.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRẦN XN TRƯỜNG

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG VI RÚT VIÊM GAN
B VÀ C TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP THẬN
THEO DÕI TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. HỒ CHÍ MINH - NĂM 2019

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRẦN XN TRƯỜNG

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG VI RÚT VIÊM GAN
B VÀ C TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP THẬN
THEO DÕI TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY

Chuyên ngành: Nội thận – Tiết niệu
Mã số: 62720146

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. GS.TS. ĐẶNG VẠN PHƯỚC
2. PGS.TS. TRẦN THỊ BÍCH HƯƠNG

TP. HỒ CHÍ MINH - NĂM 2019

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết
quả nêu trong luận án này là trung thực và chưa từng được cơng bố trong bất kỳ
cơng trình nào khác.
Tác giả

Trần Xuân Trường

.



i.

MỤC LỤC
TRANG PHỤ BÌA
LỜI CAM ĐOAN ...................................................................................................... i
MỤC LỤC ................................................................................................................. ii
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT..................................................................... iv
DANH MỤC CÁC BẢNG ..................................................................................... vii
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ ................................................................................. xi
DANH MỤC CÁC HÌNH ...................................................................................... xii
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ................................................................................... xiii
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU .....................................................................................3
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ..................................................................4
1.1. TÌNH HÌNH GHÉP THẬN TRÊN THẾ GIỚI VÀ TẠI VIỆT NAM .............4
1.2. TỔNG QUAN VỀ VIÊM GAN SIÊU VI B VÀ VIÊM GAN SIÊU VI C .....7
1.3. TỔNG QUAN VỀ VIÊM GAN SIÊU VI B VÀ C TRÊN BỆNH NHÂN
GHÉP THẬN ................................................................................................29
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................45
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .......................................................................45
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................................................................46
2.3. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM TIẾN HÀNH ..................................................48
2.4. TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN ......................................................................48
2.5. PHƯƠNG PHÁP THU NHẬP SỐ LIỆU ......................................................55
2.6. KỸ THUẬT SỬ DỤNG ................................................................................55
2.7. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU ..............................................................56
2.8. VẤN ĐỀ Y ĐỨC ...........................................................................................59
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..............................................................61
3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA DÂN SỐ NGHIÊN CỨU ................................61

3.2. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA DÂN SỐ VIÊM GAN .....................................66

.


.

i

3.3. ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HBV VÀ HCV TRÊN BỆNH NHÂN
GHÉP THẬN THEO CÁC PHÁC ĐỒ .........................................................94
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN .....................................................................................104
4.1. ĐẶC ĐIỂM VIÊM GAN SIÊU VI B, C TRÊN BỆNH NHÂN
GHÉP THẬN ..............................................................................................104
4.2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ LAMIVUDINE, ENTECAVIR
VÀ TENOFOVIR TRÊN HBV...................................................................113
4.3. HIỆU QUẢ, TÁC DỤNG PHỤ VÀ TƯƠNG TÁC THUỐC CỦA DAA
TRÊN HCV .................................................................................................116
4.4. HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI ............................................................................123
KẾT LUẬN ............................................................................................................125
KIẾN NGHỊ ...........................................................................................................126
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Phụ lục 1. Phiếu thu thập dữ liệu nghiên cứu khoa học
Phụ lục 2. Bản đồng thuận tham gia nghiên cứu
Phụ lục 3. Xác nhận danh sách bệnh nhân
Phụ lục 4. Giấy chấp nhận của hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học
Phụ lục 5. Diễn tiến tải lượng virus trong nhóm HBV
Phụ lục 6. Các bệnh án minh hoạ


.


v.

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
1. Tiếng Việt:
BN

: Bệnh nhân

Cs

: Cộng sự

MD

: Miễn dịch

TH

: Trường hợp

VGSV B

: Viêm gan siêu vi B

VGSVC


: Viêm gan siêu vi C

2. Tiếng Anh:
American Association for the

Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan

Study of Liver Diseases

Hoa Kỳ

ADV

Adefovir

Thuốc kháng siêu vi adefovir

ALT

Alanine Amino Transferase

Men gan ALT

AST

Aspartato AminoTransferase

Men gan AST

CMV


Cytomegalo Virus

Virus Cytomegalo

DAA

Direct Acting Antiviral

Kháng virus tác động trực tiếp

EBV

Ebstein-Barr Virus

Virus Ebstein- Barr

ESRD

End Stage Renal Disease

Bệnh thận giai đoạn cuối

EVR

Early Virologic Response

Đáp ứng virus sớm

ETV


Entecavir

Thuốc kháng siêu vi entecavir

FDA

Food and Drug Administration

Cục quản lý dược phẩm và thực

AASLD

phẩm Hoa Kỳ
FCH

Fibrosing Cholestatic Hepatitis

Viêm gan tắc mật xơ hóa

HAI

Histology Activity Index

Chỉ số hoạt tính mơ học

HBV-

Hepatitis B Virus Deoxyribo


Acid Deoxyribo Nucleic của virus

DNA

Nucleic Acid

viêm gan B

HBV

Hepatitis B Virus

Virus viêm gan B

HBIG

Hepatitis B Immune Globulin

Globulin miễn dịch chống virus
viêm gan B

HBcAb

Hepatitis B core Antibody

.

