Các mức độ xơ gan với sự thay đổi số lượng tiểu cầu

38


Bảng 3.8. Số lượng tiểu cầu ở bệnh nhân có và khơng có XHTH

39

Bảng 3.9. Liên quan giữa tiểu cầu và fibrinogen trong huyết tương

39

Bảng 3.10. Mức độ xơ gan và kết quả APTT

40

Bảng 3.11. Liên quan giữa mức độ xơ gan với giảm Fibrinogen

41

Bảng 3.12. Mức độ xơ gan với sự tăng giảm Prothrombin

42

Bảng 3.13. Mức độ xơ gan ảnh hưởng đến tăng giảm INR

43

Bảng 3.14. Mức độ xơ gan và xuất hiện đông máu nội mạch

44

Bảng 3.15. Chỉ số INR và xuất hiện đông máu nội mạch (DIC)


45

Bảng 3.16. Biểu hiện các rối loạn đông máu, cầm máu

46


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Tên biểu đồ

Trang

Biểu đồ 3.1. Đặc điểm tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu

33

Biểu đồ 3.2. Chia theo mức độ xơ gan

35

Biểu đồ 3.3. Liên quan tỷ lệ Prothrombin với nhóm Child-Pugh

42

Biểu đồ 3.4. Liên quan giữa tăng INR với nhóm bệnh nhân có DIC

45



DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Tên sơ đồ

Trang

Sơ đồ 1.1. Cơ chế cầm máu

9

Sơ đồ 1.2. Kết dính và ngưng tập tiểu cầu

10

Sơ đồ 1.3. Cơ chế đông máu

16

Sơ đồ 1.4. Q trình đơng máu theo quan niệm hiện nay

19


ĐẶT VẤN ĐỀ
Xơ gan là bệnh tương đối phổ biến ở Việt Nam cũng như nhiều nước trên
thế giới, thống kê ở khoa nội bệnh viện Bạch Mai, xơ gan chiếm 3,4% các
bệnh nội khoa và có tỷ lệ khá lớn trong các bệnh gan mật, nam gặp nhiều hơn
nữ [37]. Những năm gần đây bệnh xơ gan không giảm mà còn gia tăng một
cách đáng kể.
Xơ gan tiến triển từ từ, giai đoạn sớm (tiềm ẩn) triệu chứng nghèo nàn, đến
khi có triệu chứng rõ ràng (giai đoạn mất bù) thì bệnh đã nặng, bệnh nhân

mệt, chán ăn, gầy, rối loạn tiêu hoá, dễ chảy máu dưới da, niêm mạc, da sạm
vàng, phù, ảnh hưởng nhiều đến sức lao động và khả năng sinh hoạt của
người bệnh [1] vì vậy cần phát hiện sớm và điều trị kịp thời.
Trong đợt tiến triển của bệnh, bệnh nhân có thể xuất hiện các biến chứng
nguy hiểm như: nhiễm trùng, ung thư hố, cổ trướng [3], [40], [35] nhiều
người bệnh có xuất huyết dưới da trên diện rộng, xuất huyết tiêu hoá, hơn mê
có thể dẫn tới tử vong.
Tình trạng rối loạn đông máu, cầm máu đặc biệt ảnh hưởng đến tiên lượng
bệnh mà gan lại là cơ quan tổng hợp nên hầu hết các yếu tố đông máu trong
huyết tương, cơ chế khá phức tạp [32], [38]. Suy gan làm giảm tổng hợp
nhiều yếu tố đông máu trong huyết tương: fibrinogen, yếu tố V, VIII, XI, XII
và các yếu tố phụ thuộc vitamin K: II, VII, IX, X. khi xơ gan cịn gây rối loạn
các yếu tố đơng máu đã được hoạt hố gây nên tình trạng đơng máu nội mạch
mạn tính và càng làm giảm các yếu tố V và fibrinogen.
Rối loạn các yếu tố tham gia vào quá trình đông cầm máu, và sự biến đổi
cấu trúc ở bệnh nhân xơ gan đã được ghi nhận ở một số cơng trình nghiên
cứu trong và ngồi nước [14], [27], [31], [47]. Trước đây xơ gan do rượu
sống trên 5 năm chưa được 50%, do viêm gan có đến 75%, tử vong sau 1
đến 5 năm. Ngày nay tỷ lệ sống cao hơn do được phát hiện sớm và điều trị
tích cực [6], [13], [15], [10].
1


Tuy nhiên tham khảo một số tài liệu tại Thái Ngun, chưa có nghiên cứu
nào tìm hiểu rõ về sự thay đổi các yếu tố đông máu và ảnh hưởng của chúng
đến mức độ bệnh lý xơ gan, vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Một số
yếu tố rối loạn đông cầm máu ở bệnh nhân xơ gan tại bệnh viện Đa khoa
Trung ương Thái Nguyên” nhằm không những giúp các thầy thuốc lâm sàng
theo dõi, tiên lượng bệnh mà cịn giúp các bác sĩ xử trí kịp thời cho bệnh
nhân.

