.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH
-----------------

NGUYỄN THỊ NHƢ QUỲNH

MƠ TẢ VIỆC LỰA CHỌN KHÁNG SINH BAN ĐẦU
ĐIỀU TRỊ NHIỄM TRÙNG HUYẾT TRƢỚC VÀ SAU KHI CÓ
BẢNG PHÂN TẦNG NGUY CƠ KHÁNG THUỐC NĂM 2016
TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI TPHCM

Ngành: Bệnh truyền nhiễm và các bệnh nhiệt đới
Mã số: 8720109

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC
TS.BS. NGUYỄN VĂN VĨNH CHÂU

TP HỒ CHÍ MINH - NĂM 2018

.


.

i

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết
quả nêu trong luận văn là trung thực và chƣa từng đƣợc ai cơng bố trong bất kì cơng
trình nào khác.

Tác giả luận văn

Nguyễn Thị Nhƣ Quỳnh

.


.

ii

MỤC LỤC
BẢNG CÁC CHỮ VIẾT TẮT............................................................................................. iv
DANH MỤC CÁC BẢNG .................................................................................................. vi
DANH MỤC CÁC HÌNH .................................................................................................... ix
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ ............................................................................................... x
Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ................................................................................... 5
1.1.

Sự phát triển của kháng sinh ........................................................................... 5

1.2.


Lựa chọn kháng sinh trong tình hình vi khuẩn kháng thuốc hiện nay .......... 14

1.3.

Phân tầng bệnh nhân theo các yếu tố nguy cơ............................................... 30

1.4.

Lƣợc qua các nghiên cứu trƣớc đây .............................................................. 35

Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................................... 36
2.1.

Thiết kế nghiên cứu ....................................................................................... 36

2.2.

Đối tƣợng nghiên cứu .................................................................................... 36

2.3.

Thời gian và địa điểm nghiên cứu ................................................................. 36

2.4.

Cỡ mẫu nghiên cứu........................................................................................ 36

2.5.

Phƣơng pháp chọn mẫu ................................................................................. 36


2.6.

Định nghĩa biến số quan tâm trong nghiên cứu............................................. 37

2.7.

Quy trình kĩ thuật .......................................................................................... 41

2.8.

Trình tự tiến hành nghiên cứu ....................................................................... 43

2.9.

Phƣơng pháp phân tích số liệu ...................................................................... 43

2.10.

Đạo đức trong nghiên cứu ............................................................................. 43

Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................................... 45
3.1.

Đặc điểm giới tính và tuổi ............................................................................. 45

3.2.

Cơ địa – bệnh nền khác ................................................................................. 47


3.3.

Đặc điểm lâm sàng ........................................................................................ 50

3.4.

Đặc điểm về cận lâm sàng ............................................................................. 52

3.5.

Cách sử dụng kháng sinh............................................................................... 55

3.6.

Cách chọn lựa kháng sinh.............................................................................. 58

3.7.

Đặc điểm ngõ vào của nhiễm trùng huyết ..................................................... 59

.


.

iii

3.8.

Cách thức sử dụng bảng phân tầng nguy cơ kháng thuốc ............................. 60


3.9.

Tác nhân gây bệnh ......................................................................................... 61

3.10.

Sự phù hợp của chọn lựa kháng sinh ban đầu theo kháng sinh đồ ................ 66

3.11.

Thay đổi kháng sinh điều trị sau khi có kết quả kháng sinh đồ .................... 72

3.12. Kết quả điều trị ở hai thời điểm trƣớc và sau khi có bảng phân tầng nguy cơ
kháng thuốc ................................................................................................................ 74
Chƣơng 4: BÀN LUẬN ...................................................................................................... 76
4.1.

Đặc điểm giới tính và tuổi ............................................................................. 76

4.2.

Bệnh nền ........................................................................................................ 78

4.3.

Đặc điểm về lâm sàng ................................................................................... 81

4.4.


Đặc điểm về cận lâm sàng ............................................................................. 82

4.5.

Cách sử dụng kháng sinh............................................................................... 85

4.6.

Chọn lựa kháng sinh dựa trên ........................................................................ 87

4.7.

Đặc điểm ngõ vào của nhiễm trùng huyết ..................................................... 87

4.8.

Đặc điểm sử dụng bảng phân tầng nguy cơ kháng thuốc .............................. 89

4.9.

Tác nhân gây bệnh ......................................................................................... 89

4.10.

Sự thích hợp của chọn lựa kháng sinh ban đầu theo kháng sinh đồ .............. 91

4.11.

Thay đổi kháng sinh điều trị sau khi có kết quả kháng sinh đồ .................... 94


4.12.

Kết quả điều trị .............................................................................................. 97

KẾT LUẬN ....................................................................................................................... 100
KIẾN NGHỊ ...................................................................................................................... 101
TÀI LIỆU THAM KHẢO................................................................................................. 103
PHỤ LỤC ................................................................................................................................

.


.

iv

BẢNG CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Bảng viết tắt các chữ tiếng việt
CC-HSTCCĐNL
KS
NTH
PTNCKT
TPHCM

Cấp cứu-Hồi sức tích cực-chống độc ngƣời lớn
Kháng sinh
Nhiễm trùng huyết
Phân tầng nguy cơ kháng thuốc
Thành phố Hồ Chí Minh


Bảng viết tắt các chữ tiếng anh
ARN
ADN
MALDI-TOF
PBPs

Acid ribonucleic
Acid deoxyribonucleic
Matrix-assisted laser desorption/ionization-time of flight
Penicillin binding proteins

Bảng đối chiếu thuật ngữ anh việt
AIDS
APACHE II

ATS
CAI
CDC
CLSI
COPD
EUCAST
FiO2
HAI
HCAI

.