Kháng thể lõi của virus viêm gan B



.

HBcAg

Hepatitis B core Antigen

Kháng nguyên lõi của virus viêm
gan B

HBeAb

Hepatitis B e Antibody

Kháng thể chống kháng nguyên e
của virus viêm gan B

HBeAg

Hepatitis B e Antigen

Kháng nguyên e của virus viêm
gan B

HBsAg

Hepatitis B surface Antigen

Kháng nguyên bề mặt của virus
viêm gan B


HBsAb

Hepatitis B surface Antibody

Kháng thể bề mặt của siêu vi
viêm gan B

HCC

Hepatocellular Carcinoma

Ung thư biểu mô tế bào gan

HCV

Hepatitis C Virus

Virus viêm gan C

HCV-

Hepatitis C Virus ribonucleic

Acid Ribo-Deoxyribo Nucleic của

RNA

acid

HCV


HLA

Human Lymphocyte Antigen

Kháng nguyên lympho bào người

LAM

Lamivudine

Thuốc lamivudine

LDV

Ledipasvir

Thuốc ledipasvir

LT

Liver Transplantation

Ghép gan

MELD

Model for end stage liver

Mơ hình cho bệnh gan giai đoạn


disease

cuối

NA

Nucleoside Analogue

Chất tương tự nucleoside

NEJM

New England Journal of

Tạp chí y Học New England

Medicine
Mạng lưới thu dụng và ghép tạng

OPTN
Peg interferon alfa-2a

Thuốc Peg interferon alfa- 2a

RRT

Renal Replacement Therapy

Liệu pháp thay thế thận


RVR

Rapid Virological Response

Đáp ứng virus nhanh

RBV

Ribavirin

Thuốc ribavirin

PegINF
alfa-2a

.


.

i

SVR

Sustained virological response

Đáp ứng virus bền vững

SOF


Sofosbuvir

Thuốc sofosbuvir

SKL

Simultaneous Kidney/Liver

Ghép gan/ thận đồng thời

Transplantation
TDF

Tenofovir Disoproxil fumarate

Thuốc Tenofovir Disoproxil
fumarate

USRDS

United State Renal Data

Hệ thống dữ liệu về bệnh thận của

System

Hoa Kỳ.

.



.

i

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Liều entecavir điều chỉnh theo chức năng thận ........................................14
Bảng 1.2. Liều Tenofovir điều chỉnh theo chức năng thận .......................................15
Bảng 1.3. Liều Lamivudine điều chỉnh theo chức năng thận ...................................15
Bảng 1.4. Liều Adefovir điều chỉnh theo chức năng thận ........................................15
Bảng 1.5. Liều Telbivudine điều chỉnh theo chức năng thận ...................................15
Bảng 1.6. Tần suất ước lượng của nhiễm HCV trên toàn cầu theo vùng biên giới ..17
Bảng 1.7. Các phác đồ DAA chọn lọc và phác đồ thay thế được khuyến cáo dùng độ mạnh của khuyến cáo - chất lượng của chứng cứ ...............................26
Bảng 1.8. Thời gian điều trị của các phác đồ DAA thích hợp cho bệnh nhân
không xơ gan ............................................................................................27
Bảng 1.9. Thời gian điều trị của các phác đồ DAA thích hợp cho bệnh nhân
xơ gan .......................................................................................................27
Bảng 1.10. Thời gian điều trị của các phác đồ DAA thay thế cho bệnh nhân
không bị xơ gan ........................................................................................28
Bảng 1.11. Thời gian điều trị của các phác đồ DAA thay thế cho bệnh nhân
bị xơ gan ...................................................................................................28
Bảng 1.12. Các phác đồ DAA điều trị HCV không phụ thuộc Genotype
(WHO 2018) .............................................................................................29
Bảng 1.13. So sánh tỉ lệ tử vong sau ghép thận giữa hai nhóm HCV(+) và HCV
(-)[84]........................................................................................................39
Bảng 1.14. Tương tác thuốc giữa DAA và các thuốc ức chế miễn dịch ...................44
Bảng 2.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan B dựa vào dấu ấn huyết thanh ..............50
Bảng 2.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan C............................................................51
Bảng 2.3. Tiêu chuẩn về đáp ứng và không đáp ứng đối với thuốc

Nuclotide/Nucleoside [13]........................................................................52
Bảng 2.4. Tiêu chuẩn về đáp ứng và thất bại đối với thuốc kháng virus C trên bệnh
nhân HCV [3],[7],[8] ................................................................................53

.