Mục tiêu nghiên cứu:
1. Nghiên cứu đặc điểm các rối loạn đông máu, cầm máu ở bệnh nhân
xơ gan.
2. Đánh giá mối liên quan giữa một số rối loạn đông cầm máu với
mức độ xơ gan.


Chương 1.
TỔNG QUAN
1.1. Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng
1.1.1. Dịch tễ.
Từ năm 1819 Laenec đã mô tả xơ gan là bệnh mạn tính tiến triển với dấu
hiệu suy chức năng gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa.
Theo nghiên cứu của viện cộng đồng quốc gia Mỹ, tỷ lệ xơ gan năm 1981
là 12,3/10.000 dân, năm 1991 là 26/10.000 dân, trong đó 65% bệnh nhân xơ
gan do rượu [10].
Xơ gan vẫn còn là một bệnh còn tương đối phổ biến ở Việt Nam và thế
giới, theo thống kê trước đây ở bệnh viện Bạch Mai xơ gan chiếm 37% trong
các bệnh gan mật. Tại khoa Nội Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên
có số lượng trên 100 Bệnh nhân xơ gan vào điều trị/năm.
Trong vòng 15 năm gần đây tỷ lệ tử vong do xơ gan tăng cao, theo tài liệu
của tổ chức Y Tế thế giới năm 1978, tỷ lệ tử vong do xơ gan ở các nước đang
phát triển là 10-20/10.000 dân. Xơ gan là nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ
8 ở nam và thứ 9 ở nữ giới, xơ gan gặp cả ở 2 giới nhưng nam gặp nhiều hơn
nữ, trong đó 65% xơ gan do rượu [26], [42], [29].
Một số nghiên cứu gần đây ở nước ta thấy tỷ lệ nam/nữ gần bằng 3/1, tuổi
trung bình của bệnh nhân ở nước ta từ 40-50 tuổi, ở các nước châu Âu 55-59;
tuổi trung bình ở nước ta sớm hơn ở các nước châu Âu [37].
Giải phẫu bệnh gan xơ cho thấy rõ gan teo nhỏ, mật độ chắc, mặt gan mất
tính nhẵn bóng mà lần sần với các cục u [8] [11].

Về vi thể thấy các tế bào liên kết của khoảng cửa bị xơ cứng, lan rộng bóp
chẹt các hệ thống mạch và ống mật, tế bào nhu mô múi gan sinh sản ra tế bào
mới tạo thành khóm nhỏ, xung quanh là tổ chức xơ làm đảo ngược cấu trúc
bình thường của gan.


1.1.2. Định nghĩa
Xơ gan là hậu quả của rất nhiều tổn thương mạn tính dẫn tới huỷ hoại tế
bào gan, tăng sinh tổ chức xơ, tăng sinh tái tạo từ những tế bào gan lành và do
đó làm đảo lộn hoàn toàn cấu trúc của gan: các bè tế bào gan khơng cịn mối
liên hệ bình thường với mạng lưới mạch máu và đường mật nên gan không
bảo đảm được chức năng bình thường của nó [12], [45], [42].
1.1.3. Triệu chứng của xơ gan
Do gan tham gia vào rất nhiều chức năng [44], [34]: chuyển hoá các acid
amin, cacbonhydrat, tổng hợp cholesterol este, tổng hợp và thoái hoá các
protein và glucoprotein (các yếu tố đơng máu), chuyển hố thuốc, hormon,
khử độc…; vì vậy khi chức năng gan bị rối loạn sẽ xuất hiện các biểu hiện
trên lâm sàng và cận lâm sàng.
1.1.3.1. Triệu chứng lâm sàng

Chia làm 2 giai đoạn: giai đoạn còn bù và giai đoạn mất bù [12].
Giai đoạn cịn bù: bệnh thường có triệu chứng khơng đặc hiệu: chỉ thấy
mệt mỏi, gầy sút, kém ăn, rối loạn tiêu hoá, giãn vi mạch dưới da.
Giai đoạn mất bù: giai đoạn này biểu hiện bằng hai hội chứng lớn là hội
chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa và hội chứng suy chức năng gan.
Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa.
-

Cổ trướng tự do dịch thấm, lượng albumin thấp dưới 30g/l.


- Lách to do ứ máu, từ đó có thể gây giảm tế bào máu, nhất là giảm số
lượng và độ tập trung tiểu cầu.
- Giãn các tĩnh mạch ở vịng nối cửa chủ, tuần hồn bàng hệ kiểu gánh
chủ, đặc biệt gây giãn tĩnh mạch thực quản, rất nguy hiểm do có thể vỡ gây
chảy máu ồ ạt dễ dẫn đến tử vong do mất máu và hôn mê gan.
Hội chứng suy chức năng gan.
- Rối loạn tiêu hoá, chán ăn, sợ mỡ, phân táo hoặc lỏng.
- Phù 2 chi hoặc phù toàn thân kèm theo cổ trướng.