Acquired Immune Deficiency Syndrome
Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải
Acute physiology and chronic health evaluation II

Bảng điểm đánh giá tình trạng sức khỏe lâu dài và các thơng số
sinh lí trong giai đoạn cấp phiên bản II
American thoracic society
Hiệp hội lồng ngực Hoa Kỳ
Community-acquired infection
Nhiễm trùng cộng đồng
Centers for Disease Control and Prevention
Trung tâm kiểm sốt và phịng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ
Clinical and Laboratory Standards Institute
Viện Tiêu chuẩn Lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ
Chronic obstructive pulmonary disease
Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính
The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing
Ủy ban châu Âu về thử nghiệm kháng sinh đồ
Fraction of inspired oxygen
Phân lƣợng oxy hít vào
Hospital-acquired infection
Nhiễm trùng bệnh viện
Healthcare-associated infection
Nhiễm trùng liên quan đến chăm sóc y tế


.

v

HIV

Human inmunodeficiency virus
Virus gây suy giảm miễn dịch ở ngƣời

Intensive care unit
Đơn vị Hồi sức tích cực
Infectious Diseases Society of America
Hiệp hội bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ
Interquartile range
Khoảng tứ phân vị
Methicillin- resistant Staphylococcus aureus
Tụ cầu kháng methicillin
Methicillin- sensitive Staphylococcus aureus
Tụ cầu nhạy methicillin
Partial pressure of Oxygen in Arterial Blood
Phân áp oxygen động mạch
Systemic inflammatory response syndrome
Hội chứng đáp ứng viêm toàn thân
Study for Monitoring Antimicrobial Resistance trends
Nghiên cứu theo dõi xu hƣớng kháng thuốc

ICU
IDSA
IQR
MRSA
MSSA
PaO2
SIRS
SMART

.


.


vi

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Tình hình đề kháng kháng sinh trên thế giới ............................................17
Bảng 1.2. Tình hình đề kháng kháng sinh tại Việt Nam ...........................................18
Bảng 1.3. Định nghĩa các kiểu sử dụng kháng sinh khơng thích hợp .......................20
Bảng 1.4. Các yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn sinh ESBL [1] .................................29
Bảng 1.5. Các yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn Pseudomonas, Acinetobacter [1] ....30
Bảng 1.6. Phân tầng nguy cơ nhiễm trùng của bệnh nhân ........................................31
Bảng 1.7. Phân tầng nguy cơ nhiễm trùng liên quan cộng đồng, nhiễm trùng liên
quan chăm sóc y tế và nhiễm trùng bệnh viện của bệnh nhân ..................................32
Bảng 1.8. Khuyến cáo điều trị kháng sinh bệnh nhân nhiễm trùng huyết theo bảng
phân tầng nguy cơ nhiễm khuẩn ...............................................................................34
Bảng 3.1. Đặc điểm giới tính giữa hai nhóm bệnh nhân hồi cứu và tiến cứu (n =
153)............................................................................................................................45
Bảng 3.2. Đặc điểm phân bố dân số theo nhóm tuổi (n = 153). ...............................45
Bảng 3.3. Đặc điểm nơi cƣ trú (n = 153). .................................................................46
Bảng 3.4. Bệnh mạn tính đi kèm của dân số khảo sát (n = 115)...............................47
Bảng 3.5. Phân bố những yếu tố nhiễm trùng huyết liên quan đến chăm sóc y tế (n =
91)..............................................................................................................................48
Bảng 3.6. Yếu tố liên quan đến nhiễm trùng huyết mắc phải ở bệnh viện (n = 33). 49
Bảng 3.7. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân khi mới bắt đầu sử dụng kháng sinh .50
Bảng 3.8. Đặc điểm lâm sàng tại thời điểm có kháng sinh đồ (n = 153). .................51
Bảng 3.9. Đặc điểm công thức máu tại thời điểm bắt đầu sử dụng kháng sinh ........52
Bảng 3.10. Đặc điểm dấu ấn nhiễm trùng tại thời điểm bắt đầu sử dụng kháng sinh
...................................................................................................................................53
Bảng 3.11. Đặc điểm cơng thức máu tại thời điểm đã có kháng sinh đồ (n = 129) ..54
Bảng 3.12. Đặc điểm về dấu ấn nhiễm trùng tại thời điểm có kháng sinh đồ ..........55
Bảng 3.13. Kháng sinh sử dụng ban đầu theo kinh nghiệm (n = 153)......................56

Bảng 3.14. Cách chọn lựa kháng sinh. ......................................................................58

.


.