.

ii

Bảng 2.5. Định nghĩa các biến số trong nghiên cứu .................................................56
Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi, giới, nghề nghiệp, phương pháp lọc máu trước ghép
trên dân số nghiên cứu (n=440) ................................................................61
Bảng 3.2. Tỉ lệ BN ghép từ các trung tâm ghép trong và ngoài nước ......................62
Bảng 3.3. Đặc điểm mẫu nghiên cứu theo phân nhóm thiết kế ................................63
Bảng 3.4. Các hình thái lâm sàng của nhiễm HBV dựa trên các dấu ấn huyết thanh
của dân số nghiên cứu (n=440) ................................................................65
Bảng 3.5. Tần suất viêm gan phân bố theo trung tâm thực hiện ghép ......................66
Bảng 3.6. Đặc điểm về tuổi, giới, nghề nghiệp quan hệ cho nhận của dân số
viêm gan ...................................................................................................67
Bảng 3.7. Liên quan các nhóm VGSV và phác đồ điều trị ức chế miễn dịch ..........68
Bảng 3.8. Các đặc điểm về kháng nguyên, kháng thể và virus học trong nhóm
VGSV B ....................................................................................................69
Bảng 3.9. Tỉ lệ HBeAg, HBeAb trong nhóm nhiễm HBV đơn thuần ......................69
Bảng 3.10. Tỷ lệ viêm gan B trước ghép và sau ghép từng trung tâm .....................70
Bảng 3.11. Dấu ấn miễn dịch viêm gan B trước ghép và sau ghép ..........................71
Bảng 3.11. Đặc điểm tình trạng bùng phát men gan (ALT ≥ 200 U/L) ....................73
Bảng 3.12. Các hình thái tái hoạt động của HBV trong nghiên cứu .........................73
Bảng 3.13. Tái hoạt động sau ghép thận ở các trường hợp viêm gan B đã khỏi

trước ghép .................................................................................................74
Bảng 3.14. Diễn tiến các gía trị xét nghiệm đánh giá xơ gan trong 2 năm theo dõi
trong nhóm HBV ......................................................................................75
Bảng 3.15. Diễn tiến trị số huyết học trong nhóm viêm gan B .................................77
Bảng 3.16. So sánh tử vong giữa nhóm viêm gan B và nhóm khơng viêm gan .......77
Bảng 3.17. Các đặc điểm về kháng nguyên, kháng thể và virus trong nhóm
VGSV C đơn thuần...................................................................................78
Bảng 3.18. Tỉ lệ viêm gan C trước và sau ghép theo từng trung tâm .......................78
Bảng 3.19. Dấu ấn miễn dịch viêm gan C trước ghép và sau ghép ..........................79
Bảng 3.20. Các đặc điểm về diễn tiến virus viêm gan C sau ghép ...........................83

.


x.

Bảng 3.21. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng một trường hợp VGSV C tự khỏi ....84
Bảng 3.22. So sánh tình trạng bùng phát men gan giữa nhóm ghép thận nhiễm
HCV và nhóm khơng nhiễm viêm gan (ALT ≥ 200 U/L) ........................84
Bảng 3.23. Diễn tiến các giá trị xét nghiệm đánh giá xơ gan trong 2 năm theo dõi
trong nhóm HCV ......................................................................................86
Bảng 3.24. Diễn tiến huyết học trong nhóm viêm gan C ..........................................87
Bảng 3.25. So sánh tỷ lệ tử vong giữa nhóm viêm gan C và nhóm khơng
viêm gan. ..................................................................................................88
Bảng 3.26. Nguyên nhân tử vong trong nhóm viêm gan C và nhóm khơng
viêm gan ...................................................................................................89
Bảng 3.27. So sánh sự khác nhau về đặc điểm tuổi, giới, nghề nghiệp, phương pháp
lọc máu giữa nhóm viêm gan (bao gồm cả B và C) và nhóm khơng
viêm gan ...................................................................................................91
Bảng 3.28. So sánh quan hệ cho nhận thận, tiền sử viêm gan, tiền sử chủng ngừa

giữa nhóm viêm gan chung và nhóm khơng viêm gan .............................92
Bảng 3.29. So sánh tình trạng bùng phát men gan (ALT ≥ 200) giữa nhóm viêm
gan và nhóm khơng viêm gan ...................................................................93
Bảng 3.30. Phân tích đa biến về các biến số nguy cơ tới nhiễm viêm gan siêu vi
sau ghép của nhóm VGSV chung .............................................................94
Bảng 3.31. Kết quả điều trị của các phác đồ đặc hiệu trên bệnh nhân ghép thận bị
viêm gan B (n=32) ....................................................................................95
Bảng 3.32. Đặc điểm của nhóm nhiễm HBV khơng điều trị đặc hiệu ......................95
Bảng 3.33. Diễn tiến chức năng thận trong điều trị Tenofovir (n=9) .......................97
Bảng 3.34. Diễn tiến chức năng gan trong điều trị Tenofovir (n=9) ........................97
Bảng 3.35. Đặc điểm về virus học của HCV ở nhóm bệnh nhân sau ghép thận
điều trị bằng DAA ....................................................................................98
Bảng 3.36. Đặc điểm tổng quát 7 bệnh nhân ghép thận nhiễm HCV điều trị DAA .99
Bảng 3.37. Kết quả điều trị viêm gan C với DAA ở bệnh nhân ghép thận ............100
Bảng 3.38. Diễn tiến tải lượng virus trong quá trình điều trị DAA ........................100

.


.