- Xuất huyết dưới da, niêm mạc.
- Giãn các mao mạch dưới da (sao mạch, bàn tay son).
- Vàng da, xạm da do chèn ép ống mật và bilirubin tự do khơng liên hợp
được, khi có vàng da thường thể hiện đợt tiến triển nặng của bệnh.
- Rối loạn chuyển hố gluxit, lipit, protit biểu hiện: chóng mệt mỏi, có
cơn hạ đường huyết, da khơ, bong vảy, lơng tóc móng dễ rụng, gẫy, trí nhớ
giảm, mất ngủ đêm, giảm tình dục. Giai đoạn muộn: tiền hôn mê, hôn mê
gan [25].
- Khám gan thấy gan teo nhỏ hoặc to, thường là teo nhỏ, bờ sắc, không
đều, mặt gồ ghề do tăng sinh các cục u.
1.1.3.2. Triệu chứng cận lâm sàng

- Bilirubin máu tăng khi có vàng da chủ yếu là trực tiếp.
- Điện di Protein: albumine giảm, tỷ lệ A/G đảo ngược.
Trong suy gan albumine giảm nhiều hay ít tuỳ thuộc vào mức độ tổn
thương tế bào, song albumine không phải là xét nghiệm đặc hiệu với bệnh gan
mạn tính vì nó có thể giảm do suy dinh dưỡng, do mất albumine qua đường
tiêu hoá, hoặc qua đường nước tiểu (bệnh về thận).
- Suy gan: tỷ lệ prothrombin máu giảm <70%.
- Cơng thức máu: giảm 3 dịng tế bào máu, khi có lách to các thay đổi

càng rõ hơn.
- Cholesterol máu giảm, nhất là cholesterol ester hoá giảm <65%.
- Do viêm hoại tử tế bào gan: men SGOT-SGPT tăng vừa.
Siêu âm gan: trên mặt gan có nhiều nốt đậm âm, hình ảnh giãn tĩnh mạch
cửa, tĩnh mạch lách tỉ lệ đường kính thuỳ phải gan và đường kính thuỳ đi
giảm, có khi nhỏ hơn 1, đây là xét nghiệm bổ xung chứ không phải là xét
nghiệm đặc hiệu [7], [28] [30].
Soi ổ bụng và sinh thiết gan là xét nghiệm đặc hiệu nhất để chẩn đoán xơ
gan đặc biệt là giai đoạn xơ gan còn bù.


Soi ổ bụng thấy gan teo, màu nhợt, loang lổ, bờ mỏng và vểnh lên, mặt gồ
ghề có cục, tuần hồn bàng hệ, dây chằng trịn xung huyết, sinh thiết gan làm
xét nghiệm mơ bệnh học thấy hình ảnh của xơ gan là tiêu chuẩn vàng trong
chẩn đoán [2].
Tuy nhiên sinh thiết gan chỉ đặt ra khi chưa có chẩn đốn chính xác hay cần
chẩn đốn phân biệt với K gan hoặc viêm gan mạn tính. Ngồi ra cịn một số
phương pháp đo độ đàn hồi của gan: một phương pháp mới khơng xâm nhập
để định lượng xơ hố gan [33] hoặc phát hiện bệnh nhân nhiễm vius viêm gan
B bằng kỹ thuật Seminested Polymenase Chain Reacsion có thể cung cấp
thêm tư liệu liên quan cho các vấn đề sâu hơn khi nghiên cứu về xơ gan [43].

1.2. Các biến chứng xơ gan
XHTH do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản, tĩnh mạch dạ dày: đây là một biến
chứng hay gặp, tiên lượng rất nặng và có tỷ lệ tử vong cao [35].
Có nhiều cách phân loại giãn tĩnh mạch thực quản, cách phân loại của hội
nội soi Nhật Bản được áp dụng khá phổ biến [1], [42].
-

Độ 0: không giãn.


- Độ I: búi giãn nhỏ, biến mất khi bơm hơi căng.
- Độ II: các búi giãn tĩnh mạch trung bình, khơng biến mất khi bơm
hơi, đường kính búi giãn <1/3 lòng thực quản, vẫn còn niêm mạc lành giữa
các búi giãn.
- Độ III: các búi tĩnh mạch giãn to, đường kính >1/3 lịng thực quản, hầu
như khơng cịn niêm mạc lành giữa các búi giãn.
- Độ IV: giãn tĩnh mạch chiếm hầu hết khẩu kính thực quản, niêm mạc lở
loét.
Biến chứng giãn TMTQ có tỷ lệ chảy máu tái phát khá cao (51%), thường
sau mỗi lần chảy máu bệnh thêm nặng nề và việc điều trị trở nên khó khăn
hơn [21], [39].