vii

Bảng 3.15. Mức độ hợp lí của việc theo bảng hƣớng dẫn sử dụng kháng sinh của
bác sĩ lâm sàng (n = 78). ...........................................................................................60
Bảng 3.16. Đặc điểm phân bố của tác nhân gây nhiễm trùng huyết tại hai thời điểm
trƣớc và sau khi có bảng phân tầng nguy cơ kháng thuốc (n = 153) ........................61
Bảng 3.17. Tác nhân gây nhiễm trùng huyết trên nhóm bệnh nhân có bệnh nền xơ
gan giữa hai thời điểm trƣớc và sau khi có bảng phân tầng nguy cơ kháng thuốc (n =
64)..............................................................................................................................64
Bảng 3.18. So sánh kháng sinh phù hợp giữa hai thời điểm trƣớc và sau khi có bảng
phân tầng nguy cơ kháng thuốc (n = 153).................................................................66
Bảng 3.19. Sử dụng kháng sinh kinh nghiệm ban đầu thích hợp ở hai thời điểm trên
nhóm đối tƣợng bệnh nhân xơ gan (n = 64) ..............................................................67
Bảng 3.20. Phân bố kháng sinh chọn lựa thích hợp theo kháng sinh sử dụng (n =
153)............................................................................................................................68
Bảng 3.21. Phân bố tác nhân E.coli ESBL trong trƣờng hợp sử dụng KS khơng thích
hợp dựa trên nguồn nhiễm trùng ...............................................................................69
Bảng 3.22. Phân bố kháng sinh chọn lựa thích hợp theo kháng sinh sử dụng và tác
nhân gây bệnh nhiễm trùng huyết trên bệnh nhân xơ gan (n = 64) ..........................70
Bảng 3.23. Phân bố tác nhân E.coli ESBL và Aeromonas spp. trong trƣờng hợp sử
dụng kháng sinh không phù hợp dựa trên nguồn nhiễm trùng ở nhóm bệnh nhân xơ
gan .............................................................................................................................71
Bảng 3.24. Thay đổi kháng sinh điều trị sau khi có kết quả kháng sinh đồ giữa hai

thời điểm trƣớc và sau khi có bảng phân tầng nguy cơ kháng thuốc (n = 153) ........72
Bảng 3.25. So sánh tỉ lệ sự thay đổi kháng sinh giữa hai thời điểm trƣớc và sau khi
có bảng phân tầng nguy cơ kháng thuốc ở nhóm bệnh nhân có bệnh nền xơ gan (n =
64)..............................................................................................................................73
Bảng 3.26. Kết cục cuối cùng của hai thời điểm trƣớc và sau khi có bảng phân tầng
nguy cơ kháng thuốc (n = 153) .................................................................................74
Bảng 3.27. Kết cục của hai thời điểm trƣớc và sau khi có bảng phân tầng nguy cơ
kháng thuốc (n = 64) .................................................................................................74

.


.

viii

Bảng 4.1. Tỉ lệ nam/nữ mắc bệnh qua các công trình nghiên cứu ............................76

.


.

ix

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Phổ kháng khuẩn của một số loại kháng sinh .............................................8
Hình 1.2. Cơ chế đề kháng của kháng sinh ...............................................................15
Hình 1.3. Liên hệ giữa sử dụng kháng sinh hợp lí và sự phát triển đề kháng...........21


.


.

x

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố loại kháng sinh sử dụng đơn trị liệu giữa hai thời điểm ........57
Biểu đồ 3.2. Đặc điểm phân bố ngõ vào của nhiễm trùng huyết (n = 153). ............59
Biểu đồ 3.3. Phân bố tác nhân Gram âm gây nhiễm trùng huyết ở hai thời điểm
trƣớc và sau khi có bảng PTNCKT ...........................................................................62
Biểu đồ 3.4. Phân bố tác nhân Gram âm gây nhiễm trùng huyết ở cơ địa xơ gan
trƣớc và sau khi có bảng PTNCKT ...........................................................................65

.


.

1

MỞ ĐẦU
Đối với những bệnh nhân đƣợc chẩn đoán nhiễm trùng huyết, sốc nhiễm
trùng, việc trì hỗn chậm trễ sử dụng kháng sinh cũng nhƣ chọn lựa kháng sinh điều
trị khơng thích hợp đều làm tăng nguy cơ tử vong [67], [107]. Theo một nghiên cứu
hồi cứu về sốc nhiễm trùng của tác giả Kumar và cộng sự năm 2006 ở Mỹ và
Canada đã chứng minh sự lựa chọn kháng sinh thích hợp trong vịng một giờ đầu
khi bệnh nhân bắt đầu sốc cải thiện tỉ lệ sống còn lên đến 79,9%, với mỗi giờ trì
hỗn khả năng sống cịn giảm 7,6%, và nếu trì hỗn điều trị kháng sinh hơn sáu giờ

thì tiên lƣợng tử vong của bệnh nhân lên gần 60% [21], [107]. Một số nghiên cứu về
vấn đề trên đƣợc thực hiện ở những nơi khác trên thế giới cũng cho kết quả tƣơng tự
rằng việc sử dụng kháng sinh điều trị sớm và thích hợp là một trong những yếu tố
quyết định việc cải thiện tiên lƣợng tử vong ở những bệnh nhân nhiễm trùng huyết,
sốc nhiễm trùng [66], [69].
Theo các hƣớng dẫn hiện nay của hiệp hội Châu Âu về vi sinh và bệnh
nhiễm trùng [30], hƣớng dẫn chọn lựa kháng sinh của tác giả Leekha [8], [113] việc
quyết định chọn lựa kháng sinh ban đầu điều trị cho bệnh nhân đều dựa vào nhiều
yếu tố nhằm quyết định nhƣ ổ nhiễm trùng gợi ý, bệnh nền, tiền sử du lịch, tiền căn
tiếp xúc với chăm sóc y tế, thuốc kháng sinh sử dụng gần đây, mức độ nhiễm trùng
nặng của bệnh nhân lúc nhập viện, bệnh cảnh gợi ý, tình trạng dinh dƣỡng hiện tại.
Tất cả các yếu tố trên đƣợc kết hợp với nhau nhằm suy đốn những tác nhân gây
bệnh có thể mắc phải và đặc tính nhạy cảm kháng sinh của chúng.
Hiện nay, việc lựa chọn kháng sinh điều trị ban đầu thích hợp cho những
bệnh nhân nhiễm trùng huyết khi chƣa có kết quả kháng sinh đồ đang là một vấn đề
khó khăn trong thực hành lâm sàng tại những nƣớc phát triển cũng nhƣ đang phát
triển do sự xuất hiện của những tác nhân kháng thuốc. Sự gia tăng của những tác
nhân kháng thuốc khiến cho việc lựa chọn kháng sinh khó khăn hơn, đặc biệt là đối
với những tác nhân nhƣ Staphylococcus aureus kháng methicillin, Pseudomonas
aeruginosa, và những tác nhân khác thuộc nhóm ESKAPE (Enterococcus faecium,
S. aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, P. aeruginosa và

.