Bảng 3.39. Diễn tiến lâm sàng của 7 bệnh nhân ghép thận nhiễm HCV
điều trị DAA ...........................................................................................101
Bảng 3.40. Diễn tiến các thành phần máu của 7 bệnh nhân Viêm gan C
điều trị DAA ...........................................................................................102
Bảng 3.41. Diễn tiến cận lâm sàng (sinh hóa) của 7 bệnh nhân ghép thận nhiễm
HCV điều trị DAA ..................................................................................102
Bảng 3.42. Mức độ xơ hóa gan lúc bắt đầu điều trị và 1 năm sau điều trị .............102
Bảng 3.43. Diễn tiến huyết học trong phác đồ sofosbuvir/ribavirin trên
genotype 2...............................................................................................103

Bảng 4.1. Tần suất HBsAg(+) trên người nhận thận ghép [123] ............................105
Bảng 4.2. So sánh thời gian sống còn giữa lọc thận nhân tạo và ghép thận trên
bệnh nhân đái tháo đường [124] .............................................................108
Bảng 4.3. So sánh hiệu quả Lamivudine trên bệnh nhân ghép thận trong nhiều
nghiên cứu [26] .......................................................................................114
Bảng 4.4. Kết quả về đáp ứng virus trong nghiên cứu ION-1 ................................117
Bảng 4.5. Kết quả đáp ứng virus – phác đồ Ledipasvir-sofosbuvir/12 tuần trong
nghiên cứu Massimo và CS ....................................................................118
Bảng 4.6. So sánh kết quả đáp ứng virus của nghiên cứu trên phác đồ Ledipasvirsofosbuvir/12 tuần với nghiên cứu Massimo và nghiên cứu Ion-1 ........119
Bảng 4.7. So sánh tác dụng phụ trên lâm sàng giữa các nghiên cứu ......................120
Bảng 4.8. Tỉ lệ ngưng điều trị, các tác dụng và các bất thường về huyết học trong
nghiên cứu ION-1[96] ............................................................................121
Bảng 4.9. Tỉ lệ các tác dụng phụ phác đồ Ledipasvir/Sofosbuvir trong các
nghiên cứu ..............................................................................................122
Bảng 4.10. So sánh tác dụng phụ trên huyết học của phác đồ Sofosbuvir/ Ribavirin
trong nghiên cứu so với phác đồ sofosbuvir/ Ledipasvir và sofosbuvir/
Ledipasvir + ribavirin [96] .....................................................................123

.


.

i

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố ca ghép thận theo thời gian theo dõi sau ghép ........................62
Biểu đồ 3.2. Tỉ lệ các loại viêm gan trong dân số nghiên cứu ..................................63
Biểu đồ 3.3. Diễn tiến xơ hóa gan trên nhóm ghép thận nhiễm HBV dựa trên
Fibroscan ..............................................................................................75

Biểu đồ 3.4. Diễn tiến chức năng thận trên bệnh nhân ghép thận nhiễm HBV ........76
Biểu đồ 3.5. Diễn tiến chức năng gan trên bệnh nhân ghép thận nhiễm HBV .........76
Biểu đồ 3.6. Mức độ xơ hóa gan dựa theo Fibroscan của nhóm bệnh nhân
viêm gan C ............................................................................................85
Biểu đồ 3.7. Diễn tiến chức năng thận trên bệnh nhân ghép thận nhiễm HCV ........86
Biểu đồ 3.8. Diễn tiến chức năng gan trên bệnh nhân ghép thận nhiễm HCV .........87
Biểu đồ 3.9. Diễn tiến chức năng thận trên 4 bệnh nhân ghép thận nhiễm HBV,
HCV phối hợp từ tháng 01/2014 đến tháng 12/2015 ...........................90
Biểu đồ 3.10. Diễn tiến chức năng gan trên 4 bệnh nhân ghép thận nhiễm HBV,
HCV phối hợp ....................................................................................90
Biểu đồ 3.11. Diễn tiến chức năng thận trên 5 bệnh nhân ghép thận nhiễm HBV
không điều trị đặc hiệu.......................................................................96
Biểu đồ 3.12. Diễn tiến chức năng gan trên 5 bệnh nhân ghép thận nhiễm HBV
không điều trị đặc hiệu.......................................................................96

.


.

i

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Tần suất viêm gan B mạn trên thế giới .......................................................8
Hình 1.2. Cấu tạo gene của HBV ................................................................................9
Hình 1.3. Cấu trúc virus HBV và các kháng nguyên bề mặt ....................................10
Hình 1.4. Lịch sử phát triển các thuốc điều trị HBV được FDA cơng nhận ............12
Hình 1.5. Cấu tạo phân tử của virus viêm gan C ......................................................19
Hình 1.6. Biểu đồ lịch sử phát triển của các thế hệ thuốc điều trị viêm gan C
trên thế giới và tỉ lệ đáp ứng SVR đối với từng loại thuốc ......................22

Hình 4.1. Bản đồ dịch tễ học viêm gan C tại Châu Á, Úc Châu và Ai Cập ..........107

.