Hôn mê gan: là rối loạn chức năng não do suy gan, đây cũng là biến chứng
quan trọng và nặng nề của xơ gan, phản ánh tình trạng suy gan nặng. Hôn mê
gan cũng là một trong các nguyên nhân dẫn đến tử vong. Hơn mê gan có thể
xảy ra ở các đợt tiến triển tự nhiên của bệnh hoặc sau các yếu tố thuận lợi như
xuất huyết tiêu hoá, nhiễm khuẩn, ỉa chảy...
Người ta thấy rằng khi trên 80% tế bào gan bị suy thì bệnh nhân sẽ đi vào
hôn mê gan, khi suy tế bào gan chưa tới mức đó thì khơng xảy ra hơn mê gan
nhưng nếu có một số điều kiện thuận lợi thì cũng vẫn xảy ra hơn mê.
Có nhiều yếu tố là điều kiện thuận lợi gây hơn mê gan, trong đó xuất
huyết tiêu hoá là hay gặp nhất, xuất huyết tiêu hoá làm tăng NH3 trong
máu, mặt khác máu đọng trong ruột cũng làm vi khuẩn phát triển và tăng
tạo ra NH3.
Các giai đoạn của hôn mê gan:
 Giai đoạn 1: vắng ý thức không đáng kể, thời gian chú ý ngắn, cộng trừ
chậm, ngủ lịm, mất ngủ hoặc rối loạn mất ngủ.
 Giai đoạn 2: ngủ lịm hoặc thờ ơ xác định bởi mất phương hướng, hành

vi khơng phù hợp, nói líu nhíu, loạn giữ tư thế rõ rệt.
 Giai đoạn 3: mất định hướng nặng, hành vi kỳ quặc, nửa sững sờ cho
tới sững sờ.
 Giai đoạn 4: hôn mê.
- Bệnh nhân rất dễ bị nhiễm khuẩn như viêm phổi, lao phổi, nhiễm trùng
dịch cổ trướng, nhiễm khuẩn đường ruột.
- Ung thư hoá.
Xơ gan là một bệnh nặng nếu được theo dõi, điều trị có thể kéo dài cuộc
sống được 10-15 năm, xơ gan to tốt hơn xơ gan teo, có cổ trướng và vàng da
kéo dài là những dấu hiệu xấu [22].


Rối loạn đông cầm máu trong xơ gan đây là biến chứng thường gặp, hậu
quả toàn thân nặng nề, chúng tôi đề cập đến ở phần sau.

1.3. Sinh lý quá trình cầm máu
1.3.1. Quá trình cầm máu
Cầm máu (hemostais) là một q trình sinh lý bao gồm tồn bộ những phản
ứng đáp ứng của cơ thể khi mạch máu bị tổn thương, nó xảy ra một cách
nhanh chóng, tạo nên một nút cầm máu tại nơi mạch máu bị tổn thương để
ngăn ngừa chảy máu ra ngoài mạch, đảm bảo sự lưu thơng cho mạch máu.
Q trình trên là sự tương tác rất tinh tế và phức tạp giữa các yếu tố thành
mạch, tiểu cầu và các yếu tố đông máu huyết tương. Nếu vì một lí do nào đó
q trình này bị rối loạn sẽ gây chảy máu hay tắc mạch [5], [36].
Khi mạch máu tổn thương, quá trình cầm máu bắt đầu.
Thời kỳ đầu tiên của quá trình này gồm nhiều hiện tượng:
- Co mạch
- Tiểu cầu dính vào các thành phần dưới nội mạc
- Hoạt hoá quá trình đơng máu
Thời kỳ tiếp theo là thời kỳ mở rộng của q trình cầm máu qua vai trị của

thromboxan A2, ADP, thrombin làm dính và ngưng tập tiểu cầu nhiều hơn,
phóng thích ra các yếu tố tiểu cầu mạnh mẽ tạo vịng xoắn làm mở rộng q
trình cầm máu, tạo đinh cầm máu bước đầu còn nhỏ và chưa vững chắc.
Ngưng tập tiểu cầu ngày càng tăng làm nút tiểu cầu to thêm, sợi fibrin sinh ra
trong quá trình đông máu sẽ bện xoắn làm nút tiểu cầu trở nên chắc và ổn
định hơn. Hiện tượng cầm máu có vai trò quan trọng đảm bảo máu lưu hành
trong lòng mạch và cầm máu khi thành mạch bị tổn thương. Giai đoạn này khi
xảy ra theo sinh lý bình thường tạo hiện tượng cầm máu, khi bất thường tạo ra
hiện tượng chảy máu hoặc tắc mạch.
* Hiện tượng co mạch:
Xảy ra cục bộ ngay tại chỗ mạch máu bị tổn thương, theo 2 cơ chế sau:


Quá trình cầm máu:
TỔN THƢƠNG THÀNH MẠCH
Phản xạ
thần kinh

Bộc lộ các thành phần dƣới Giải phóng Thromboplastin tổ chức
nội mạc (collagen, vWF...)
Hoạt hoá XII

Tế bào
nội mạc
Angiotensin
II

Đinh cầm máu
(ngƣng tập tiểu cầu khởi đầu)
Phóng thích các yếu tố tiểu cầu


Yếu tố 3 TC

Serotorin
CO MẠCH

Thromboxan A2
ADP...
Đinh cầm máu (ngƣng tập
tiểu cầu mở rộng)

Lƣu lƣợng dòng máu bị giảm

HUYẾT TƢƠNG

Thrombin

Đinh cầm máu ban đầu

CẦM MÁU
VĨNH VIỄN

Fibrin; XIIIa

Sơ đồ 1.1 - Cơ chế cầm máu [1]
- Co mạch do phản xạ thần kinh
- Co mạch theo cơ chế của các tác động thể dịch.
9
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên





Ngồi ra, tế bào nội mạc giải phóng angiotensin II, tiểu cầu tiết Thromboxan
A2 và các fibrinopeptid được tạo thành trong q trình hình thành fibrin
cũng có tác dụng gây co mạch. Kết quả là mạch máu co lại, khẩu kính thu nhỏ
làm cho dịng chảy của máu bớt lại.Tốc độ dòng máu chảu qua nơi co mạch
bị chậm lại tạo điều kiện cho tiểu cầu kết dính vào lưới sợi fibrin và
collagen vủa tổ chức liên kết dưới nội mạc, do đó tạo điều kiện hoạt hố
tiểu cầu và các yếu tố đông máu bằng cơ chế tiếp xúc. Nhờ sự có mặt của
các protein kết dính như v-WF, fibronectin, thrombospondin và những
glycoprotein trên bề mặt màng tiểu cầu mà q trình kết dính tiểu cầu xảy
ra thuận lợi. Hiệu quả co mạch có ý nghĩa trong việc tham gia tạo đinh
cầm máu ban đầu, đặc biệt ở những mao mạch hoặc mạch máu nhỏ. Còn
nếu ở những mạch máu lớn thì hiệu quả này rất ít. Mặt khác các phản xạ
thần kinh, chất Angiotensin II...; sẽ mau chóng bị yếu dần, nếu khơng có
những cơ chế khác nữa thì sẽ khơng thể nào cầm được máu.
* Sự hình thành nút tiểu cầu

Sơ đồ 1.2 – Kết dính và ngưng tập tiểu cầu
Khi tiểu cầu tiếp xúc với các tế bào nội mạc bị tổn thương hoặc với các sợi
collagen, hình dạng của tiểu cầu lập tức bị biến đổi: tiểu cầu phồng to lên,
hình dạng khơng đều đặn, bề mặt trở nên xù xì. Các protein co của tiểu cầu co
1
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




rất mạnh, giải phóng những hạt chứa yếu tố hoạt động. Tiểu cầu trở nên dễ kết

dính và dính vào các sợi collagen. Các tiểu cầu này bài tiết một lượng lớn
ADP và thromboxan A2 có tác dụng hoạt hố các tiểu cầu ở gần, làm cho
chúng dính vào các tiểu cầu đã được hoạt hoá lúc đầu, đây gọi là kết tụ tiểu
cầu. Quá trình này lặp di lặp lại nhiều lần và kết quả là tạo ra một nút tiểu cầu
tại nơi tổn thương và bịt kín chỗ tổn thương làm máu tạm thời ngừng chảy và
cục máu đông ở giai đoạn tiếp theo bổ sung cho nút tiểu cầu để bịt kín vết
thương thành mạch. Sự hình thành nút tiểu cầu có vai trị quan trọng trong
việc bịt kín hàng trăm vết rách rất nhỏ của thành mạch xảy ra mỗi ngày.
* Sự hình thành cục máu đông ở nơi bị tổn thương.
Đông máu phát triển trong vòng 15-20 giây nếu tổn thương nặng và trong
1-2 phút nếu là tổn thương nhẹ. Những chất hoạt hoá do thành mạch bị tổn
thương, do tiểu cầu giải phóng ra cùng với các protein của máu khởi động q
trình đơng máu. Nếu vết thương khơng q rộng trong vịng 3-6 phút cục máu
đơng sẽ bịt kín chỗ tổn thương, sau 20 phút đến 1 giờ cục máu đông co lại do
tác dụng của tiểu cầu.
* Tan cục máu đông, sự hình thành mơ xơ
Sau khi cục máu đơng được hình thành, sau 24 đến 48 giờ cục máu đông bị
tan bởi 1 enzym tiêu sợi fibrin, vài giờ sau các nguyên bào xơ sẽ xâm nhập
vào cục máu đông và biến cục máu đơng thành mơ xơ trong vịng 1-2 tuần.
Q trình này có sự tham gia của các yếu tố tăng trưởng của tiểu cầu.
1.3.2. Điều hồ q trình cầm máu
Cơ thể con người ln có khả năng tự điều chỉnh. Q trình cầm máu thơng
qua các hoạt động như hoạt hoá tiểu cầu, khởi động các con đường đông
máu.... để tạo ra cục máu đông. Tuy nhiên các hoạt động cầm máu chỉ được
phát triển đến một mức nào đó thì buộc phải dừng lại. nếu khơng sẽ xảy ra
những hậu quả không kém phần nghiêm trọng. Để đảm bảo được hiện tượng


đó phải thơng qua một q trình điều hồ cầm máu. Q trình điều hồ cầm
máu nhờ:

- Vai trị của huyết tương
- Vai trò của thành mạch
- Vai trò của các tế bào máu
- Vai trị của q trình tiêu fibrin.