.

2

Enterobacter spp.), đây là những tác nhân này nhiều lần đƣợc nhấn mạnh trong

những chủ đề của Hiệp hội nhiễm trùng Hoa Kỳ. Những dữ liệu cho thấy nhiễm
những tác nhân này thƣờng cho những kết cục xấu, đặc biệt đối với những trƣờng
hợp không đƣợc sử dụng kháng sinh thích hợp ban đầu [145], [158]. Đứng trƣớc
tình hình khó khăn đó, nhiều hƣớng dẫn sử dụng kháng sinh ra đời nhằm mục đích
hỗ trợ các bác sĩ lâm sàng nhƣ Hƣớng dẫn sử dụng kháng sinh do Bệnh viện Chợ
Rẫy biên soạn năm 2013, theo sau đó là Sổ tay hƣớng dẫn sử dụng kháng sinh do
bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới biên soạn năm 2016. Các hƣớng dẫn sử dụng kháng sinh
này cũng dựa trên ngõ vào, cơ địa bệnh nhân, yếu tố nguy cơ nhằm phân nhóm
nguồn gốc nhiễm trùng huyết, nguy cơ kháng thuốc để từ đó hƣớng dẫn lựa chọn
kháng sinh điều trị phù hợp.
Những hƣớng dẫn sử dụng kháng sinh gần đây đã dựa trên việc phân loại
nhiễm trùng huyết thành: nhiễm trùng liên quan đến cộng đồng, nhiễm trùng liên
quan đến chăm sóc y tế và nhiễm trùng liên quan đến bệnh viện [66], [145], sự khác
nhau về những tác nhân có thể mắc cũng nhƣ đặc tính kháng thuốc của vi khuẩn
thuộc những nguồn nhiễm trùng khác nhau. Hiện tại ở Việt Nam đã có một số đơn
vị đƣa ra hƣớng dẫn sự dụng kháng sinh dựa vào cách phân loại tƣơng tự nhƣ trên
đó là bệnh viện Chợ Rẫy, bệnh viện Nhân Dân Gia Định và Bệnh viện Bệnh Nhiệt
Đới thành phố Hồ Chí Minh. Tuy nhiên hiện tại chƣa có một nghiên cứu đánh giá
hiệu quả của việc áp dụng hƣớng dẫn chọn lựa kháng sinh theo hƣớng dẫn phân
tầng nguy cơ kháng thuốc. Do đó, mục tiêu nghiên cứu này của chúng tôi là nhằm
đánh giá hiệu quả của bảng hƣớng dẫn phân tầng nguy cơ kháng thuốc nhằm lựa
chọn kháng sinh phù hợp với thực tế điều trị tại bệnh viện. Chúng tôi đã thiết kế
một nghiên cứu hồi cứu mô tả hàng loạt ca nhằm mục tiêu phân tích so sánh tỉ lệ
việc chọn kháng sinh thích hợp ban đầu dựa trên hệ thống phân loại hiện hữu so với
giai đoạn chƣa có hệ thống phân loại trong hƣớng dẫn lựa chọn kháng sinh ban đầu.
Giả thuyết của chúng tôi là nhờ hệ thống phân loại này sẽ cải thiện chọn lựa kháng
sinh ban đầu thích hợp hơn và giảm thời gian nằm viện cũng nhƣ tử vong ở nhóm

.



.

3

bệnh nhân đƣợc sử dụng phƣơng pháp chọn lựa kháng sinh dựa trên sự phân nhóm
này.

.


.

4

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Dựa vào cơ sở trên chúng tôi tiến hành nghiên cứu với mục tiêu nhƣ sau:
1. Mô tả việc lựa chọn kháng sinh ban đầu ở những bệnh nhân nhiễm trùng
huyết trƣớc và sau khi có bảng phân tầng nguy cơ kháng thuốc tại bệnh
viện Bệnh Nhiệt Đới từ tháng 1/2015 đến tháng 3/2018.
2. So sánh tỉ lệ lựa chọn đúng kháng sinh ban đầu trƣớc và sau khi áp dụng
bảng phân tầng nguy cơ kháng thuốc để lựa chọn kháng sinh tại bệnh
viện Bệnh Nhiệt Đới từ tháng 1/2015 đến tháng 3/2018.
3. So sánh tỉ lệ lên thang, xuống thang, giữ nguyên trong việc lựa chọn
kháng sinh ban đầu trƣớc và sau khi áp dụng bảng phân tầng nguy cơ
kháng thuốc để lựa chọn kháng sinh tại bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới từ
tháng 1/2015 đến tháng 3/2018.

.



.

5

Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.