.

ii

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1. Phác đồ điều trị theo đáp ứng vi rút ở người bệnh viêm gan C
týp 1,4,6 ...................................................................................................24
Sơ đồ 1.2. Phác đồ điều trị theo đáp ứng vi rút ở người bệnh viêm gan C
týp 2, 3 .....................................................................................................24
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ tiến hành nghiên cứu .....................................................................60
Sơ đồ 3.1. Sơ đồ kết quả nghiên cứu.........................................................................64

.


.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ghép thận là một biện pháp điều trị thay thế thận mang lại đời sống tốt đẹp cho
nhiều bệnh suy thận mạn giai đoạn cuối. Ghép thận được triển khai trên nhiều quốc gia
và là lĩnh vực có số bệnh nhân được thực hiện nhiều nhất trong lĩnh vực ghép tạng. Các
thuốc ức chế miễn dịch nhằm tránh tình trạng thải ghép cũng đưa bệnh nhân vào tình
huống dễ mắc các bệnh cơ hội khác như nhiễm Cytomegalo virus (CMV), Epstein-Barr
virus (EBV), hoặc bùng phát các bệnh lý tiềm tàng như lao, herpes zoster virus, viêm
gan siêu vi B, C... dẫn tới hạn chế hiệu quả ghép thận.

Trên lĩnh vực viêm gan B, mặc dù tỉ lệ hiện mắc của người mang virus viêm
gan B trên bệnh nhân ghép thận đang thấp dần, nhưng vẫn là đáng kể, đặc biệt là ở
vùng lưu hành cao của HBV như tại Việt Nam. Theo báo cáo nghiên cứu của
Mathurine và cộng sự (Cs), tỉ lệ lưu hành của HBsAg giảm đáng kể từ 24,2% (trước
1982) còn 9,1% (sau 1982) tại Pháp [87]. Tương tự, theo thống kê của Santos và
Cộng sự (Cs) tại Bồ Đào Nha tần suất lưu hành HBsAg trên bệnh nhân ghép thận
giảm rõ rệt sau 15 năm từ 6,2% (1994) xuống còn 2,3% (2006)[113]. Tại Châu Á,
kết quả khảo sát cũng tương tự, theo Tsai và Cs tần suất lưu hành tại Đài Loan giảm
dần từ 20,9% (1994) xuống còn 9,2% (2009)[123]. Theo Ming Chao Tsai, các
nghiên cứu đã cho thấy HBV liên quan tới nguy cơ cao của tàn tật và tử vong trên
bệnh nhân ghép thận khi theo dõi trong thời gian dài [123]. Cũng theo tác giả này và
nhiều nghiên cứu khác cho thấy, thận ghép có HBsAg(+) có thể sử dụng an tồn cho
người nhận có kháng thể HBsAb(+) [34],[71],[119],[123]. Trước thời đại của các
thuốc điều trị hiệu quả và an toàn, nhiễm HBV đã có tác động bất lợi nghiêm trọng
đến sống còn của bệnh nhân ghép thận đến nỗi các trung tâm ghép thận đã từng đề
cập HBsAg(+) xem như là chống chỉ định của ghép thận. Tuy nhiên, kết quả điều trị
và việc kiểm soát bệnh do HBV trên người ghép thận đã có thay đổi đáng kể trong
một thập niên gần đây. Trong kỷ nguyên của các phác đồ thuốc kháng virus hiệu
quả chất đồng dạng nucleotide/nucleoside, tỉ lệ sống còn từ 8-10 năm của người
nhận thận ghép có HBsAg(+) đang tiến tới gần bằng với người ghép khơng bị
nhiễm HBV. Tuy nhiên, việc kiểm sốt tình trạng kháng thuốc của HBV trên bệnh

.


.

nhân ghép thận, cũng như tác động độc tính trên thận của một vài loại thuốc kháng
virus viêm gan B vẫn còn là những thách thức hiện nay.
Trên lĩnh vực viêm gan C cũng có những phát triển vượt bực về các loại

thuốc kháng virus, đã góp phần làm mở rộng chỉ định ghép thận ở đối tượng này.
Trước năm 2013, việc điều trị viêm gan C trên bệnh nhân ghép thận gặp nhiều bế
tắc, do tác động có hại của thuốc kháng virus interferon trên tình trang thải ghép
thận quá cao. Từ sau 2013 tới nay với sự ra đời của các thuốc kháng virus tác động
trực tiếp (Direct Acting Antiviral = DAA) thế hệ mới đã làm thay đổi đáng kể hiệu
quả điều tri viêm gan C trên cả đối tượng ghép thận cũng như đối tượng không ghép
thận [23], [53], [128]. Tới năm 2016 chưa có các nghiên cứu đánh giá hiệu quả của
DAA trên các đối tượng ghép thận bị viêm gan C được báo cáo tại Việt Nam. Do
vậy việc nghiên cứu viêm gan siêu vi B và C trên đối tương ghép thận tại Việt Nam
là cần thiết.
Tỉ lệ viêm gan siêu vi B và C trên nhóm bệnh nhân ghép thận tại Bệnh viện
Chợ Rẫy cũng như đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, kết cục của những bệnh nhân
ra sao? Tình trạng tái hoạt động của HBV và HCV sau ghép ra sao khi bệnh nhân
ghép thận được sử dụng các phác đồ thuốc ức chế miễn dịch? Hiệu quả và độc tính
của các phác đồ điều trị đặc hiệu HBV và HCV trên bệnh nhân ghép thận như thế
nào? Độc tính trên thận của các phác đồ có chứa tenofovir trên bệnh nhân ghép
thận? Đó chính là các câu hỏi nghiên cứu mà tơi mong tìm được câu trả lời khi thực
hiện nghiên cứu này.