1.4. Sinh lý q trình đơng máu
1.4.1. Các yếu tố đơng máu
Trước đây các tác giả thấy rằng có 12 yếu tố đông máu được đặt tên bằng
số Lamã. Sau này có sự thay đổi: một số yếu tố III, IV, VI không tương ứng
với một Protein riêng biệt nào, đồng thời lại có một số yếu tố khác được phát
hiện thêm như: prekellicrein, kininogen có trọng lượng phân tử cao [48].
1.4.2. Dịng thác đơng máu
Lý thuyết dịng thác đơng máu từ năm 1979 [23] là sự hoạt hoá theo chuỗi
từ các tiền yếu tố zymogen thành dạng enzym hoạt hoá. Mỗi một enzym
chuyển zymogen tiếp theo trong chuỗi thành dạng enzym hoạt hố của nó và
cứ thế cho tới khi chuyển fibrinogen thành monome fibrin. Các monome
fibrin trùng hợp nhanh chóng thành những sợi fibrin và sau cùng cục máu
đông được ổn định chắc chắn bởi tác động liên kết chéo của yếu tố XIII.
Dịng thác đơng máu có thể được khởi động và tiếp tục bằng con đường
ngoại sinh hoặc bằng đường nội sinh. Cả hai con đường (hệ thống) đều hội tụ
khi hoạt hoá yếu tố X và cuối cùng là đường chung. Hệ thống nội sinh và
ngoại sinh có lẽ có mối liên hệ nội tại invivo. Khi cục máu đơng được hình
thành, tiếp theo ngay là quá trình tiêu sợi huyết để sửa chữa cục máu đông tạo
lại sự lưu thông cho mạch máu.


Bảng 1.1. Các yếu tố đông máu

Chức năng
Yếu tố


I (fibrinogen)

Chức năng

Nơi sản
xuất

Phụ thuộc
Vitamin K

Nồng độ
huyết tương
(mg/dl)

Tế bào gan

Khơng

150-400

Tế bào gan

Có

10.0-15.0

II (prothrombin)

Cơ chất

đông máu
Zymogen

V (proaccelerin)

Đồng yếu tố Tế bào gan

VII (proconvertin)

Zymogen

Không

0.5-1.0

Tế bào gan

Có

1.0

VIII (anti
hemophilia A factor)

Đồng yếu tố Tế bào gan

Có

<0.01


IX (anti hemophilia B

Zymogen

Tế bào gan

Không

0.01

X (stuart factor)

Zymogen

Tế bào gan

Không

0.75

XI (PTA: tiền
thromboflestin)

Zymogen

Tế bào gan

Không

1.2


XII (hageman)

Zymogen

Tế bào gan

Không

0.4

XIII (fibrin
Stabilizing factor)

Chuyển
amydase

Tế bào gan

Không

2.5

Prekallikrein
(fletcher factor)

Zymogen

Tế bào gan


Không

0.3

Kininogen trọng
lượng phân tử cao
HMWK

Đồng yếu tố Tế bào gan

Không

2.5

facto

Cơ chế đông máu: theo M.A.Laffan và A.E. Bradshaw (1994)


- PTA (plasma-thromboplastin antecedent) tiền chất thromboplastin
huyết tương
- HMWK (high molecular weigh kininogen) kininogen có trọng lượng phân
tử cao.
Hai quá trình đơng máu và tiêu sợi huyết ln kích thích và ức chế lẫn
nhau, tạo nên thế cân bằng đảm bảo vừa có khả năng hàn gắn nội mạc mạch
máu bị tổn thương vừa đảm bảo sự lưu thông của tuần hồn.
Như vậy có thể nói sự cầm máu tự nhiên là một q trình cân bằng hài hồ,
tại chỗ, nhất thời và có hồi phục của hệ thống đơng máu và tiêu sợi huyết. Các
bệnh lý về đông máu cả tăng đông và giảm đông xảy ra khi nào sự mất cân
bằng trên quá lớn, hỗn loạn, kéo dài và không hồi phục.

1.4.4. Cơ chế đông máu
Các giai đoạn của con đường đông máu
* Con đường đông máu nội sinh: là con đường đơng máu có sự tham gia
của đa số các yếu tố đông máu và theo quy luật diễn tiến mở rộng do vậy mà
rất cơ bản và bền vững.
Giai đoạn tiếp xúc: đây là bước khởi đầu của con đường đơng máu nội
sinh. Dịng thác đơng máu thực sự được hoạt hố khi có sự cố định của các
yếu tố XII, XI, Kallikrein, HMWK vào bề mặt điện tích âm. Giai đoạn này sự
hoạt hố của các yếu tố đông máu xảy ra theo nguyên lý khuyếch đại diễn
tiến: bắt đầu là sự tiêu protein của yếu tố XII, tiếp đó XIIa sẽ xúc tác sự tiêu
protein để chuyển prekallikrein thành kallikrein. Sự hoạt hoá này qua vai trò
trung gian của HMWKK. Kallikrein tạo ra lại xúc tác để chuyển XII thành
XIIa nhiều hơn, đồng thời XIIa sẽ xúc tác chuyển XI thành XIa . Từ đó dưới
tác động của XIa và sự có mặt của ion Ca yếu tố IX sẽ chuyển thành IXa.
- Dòng thác đơng máu khơng dừng lại ở đó, yếu tố IXa cùng với đồng yếu
tố VIII hoạt hoá (VIIIa) với sự có mặt của ion Ca và phospholipid (yếu tố 3