Sự phát triển của kháng sinh

1.1.1. Định nghĩa kháng sinh
Kháng sinh là phƣơng thức điều trị sử dụng một chất có tác dụng diệt hoặc
ngăn cản sự sinh sản, sự phát triển của vi sinh vật ở mức độ tồn thân. Chất này có
thể có nguồn gốc tự nhiên hoặc tổng hợp, có tác dụng tồn thân, đƣợc hấp thu bằng
đƣờng tiêu hóa hoặc từ chỗ tiêm chích và đi đến ổ nhiễm trùng bằng đƣờng
máu [7], [9], [75]. Thuốc kháng sinh sử dụng hiệu quả ở ngƣời có một số đặc tính
chung sau:
 Có hoạt tính kháng vi sinh vật: ức chế hoặc giết chết vi sinh vật ở độ pha
lỗng cao trong mơi trƣờng hóa học phức tạp (nhƣ trong cơ thể ngƣời).
 Có độc tính chun biệt: ở liều điều trị tác động trên tác nhân gây bệnh
nhƣng không gây hại ký chủ.
Từ khi ra đời đến nay, chúng đã góp phần quan trọng làm giảm tỉ lệ tử vong
của các bệnh nhiễm trùng và nâng cao tuổi thọ của con ngƣời. Cho đến nay nhiều
thế hệ kháng sinh khác nhau đã đƣợc nghiên cứu và chế tạo thành công, đáp ứng kịp
thời cơng tác điều trị.
1.1.2. Lịch sử hố trị liệu kháng sinh
Có ba giai đoạn riêng biệt trong lịch sử phát triển thuốc kháng sinh. Giai
đoạn đầu, hợp chất kháng sinh đƣợc tách trích từ những sản phẩm tự nhiên của thực
vật. Giai đoạn hai là thời đại của tổng hợp kháng sinh, và giai đoạn cuối cùng là giai
đoạn quay lại với những sản phẩm tự nhiên.

1.1.2.1.

Giai đoạn đầu

Đặc trƣng cho kỷ nguyên này là những thuốc kháng sinh có nguồn gốc từ
thực vật trong tự nhiên. Kỷ nguyên này bắt đầu từ năm 1619, khởi đầu bằng việc sử
dụng hợp chất chiết xuất từ vỏ cây “cinchona” để điều trị bệnh sốt rét ở Peru.

.


.

6

1.1.2.2.

Các hợp chất tổng hợp

Đây là bƣớc tiến bộ trong lĩnh vực điều trị bệnh nhiễm trùng, đƣợc đánh dấu
bằng sự khám phá ra hợp chất arsenic hữu cơ của Ehrlich vào năm 1909.
Năm 1932, tại Đức, bác sĩ Gerhard Domagk đã công bố phát minh tổng hợp
đƣợc hoạt chất kháng sinh mới prontosil, thế hệ đầu tiên của các kháng sinh thuộc
dịng sulfonamide, đây là nhóm kháng sinh đƣợc sử dụng rộng rãi trên lâm sàng để
điều trị nhiễm trùng tiết niệu và nhiễm trùng hô hấp. Phát minh này đã mang lại cho
ông giải Nobel năm 1939 [17].
1.1.2.3.

Thuốc kháng sinh


Năm 1929, trong một dịp tình cờ Alexander Fleming phát hiện ra thuốc
penicillin - thuốc kháng sinh đầu tiên. Tuy nhiên phải đến năm 1939, Howard
Florey mới tách chiết thành công hoạt chất penicillin và đƣợc sử dụng để điều trị
các bệnh nhiễm trùng trong Chiến tranh thế giới lần thứ hai. Năm 1946, penicillin
bắt đầu đƣợc sử dụng trong lâm sàng và có đóng góp to lớn cho y học. Những phát
minh này đã tạo ra một cuộc cách mạng khoa học trong nền y học hiện đại, làm tiền
đề nghiên cứu và phát triển nhiều hợp chất kháng sinh có nguồn gốc từ thiên nhiên.
1.1.3. Phân loại kháng sinh theo cơ chế tác dụng
Do vi khuẩn có cấu trúc và chuyển hóa khác với tế bào của động vật có vú
nên về lý thuyết kháng sinh khơng có hoặc có rất ít tác động lên các tế bào động vật
này. Thuốc kháng sinh có thể tiêu diệt hoặc bất hoạt vi khuẩn qua nhiều cơ chế khác
nhau.
1.1.3.1.

Ức chế tổng hợp vách vi khuẩn

Chúng ngăn ngừa hình thành liên kết ngang giữa các chuỗi peptidoglycan,
làm ức chế quá trình tổng hợp vách của vi khuẩn, ví dụ kháng sinh họ β–lactam
(penicillin, cephalosporin, carbapenem), vancomycin.
1.1.3.2.

Ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn
Nhóm kháng sinh này gắn vào ribosome 70S của vi khuẩn, kết quả ngăn

tổng hợp protein hoặc tạo những sản phẩm khơng có hoạt chất sinh học. Sự gắn kết

.


.


7

lên tiểu phân 30S nhƣ streptomycin cản trở hoạt động của ARN thơng tin, một ví dụ
khác nhƣ tetracyclin ngăn cản ARN vận chuyển hoạt hoá gắn vào ribosome, ngăn
cản sự liên kết của acid amin.
1.1.3.3.

Ức chế tổng hợp acid nucleic

Sulphonamides và trimethoprim ức chế tổng hợp acid folic, đây là chất cần
thiết cho quá trình tổng hợp ADN.
Quinolones

(nalidixic

acid,

norfloxacin,

ofloxacin,

ciprofloxacin,

levofloxacin, moxifloxacin) ức chế men ADN gyrase là nhóm kháng sinh phổ rộng
trƣớc đây thƣờng đƣợc chỉ định trong điều trị tiêu chảy nhiễm trùng cũng nhƣ
nhiễm trùng tiểu.
1.1.3.4.