.


.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Xác định tỉ lệ nhiễm HBV và HCV trước và sau ghép dựa vào các dấu ấn
huyết thanh, tỉ lệ viêm gan tái hoạt động trên nhóm bệnh nhân ghép thận được theo
dõi tại Bệnh viện Chợ Rẫy.
2. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trên từng nhóm bệnh nhân viêm
gan siêu vi B và C trên bệnh nhân ghép thận.

3. Mô tả kết quả điều trị của các thuốc kháng virus trực tiếp trên các bệnh
nhân viêm gan siêu vi B (lamivudine, entecavir, tenofovir) và bệnh nhân viêm gan
siêu vi C (sofosbuvir/ledipasvirvà sofosbuvir/ribavirin) được dùng điều trị trên bệnh
nhân theo dõi sau ghép thận tại Bệnh viện Chợ Rẫy.

.


.

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. TÌNH HÌNH GHÉP THẬN TRÊN THẾ GIỚI VÀ TẠI VIỆT NAM
1.1.1. Lịch sử ghép thận thế giới và những phát triển hiện nay
Thận là cơ quan của cơ thể có vai trị quan trong trong lọc máu, đào thải chất
độc qua đường tiết niệu, cân bằng nội môi và cả chức năng nội tiết. Suy thận mạn
giai đoạn cuối là giai đoạn nặng nhất mà bệnh nhân sẽ tử vong nếu không được áp
dụng các biện pháp điều trị thay thế thận như thận nhân tạo, thẩm phân phúc mạc
hoặc ghép thận. Ghép thận là biện pháp điều trị có hiệu quả tốt hơn, tử vong và chi
phí điều trị lâu dài thấp hơn so với thận nhân tạo hoặc thẩm phân phúc mạc. Các
nhà khoa học trên thế giới đã tiến hành các nghiên cứu ghép thận từ những năm đầu
của thế kỷ 20.
- 1902: Trường hợp ghép thận thực nghiệm đầu tiên thành công (Ullman, 1902).
- 1906: Trường hợp ghép trên người, ghép dị loài (Jaboulay, 1906).
- Ghép thận được thực hiện trên thế giới bắt đầu từ những năm của thập niên
1950 và ngày càng phát triển rộng khắp thế giới cho tới ngày nay.
- 1950 - 1953 Dubost và cộng sự, Kuss và cs, Servell và cộng sự, Hume và
cộng sự, Hamburger J, Michon và cộng sự ghép thận đồng loại trên người khơng
thành cơng vì chưa có thuốc ức chế miễn dịch (UCMD).
- 1954: Joseph Murray: ghép thận đồng lồi thành cơng trường hợp đầu tiên
(người cho và người nhận là song sinh cùng trứng), từ đó Murray được trao giải

Nobel vào năm 1958.
Lịch sử ghép thận sau đó tập trung vào việc phát triển các thuốc ức chế miễn
dịch để bảo vệ thận ghép
- 1960: Calne, Zukoski và cộng sự sử dụng 6- mercaptopurin trên bệnh nhân
ghép thận
- 1975: Sản xuất ra kháng thể đơn dòng
- 1978: Sử dụng Cyclosporine A (Calne, 1978)
- 1987: Làn sóng thuốc ức chế miễn dịch mới: FK506 hay Tacrolimus tức
Prograf®.

.


.

- Luật pháp, tập tục trong việc cho phép và tình nguyện hiến thận trên người
chết não do chấn thương có giá trị quyết định về số lượng người được ghép thận.
nhưng ở các nước có luật và tập tục cho phép hiến thận, vẫn không đáp ứng số
người cần ghép, danh sách chờ ghép lúc nào cũng dài.
- Tại các nước có tổ chức hiến thận tốt, thận từ người cho tử thi (chết não)
chiếm 75%, phần còn lại là thận từ người cho cịn sống trong gia đình và một phần
nhỏ cịn lại từ người cho khơng quan hệ huyết thống. Hiện có sự khan hiếm trầm
trọng nguồn cho thận, danh sách chờ luôn đông và thời gian chờ thường lâu, vì thế
ở đa số các nước có quy tắc phân phối nguồn thận hiến tặng rất chặt chẽ.
Theo thống kê của USRDS giai đoạn 2010- 2014 tỉ lệ người mắc bệnh thận
mạn tại Mỹ là 14,8%. Trong năm 2014 tại Mỹ có 120.668 người mắc mới bệnh thận
mạn, tỉ lệ mắc mới 370 người/1.000.000 dân [125]. Tính tới 31/12/2014 tại Mỹ có
673.383 người Mỹ mắc bệnh thận mạn giai đoạn cuối, 87,9% trong số đó đang được
lọc thận, 9,3% được thẩm phân phúc mạc và 2,9% được ghép thận. Cũng theo mốc
31/12/2014 có 88.231 người đang chạy thận nhân tạo nằm trong danh sách chờ