tiểu cầu) sẽ xúc tác cho sự chuyển yếu tố X thành Xa. Đến giai đoạn này cịn
có sự tham gia hợp lực của con đường đông máu ngoại sinh nữa.
- Giai đoạn hoạt hoá prothrombin: sự hoạt hoá prothrombin (yếu tố II)
thành thrombin (IIa) được thực hiện do một phức hợp gọi là prothrombinase
gồm: Xa, Va, ion Ca và phospholipid (TC3), kết quả của sự hoạt hoá này là
prothrombin được chuyển thành thrombin. Thrombin tạo ra có thể nói là cực
kỳ quan trọng trong việc thúc đẩy hoạt động diễn tiến của q trình cầm máu.
* Con đường đơng máu ngoại sinh: xảy ra do máu tiếp xúc với yếu tố tổ
chức, con đường đông máu ngoại sinh xảy ra rất nhanh do việc các bước hoạt
hoá để tạo ra thrombin ngắn và trực tiếp hơn so với con đường nội sinh.
Phản ứng được phát động khi có tổn thương ở thành mạch làm cho dưới nội
mô tiếp xúc với máu. Tổn thương này giải phóng vào tuần hồn một

lipoprotein gọi là yếu tố tổ chức (TF). Trong cơ thể, bước khởi đầu quan trọng
của q trình đơng máu ngoại sinh là việc bộc lộ các yếu tố tổ chức (TF), yếu
tố này có mặt trong hầu hết các tế bào trong cơ thể trừ các tế bào nội mạc và
các tế bào máu lưu hành.
Trong điều kiện thường thì TF khơng bộc lộ. Khi chấn thương, máu chảy ra
khỏi lòng mạch và tiếp xúc với TF. Đây là bước khởi động dịng thác đơng
máu. Yếu tố TF gắn với yếu tố VII tạo phúc hợp TF-VIIa, phúc hợp này hoạt
hoá tiếp phức hợp TF-VII thành TF-VIIa đồng thời hoạt hoá IX thành IXa của
++

đường nội sinh. Yếu tố TF- VIIa cùng với Ca và phospholipid (của tổ chức)
sẽ xúc tác chuyển yếu tố X thành Xa.
Giai đoạn hoạt hoá prothrobin (như đường nội sinh).
* Mối liên quan hai con đường đông máu nội sinh, ngoại sinh
Con đường đông máu nội ngoại sinh khơng phải là hai q trình tách biệt
mà có mối quan hệ chặt chẽ, tác động qua lại lẫn nhau. Nghĩa là khi xảy ra
một quá trình đơng máu (nhất là trong những trường hợp bệnh lý) cả hai
con đường đông máu đều được khởi động nếu có đủ điều kiện. Q trình


đơng máu ngoại sinh có tác động khá mạnh lên con đường nội sinh, bởi vì
chúng đều hoạt hố yếu tố IX và X.
Bên cạnh đó con đường nội sinh, nhờ cơ chế tự tác động để mở rộng đã
thúc đẩy con đường đông máu ngoại sinh lên một mức cao hơn, qua vai trị
hoạt hố yếu tố VII của thrombin. Yếu tố XII được hoạt hoá theo con
đường nội sinh để tạo ra XIIa, tuy nhiên không phải là tất cả mà một số
được tạo thanh dưới dạng các mảnh có kích thước nhỏ hơn (gọi là XIIf) và
chính yếu tố XIIf xúc tác hoạt hoá VII. Như vậy ở đây có mơi quan hệ chặt
chẽ giữa hai con đường. Thực ra con đường nội sinh và ngoại sinh chỉ khác
nhau ở giai đoạn đầu, còn khi đã tạo ra được IXa và Xa thì khơng cịn khác

nhau nữa. Đây là một sự kết hợp tối ưu.

Sơ đồ 1.3 - Cơ chế đông máu (theo M.A Laffan và A.E. Bradshaw;
th
Pratical hematology; 8 edition; 1994)


1.4.5. Điều hồ đơng máu trong sinh lý
Q trình đơng máu được điều hồ hết sức nghiêm ngặt và chính xác sao
cho chỉ cho một lượng rất nhỏ nhưng zymogen-tiền đông máu chưa hoạt động
được chuyển thành dạng hoạt động làm cho nút cầm máu khơng thể hình
thành ở bên ngoài chỗ tổn thương. Sự điều hoà này rất quan trọng, vì mỗi 1ml
máu có đủ khả năng làm đơng tồn bộ fibrinogen trong cơ thể trong vịng 10
đến 15 giây.
Tinh chất lỏng của máu được duy trì bởi chính dòng máu chảy, bản thân
luồng máu làm giảm đậm độ các chất tham gia vào q trình đơng máu, bởi
sự hấp thu các yếu tố đông máu lên các bề mặt và do sự có mặt của hàng loạt
các chất ức chế trong huyết tương. Antithrombin, protein C, protein S và chất
ức chế yếu tố tổ chức TFPI (tissue factor pathway inhibitor) là những chất ức
chế quan trọng nhất. Ngoài ra người ta cịn nói đến vai trị của serpin trong
điều hồ đơng máu. Một khi thiếu PC và/hoặc PS dù chỉ là ở mức độ vừa
phải, hoặc do một sự đột biến nào đó làm cho yếu tố V trở nên đề kháng với
tác dụng của PC thì đều có thể làm tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch.
Tóm lại, lý thuyết hai con đường nội sinh và ngoại sinh đã cho phép hình
dung một chuỗi các hoạt động trên một chất nền, sau đó chất nền này trở nên
hoạt hoá để cắt một tiền enzym kế tiếp trong chuỗi hoạt hố này [23].
Để đạt được điều đó, mạng lưới các tương tác phức tạp dưới sự phản hồi
dương tính và âm tính, kết quả là lắng đọng fibrin có kiểm sốt và hoạt hố
tiểu cầu chỉ sảy ra ở vị trí tổn thương.
Mặc dù điều này giải thích cho sự thành lập cục máu đơng nhưng một mình