Tác động lên tính thấm của màng tế bào vi khuẩn


Một số kháng sinh có khả năng làm rối loạn chức năng của tế bào tƣơng, đặc
biệt là khả năng thẩm thấu chọn lọc, làm cho các thành phần ion bên trong tế bào
thoát ra ngoài và gây chết tế bào vi khuẩn nổi bật là polymyxin và daptomycin.
1.1.4. Khái niệm phổ kháng khuẩn
Một kháng sinh có thể có tác dụng trên vài hoặc nhiều loại vi khuẩn khác
nhau. Tùy vào các loại vi khuẩn nhạy cảm mà một kháng sinh đƣợc xếp vào các phổ
kháng khuẩn khác nhau:
Kháng sinh phổ hẹp: khi nó chỉ tác dụng lên một số vi khuẩn hoặc Gram
dƣơng (ví dụ penicillin chủ yếu tác dụng lên vi khuẩn Gram dƣơng) hoặc Gram âm
(ví dụ gentamycin chỉ tác dụng lên trực khuẩn Gram âm).
Kháng sinh phổ rộng: khi nó có tác dụng lên cả vi khuẩn Gram dƣơng,
Gram âm và kỵ khí (ví dụ ampicillin tác dụng lên cả vi khuẩn Gram âm và Gram
dƣơng).
Trong những trƣờng hợp cần mở rộng phổ kháng khuẩn ngƣời ta có thể phối
hợp nhiều kháng sinh có phổ kháng khuẩn khác nhau.

.


.

8

Hình 1.1. Phổ kháng khuẩn của một số loại kháng sinh
“Nguồn: Tổ chức y tế Thế giới” [188]
1.

C. difficile chỉ nên đƣợc điều trị bởi metronidazole hoặc vancomycin


2.

ESCHAPPM là những tác nhân sinh men –Lactamase, chúng bao gồm Enterobacter, Serratia, Citrobacter
freundii, Hafnia, Acinetobacter/Aeromonas, Proteus (không mirabilis), Providencia và Morganella morganii.

3.

Không hiệu quả đối với Clostridium.

4.

Metronidazole không hiệu quả đối với Peptostreptococcus.

5.

Teicoplanin không hiệu quả trong điều trị E. faecium.

6.

Gentamicin không thích hợp trong đơn trị liệu S. aureus và chỉ đƣợc dùng phối hợp với –lactam.

7.

Bởi vì sự tăng nồng độ ức chế tối thiểu, cefuroxin khơng cịn đƣợc chỉ định điều trị bệnh gây ra bởi Moraxella.

8.

Mặc dù còn có những hiệu quả khác, ceftazidime nên chỉ dùng để điều trị Pseudomonas.

1.1.5. Nguyên tắc chung sử dụng kháng sinh

Để chọn lựa kháng sinh hợp lí trong một trƣờng hợp cụ thể cần phải cân nhắc
một loạt những yếu tố bao gồm: mức độ nghiêm trọng, cấp tính của bệnh, yếu tố vật
chủ, yếu tố liên quan đến các loại thuốc đƣợc sử dụng và sự cần thiết phối hợp
nhiều thuốc [8], [113].
Điều trị theo kinh nghiệm là điều trị hƣớng tới tác nhân gây bệnh nhiễm
trùng nghi ngờ. Cần xác định nguồn nhiễm trùng mà bệnh nhân mắc phải, ví dụ: ở

.


.

9

nhà (nhiễm trùng nguồn gốc từ cộng đồng), viện dƣỡng lão hoặc bệnh viện (nhiễm
trùng mắc phải ở bệnh viện nơi vi khuẩn có khả năng phát triển kháng thuốc). Các
yếu tố sau đây cần phải xem xét khi lựa chọn kháng sinh theo kinh nghiệm
1.1.5.1.

Chẩn đốn chính xác bệnh lý nhiễm trùng

Bệnh nhiễm trùng đƣợc xác định bởi sự phối hợp yếu tố: ngõ vào của vi
khuẩn (ổ nhiễm trùng), cơ địa bệnh nhân (suy giảm miễn dịch, đái tháo đƣờng, tuổi
già) và nếu có thể thì bao gồm tác nhân gây bệnh. Trong đó việc phân lập đƣợc tác
nhân gây bệnh là rất quan trọng đặc biệt trong những trƣờng hợp nhiễm trùng nặng
đe dọa tính mạng, hoặc những tình trạng cần điều trị kháng sinh kéo dài (viêm nội
tâm mạc nhiễm trùng, viêm khớp nhiễm trùng, viêm màng não). Để tối ƣu hoá chẩn
đoán tác nhân vi sinh bệnh phẩm cần đƣợc thu thập đúng cách và kịp thời gởi đến
phòng vi sinh, tốt nhất là trƣớc khi bệnh nhân đƣợc bắt đầu sử dụng kháng sinh.
Bên cạnh đó, đối với những trƣờng hợp khó phân biệt đƣợc nhiễm trùng và không

nhiễm trùng cần phối hợp thêm những dấu ấn nhiễm trùng nhƣ C-reactive protein,
procalcitonin nhằm tối ƣu hoá sử dụng kháng sinh.
1.1.5.2.