ghép. Trong năm 2014, tại Mỹ thực hiện khoảng 17.914 trường hợp ghép thận
tương đương số 18.000 trường hợp trong năm 2007. Ghép thận người cho sống chỉ
chiếm dưới 1/3 số trường hợp ghép thận tại Mỹ trong năm 2014. Số trường hợp hiến
thận từ người cho chết não đã tăng từ 6.231 năm 2003 lên đến 8.385 trường hợp
trong năm 2014. Thống kê năm 2013 cho thấy, tỉ lệ sống còn sau một năm của thận
ghép là 92% đối với thận cho từ người chết não và 97% đối với thận cho từ người
cho sống.
Tỉ lệ tử vong hàng năm trên bệnh nhân lọc thận nhân tạo vào khoảng 21% 25%, nhưng trên bệnh nhân được ghép thận chỉ vào khoảng 8% đối với ghép thận
của người chết não và chỉ khoảng 4% đối với ghép thận của người sống [124].
1.1.2. Tình hình ghép thận hiện nay tại Việt Nam
- Ngành ghép thận Việt Nam có chương trình ghép thận từ thập niên 70.
Trường hợp ghép thận đầu tiên tại Việt Nam thực hiện ngày 4/6/1992 tại Bệnh viện
Quân Y 103. Bắt đầu tự ghép vào ngày 20/7/1993. Trong vòng 10 năm đầu của
ghép thận tại Việt Nam, mỗi năm trung bình ghép thận khoảng 20 trường hợp và

.


.

tính đến năm 2004 cả nước đã ghép được 120 trường hợp [20]. Các trung tâm ghép
thận đã được phát triển tiếp theo trong cả nước: Bệnh viện Chợ Rẫy (12/1992),
Bệnh viện Việt Đức (năm 2000), Bệnh viện Trung ương Huế (năm 2001), Bệnh
viện Nhân Dân Gia Định (1/2002), Bệnh viện 115 (2/2004), Bệnh viện Nhi Trung
ương (4/2004), Bệnh viện Nhi Đồng II (6/2004), Bệnh viện Bạch Mai (11/2005),
Bệnh viện Đà Nẵng (3/2006) và Bệnh viện Kiên Giang (3/2007). Tính đến năm
2008 cả nước đã ghép thận cho 240 trường hợp và tính riêng trong 8 năm gần đây
đã ghép thận trên 200 trường hợp với kết quả tốt [11]. Tính đến năm 2011, cả nước
có 7 cơ sở thực hiện ghép thận với số ca ghép thận là 534 ca. Từ 2012, số lượng các
trung tâm ghép thận và ca ghép thận cũng tăng nhanh đáng kể, theo số liệu thống kê

từ trung tâm điều phối ghép tạng quốc gia, tính đến 31/12 /2018 cả nước đã có 19
trung tâm ghép thận với số lượng ca ghép thận đã được thực hiện là 3.514 ca.
- Ngày 28/12/1992 Bệnh viện Chợ Rẫy đã thực hiện 2 trường hợp ghép thận
đầu tiên tại khu vực phía nam với sự hỗ trợ kỹ thuật từ các chuyên gia nước ngoài,
Từ năm 1999 việc triển khai ghép thận tại Bệnh viện Chợ Rẫy đã hoàn toàn do các
bác sĩ và chuyên gia trong nước đảm nhiệm và thực hiện cho tới nay đã đạt con số
trên 514 trường hợp ghép thận, đứng đầu cả nước về số trường hợp ghép thận [19].
- 26/5/2004 trường hợp ghép thận trẻ em đầu tiên ở Việt Nam được thực hiện
tại Bệnh viện Nhi Trung Ương.
- 1/7/2007, luật hiến tạng ra đời tại Việt Nam đã mở ra kỷ nguyên mới cho
ghép tạng Việt Nam, chúng ta có thể ghép thận lấy từ người chết não.
- 11/11/2007, trường hợp ghép thận khác huyết thống đầu tiên ở Việt Nam
được thực hiện tại Bệnh viện Nhi Trung Ương.
- Ngày 23/4/2008, trường hợp ghép thận từ thận người chết não đầu tiên tại
Việt Nam đã thực hiện thành công tại Bệnh viện Chợ Rẫy.
- Ngày 20/6/2015, trường hợp ghép thận đầu tiên từ người hiến thận tim
ngừng đập đã được thực hiện tại Bệnh viện Chợ Rẫy.
- Tính đến tháng 7/2016, Bệnh viện Chợ Rẫy đã ghép thận được 514 trường
hợp, chiếm khoảng 1/3 trong tổng số ghép thận trong cả nước (16 trung tâm) [19].

.


.