nó khơng giải thích được động học của một q trình. Hiện nay người ta thấy
rằng ngoại trừ một số trường hợp tất cả các phản ứng xảy ra ở mức độ cần
thiết khi các thành phần đông máu tạo ra phức hợp bao gồm chất nền, enzym
và đồng yếu tố được gắn vào lớp Phospholipid được “bung” ra mặt ngoài làm
dễ cho các phức hợp thành lập một cách có hiệu quả hơn. Một khi tất cả các


thành phần cần thiết được tập hợp lại, chất nền trở nên bị hoạt hoá bởi hiện
tượng tiêu phibrin giới hạn khi đó tạo 1 phức hợp bên trong nó là các enzym
và các chất nền của chính nó, vì vậy sản sinh ra 1 loạt các phức hợp đại phân
tử. Việc hiểu biết thế nào các phức hợp FVIIIa- FXa và FVa-FXa được thành
lập là cơ sở cho sự hiểu biết của chúng ta về sự tiến triển đông máu sảy ra như
thế nào in vivo. Đồng thời với việc sinh Thrrombin dẫn đến sự hoạt hoá tiểu
cầu và tạo cục máu đông Fibrin, các con đường phản hồi âm tính và các chất
ức chế đặc hiệu tham gia vào vai trị điều hồ và kết thúc q trình đông máu.
Hiểu biết của chúng ta hiện nay về đông máu dựa trên cơ sở các kiến thức về
động học enzym và những minh hoạ về các tương tác cấu trúc giữa các thành
phần.
Hơn ba thập kỷ qua, ngoại trừ hai trường hợp (sự hoạt hoá yếu tố IX bởi
yếu tố XIa và sự cắt fibrinogen bởi thrombin), các bước hoạt hoá xảy ra trên
sự thành lập các phức hợp đại phân tử có liên quan đến ít nhất 3 protein và
một màng phospholipid chứa các nhóm có đỉnh tích điện âm. Nhiều thông tin
về sự thành lập các phức hợp đại phân tử bắt nguồn từ phép ghi tinh thể đồ X
quang và điện tử (X ray and electron crystallography) và cộng hưởng từ hạt
nhân (nuclear magneticresonance). Hình ảnh cấu trúc đã thể hiện rõ qua việc
áp dụng các kỹ thuật lý sinh (biophysical techniques) khác nhau để bổ sung
cho những hiểu biết về động học enzym (enzyme kinetics).
Các nghiên cứu về cấu trúc vừa được làm sáng tỏ vừa được thơng tin bởi
các dữ liệu hố sinh và đột biến, các thông tin về đột biến được cung cấp từ
quá trình sinh đột biến in vitro và các nghiên cứu di truyền lâm sàng.

Q trình đơng máu tiếp diễn và kết thúc bởi sự tạo nối tiếp các phức hợp
đại phân tử: trong phần này tập trung vào 3 phức hợp yếu tố hoạt hố chính có
liên quan đến quá trình sinh thrombin, nhất là về cấu trúc và chức năng của
chúng. Đó là các phức hợp yếu tố mơ (TF: tissue factor), yếu tố VII hoạt hố
(FVIIa), phức hợp yếu tố VIIIa yếu tố IXa và phức hợp yếu tố Va/Xa, các


phức hợp này lần lượt hoạt hoá các yếu tố IXa và/ hoặc yếu tố Xa, yếu tố Xa
và prothrombin.
Sơ đồ quan niệm hiện nay về đông máu:

Sơ đồ 1.4 - Q trình đơng máu theo quan niệm hiện nay [23]
Các phức hợp đại phân tử ức chế quá trình đơng máu. Các yếu tố chống
đơng có vai trị trong việc ngăn cản sự khởi phát đơng máu khơng thích hợp
cũng như điều hồ giảm sinh thrombin ở vị trí tổn thương. Yếu tố ức chế con
đường yếu tố mô (TFPI: tissue factor pathway inhibitor) ức chế phức hợp
khởi đầu, antithrombin (AT) ức chế trực tiếp các serinprotease hoạt động, và
con đường protein C hoạt hố ức chế q trình đông máu bằng cách bất hoạt
các đồng yếu tố V và VIII.