Thời điểm bắt đầu sử dụng kháng sinh

Đối với những nhiễm trùng nặng: trong nhiều thập kỷ gần đây, tầm quan
trọng của thời gian để bắt đầu điều trị kháng sinh thích hợp trong trƣờng hợp NTH
đặc biệt là sốc nhiễm trùng đã đƣợc đƣa vào trong nhiều hƣớng dẫn quốc tế về mục
tiêu điều trị NTH, sốc nhiễm trùng. Sốc nhiễm trùng là một tình trạng đe doạ tính
mạng nhất trong những biến chứng của bệnh truyền nhiễm. Với tỉ lệ tử vong cao từ
30% đến 40% [8], [80]; việc nhận diện và điều trị sớm tình trạng này là chìa khố
để cải thiện tỉ lệ sống cịn.
Đối với tình trạng nhiễm trùng ổn định hơn nhƣ viêm nội tâm mạc nhiễm
trùng (bán cấp), viêm xƣơng tủy xƣơng việc khởi phát điều trị kháng sinh có thể “trì
hỗn” cho đến sau khi đã lấy xong bệnh phẩm xét nghiệm nhiễm trùng. Cho kháng
sinh trƣớc khi lấy bệnh phẩm có thể ức chế sự phát triển của vi khuẩn và làm mất đi
cơ hội xác lập chẩn đoán vi sinh (rất cần thiết cho các bệnh nhân này).

.


.

10

1.1.5.3.

Điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm và dựa vào các tác nhân vi sinh
xác định đƣợc


Phần lớn các bệnh nhiễm trùng chƣa có kết quả xét nghiệm vi sinh trong
vịng 24 - 72 giờ hoặc nếu khơng thể phân lập đƣợc tác nhân gây bệnh thì kháng
sinh nên đƣợc cho dựa trên kinh nghiệm lâm sàng. Thông thƣờng sử dụng các
kháng sinh phổ rộng (có thể phối hợp thuốc) nhằm bao phủ các tác nhân gây bệnh
thƣờng gặp liên quan đến hội chứng lâm sàng chuyên biệt. Để chọn lựa kháng sinh,
bác sĩ thƣờng xem xét các yếu tố sau:
 Vị trí nhiễm trùng và tác nhân gây bệnh thƣờng gặp ở vị trí này.
 Các hiểu biết trƣớc đó về tình trạng mang trùng của bệnh nhân.
 Tình trạng kháng thuốc của tác nhân vi sinh vật thƣờng gặp tại địa phƣơng.
Điều trị kháng sinh theo tác nhân xác định đƣợc và kết quả kháng sinh đồ:
nhằm thu hẹp phổ vi khuẩn, phƣơng pháp điều trị này giúp tiết kiệm chi phí, giảm
độc tính, tác dụng phụ của thuốc và ngăn ngừa tình trạng xuất hiện đề kháng kháng
sinh trong cộng đồng [141].
1.1.5.4.

Lý giải kết quả kháng sinh đồ

Kháng sinh đồ dùng để đo lƣờng khả năng của một chủng vi khuẩn có thể
phát triển khi có sự hiện diện của một loại kháng sinh riêng biệt ở điều kiện thí
nghiệm dựa theo hƣớng dẫn của CLSI hoặc EUCAST, nhằm mục đích tiên đốn
khả năng điều trị thành công hay thất bại trên lâm sàng của kháng sinh. Kết quả
đƣợc báo cáo dƣới dạng nồng độ ức chế tối thiểu, là nồng độ thấp nhất của kháng
sinh ức chế sự tăng trƣởng của vi khuẩn, và đƣợc phóng thí nghiệm diễn đạt thành
“nhạy cảm”, “trung gian” hoặc “kháng thuốc” theo tiêu chuẩn của CLSI/EUCAST.
Tuy nhiên, cần lƣu ý một vài điều đối với nồng độ ức chế tối thiểu:
 Không thể so sánh trực tiếp nồng độ ức chế tối thiểu của các thuốc kháng
sinh khác nhau đối với một tác nhân gây bệnh.
 Kết quả kháng sinh đồ có thể đƣợc đánh giá khác nhau tùy theo vị trí nhiễm
trùng (ví dụ: S. pneumoniae phân lập từ máu và từ dịch não tuỷ có nồng độ

ức chế tối thiểu để xác định kháng thuốc khác nhau).

.


.

11

1.1.5.5.

Chọn lựa kháng sinh diệt khuẩn hay kiềm khuẩn

Kháng sinh diệt khuẩn là những kháng sinh có khả năng giết chết vi khuẩn
bằng cách tác động lên vách, màng hoặc quá trình tổng hợp ADN của vi khuẩn.
Kháng sinh kiềm khuẩn là những kháng sinh có khả năng ức chế sự nhân lên
của vi khuẩn bằng cách ức chế tổng hợp protein của chúng.
Tuy nhiên, phân loại này khơng có giá trị tuyệt đối. Một số kháng sinh có
tính diệt khuẩn đối với tác nhân gây bệnh này nhƣng lại có tác dụng kiềm khuẩn đối
với tác nhân gây bệnh khác. Ở hầu hết các bệnh lý nhiễm trùng, phân loại này ít có
ý nghĩa trong thực hành lâm sàng. Tuy nhiên, đối với các bệnh lý nhiễm trùng nặng
(viêm màng não mủ, viêm nội tâm mạc nhiễm trùng), các khuyến cáo điều trị hầu
hết đều lựa chọn kháng sinh diệt khuẩn [60], [182].
1.1.5.6.

Phối hợp kháng sinh

Sử dụng tính hiệp đồng của kháng sinh chống lại tác nhân vi sinh vật, thƣờng
gặp nhất là phối hợp penicillin G và gentamycin trong điều trị viêm nội tâm mạc
nhiễm trùng gây ra bởi Enterococcus spp. [60].