1.1.3. Các biến chứng nội khoa trong ghép thận
Bên cạnh các biến chứng ngoại khoa, các biến chứng nội khoa sau ghép thận
cũng là nguyên nhân quan trọng làm gia tăng tỉ lệ tử vong sau ghép hoặc làm giảm
thời gian sống còn của thận ghép do các nguyên nhân thải ghép tối cấp, cấp hoặc
mạn tính. Hai nguyên nhân nội khoa phổ biến hàng đầu gây tử vong sau ghép thận:

 Tim mạch
 Nhiễm trùng: vi trùng (vi trùng thường, vi trùng lao), virus (bao gồm cả các
loại virus gây bệnh, các loại virus gây bệnh cơ hội như Cytomegalo virus (CMV),
Epstein-Barr virus (EBV), hoặc bùng phát các bệnh lý tiềm tàng do virus herpes zoster
virus, virus viêm gan B, C…), nấm…
Như vậy: viêm gan B, C cũng là một nguyên nhân gây tử vong sau ghép thận
cần được quan tâm đúng mức.
1.2. TỔNG QUAN VỀ VIÊM GAN SIÊU VI B VÀ VIÊM GAN SIÊU VI C
1.2.1. Dịch tễ học HBV
Viêm gan siêu vi B là một trong những bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng và
phổ biến nhất trên thế giới. Người ta ước tính có khoảng 1/3 dân số thế giới (2 tỉ
người) đã từng nhiễm virus viêm gan B (HBV), có khoảng 5% dân số (ước chừng
240 triệu người) mang virus viêm gan B mạn tính, và gần 25% các trường hợp
mang trùng mạn tính phát triển các bệnh gan nghiêm trọng như: viêm gan mạn, xơ
gan và ung thư gan nguyên phát (HCC). Theo thống kê một số vùng trên thế giới
HBV chiếm khoảng 30% các trường hợp xơ gan và 53% các trường hợp HCC.
Nhiễm trùng do HBV gây ra tử vong hằng năm khoảng 1 triệu trường hợp trên thế
giới vì xơ gan mất bù và HCC [6],[98],[130].

.


.

Hình 1.1. Tần suất viêm gan B mạn trên thế giới
“Nguồn: Cindy M. Weinbaum, 2008”[45]
Tỉ lệ mắc HBV trên thế giới chia làm 3 mức độ: Cao (≥ 8%), trung bình (2%
tới 8%), thấp (<2%), Việt Nam nằm trong vùng có tỉ lệ mắc HBV cao trên thế giới.
1.2.2. Cấu trúc virus viêm gan B
1.2.2.1. Cấu tạo di truyền của HBV

Bộ gen của virus HBV chiều dài có hạn nhưng nhờ các vùng gen mã hóa
nằm gối chồng lên nhau nên nó có khả năng tổng hợp được nhiều loại protein quan
trọng của virus. Cấu trúc gồm 4 gen: Gen S: bao gồm vùng S, pre S1 và pre S2. Gen
C: bao gồm vùng pre C và C. Gen P: chiếm 80% chiều dài bộ gen. Gen X: mã hóa
cho 1 polypeptid. HBV là một virus DNA sợi kép không hồn tồn, vịng trịn có vỏ
bọc, thuộc họ Hepadnavirus. HBV có thể tồn tại lâu dài trong ký chủ.
Dựa trên sự khác nhau về cấu trúc bộ gen của virus, người ta đã chia ra làm 6
type gene của HBV: A, B (Ba và Bj) C, D, F, H.
 Type A và B đáp ứng điều trị Interferon tốt hơn type C và D [10]
 Type A và C thường kèm với bệnh gan nặng hơn với tiến triển nhanh hơn.
Tại Việt Nam, Theo Bùi Hữu Hoàng hiện diện 4 type gene: A, B, C, D [12]

.


.

Hình 1.2. Cấu tạo gene của HBV
“Nguồn: Jia-Horng Kao, 2011” [70]

.


0.

Kháng nguyên bề mặt
nhỏ (
Kháng nguyên bề mặt
trung bình


Vỏ bao nhân

Kháng nguyên bề mặt
lớn

DNA

DNA Polymerase

Hình 1.3. Cấu trúc virus HBV và các kháng nguyên bề mặt
“Nguồn: James A. Perkins, 2002” [68]
1.2.2.2. Các dấu ấn huyết thanh của virus viêm gan B
Các kháng nguyên
- HBsAg: Là dấu ấn xuất hiện đầu tiên, trong vòng 1 tháng sau nhiễm HBV
Đây là dấu ấn chung của nhiễm HBV [9],[131].
- HBcAg: Kháng nguyên lõi của HBV (là nucleocapsid chứa HBV DNA
trong đó chỉ tìm thấy được trong mô gan khi sinh thiết tế bào gan, bình thường
khơng có trong huyết thanh) [131]
- HBeAg: Kháng nguyên phản ánh hoạt tính của HBV, liên quan đến sự hiện
diện của các virion hoàn chỉnh, là bằng chứng của tính lây nhiễm cao và chứng tỏ
virus đang nhân lên. HBeAg xuất hiện sau HBsAg khoảng 2 - 4 tuần [9].

.