Mở rộng phổ kháng khuẩn là chọn lựa kháng sinh điều trị ban đầu cho những
trƣờng hợp nhiễm trùng nặng khi chƣa có kết quả vi sinh hoặc cho những nhiễm
trùng do đa tác nhân nhƣ viêm phúc mạc thứ phát.
Sử dụng để điều trị nhiễm trùng gây ra bởi tác nhân đa kháng thuốc nhƣ
viêm phổi bệnh viện nghi do P. aeruginosa đa kháng thuốc [94].
Hạn chế sự xuất hiện vi khuẩn kháng thuốc, nổi tiếng nhất trong ứng dụng
này là phối hợp thuốc điều trị lao.
1.1.5.7.

Yếu tố cơ địa bệnh nhân

Các yếu tố quan trọng nhất là tiền sử dị ứng thuốc, tuổi, tình trạng mang thai,
có bất thƣờng về di truyền hoặc chuyển hố, chức năng thận và gan, vị trí của
nhiễm trùng, thuốc điều trị đồng thời và tình trạng bệnh lý nền.
 Tình trạng dị ứng
Trong số các phản ứng dị ứng của kháng sinh, dị ứng với penicillin và các
thuốc có liên quan về cấu trúc penicillin thƣờng đƣợc báo cáo nhiều nhất.

.


.

12

 Tuổi
Tuổi của bệnh nhân là một trong những yếu tố quan trọng trong việc định
hƣớng tác nhân gây bệnh (ví dụ nhƣ viêm màng não mủ, ở các độ tuổi khác nhau sẽ
định hƣớng tác nhân gây bệnh khác nhau). Ngoài ra đối với bệnh nhân cao tuổi, sự
thay đổi sinh lí chủ yếu là việc suy giảm về số lƣợng cầu thận, dẫn đến giảm chức

năng thận.
 Tình trạng mang thai
Khi mang thai, không chỉ là thai nhi có nguy cơ bị thuốc gây quái thai, mà
dƣợc động học của một số loại thuốc có khả năng bị thay đổi. Penicillin,
cephalosporin, aminoglycoside sẽ bị thải trừ khỏi hệ tuần hoàn ngoại vi nhanh hơn
trong khi mang thai, do đó có thể phải tăng liều một số thuốc để đặt nồng độ điều trị
trong thời gian cuối thai kì.
 Đa hình chuyển hố hoặc di truyền
Rối loạn chuyển hố do di truyền hoặc mắc phải sẽ ảnh hƣởng đến việc điều
trị bệnh nhiễm trùng theo nhiều cách khác nhau (ví dụ: bệnh nhân giảm dịng máu
ngoại biên có thể khơng hấp thu thuốc tiêm bắp). Ngồi ra, một số tình trạng chuyển
hố nhất định có thể dự báo có khả năng gia tăng độc tính của thuốc, ví dụ: bệnh
nhân có kiểu hình acetyl hố chậm isoniazide có nguy cơ cao hơn bệnh lý thần kinh
ngoại biên, bệnh nhân thiếu hụt nghiêm trọng glucose-6-phosphat dehydrogenase có
thể bị tán huyết đáng kể khi tiếp xúc với các loại thuốc oxy hoá nhƣ sulfonamide,
nitrofuratoin, nalidixic acid, dapson.
 Rối loạn cơ quan
Bệnh nhân có chức năng thận hoặc gan bị suy giảm hoặc suy giảm cả hai sẽ
gây tích luỹ thuốc đƣợc chuyển hoá qua chúng. Những thuốc kháng sinh cần đƣợc
điều chỉnh trong bệnh lý suy gan nặng nhƣ clindamycin, erythromycin,
metronidazole, rifamycin.
 Tƣơng tác thuốc
Thuốc sử dụng có thể tƣơng tác lẫn nhau đến dẫn đến sự thay đổi về liều
lƣợng, tác dụng hoặc sự xuất hiện của biến cố bất lợi (ví dụ: sử dụng isoniazide cho

.


.


13

bệnh nhân đang dùng phenytoin có thể dẫn đến ngộ độc phenytoin thứ phát do
isoniazide ức chế chuyển hoá phenytoin).
 Các bệnh lý đi kèm
Một số bệnh lý làm cho bệnh nhân có khuynh hƣớng dễ mắc phải một số
bệnh nhiễm trùng cụ thể hoặc có thể làm thay đổi tác nhân gây bệnh. Ví dụ: bệnh
nhân đái tháo đƣờng biến chứng mạch máu ngoại biên thƣờng dễ nhiễm trùng mơ
mềm chi dƣới, bệnh nhân có bệnh phổi mạn tính hoặc xơ nang tăng nguy cơ bị viêm
phổi gây ra bởi P. aeruginosa, tác nhân hiếm gặp gây bệnh viêm phổi cộng đồng ở
những cơ địa bình thƣờng.
 Kháng sinh đƣợc sử dụng gần đây
Việc khai thác tiền sử tiếp xúc với kháng sinh trong vòng 3 tháng gần đây
cũng có thể giúp lựa chọn kháng sinh vì có nhiều khả năng tác nhân gây bệnh lần
này đƣợc đƣợc chọn lọc kháng thuốc với kháng sinh đƣợc sử dụng gần đây.
1.1.5.8.

Chọn kháng sinh đƣờng tĩnh mạch hay uống

Bệnh nhân nhập viện thƣờng ở tình trạng nặng, chính vì thế kháng sinh tĩnh
mạch cũng là đƣờng dùng thƣờng sử dụng. Tuy nhiên những bệnh nhân tình trạng
bệnh nhẹ tới trung bình cần nhập viện vì lí do khác, cũng nhƣ chức năng tiêu hố
bình thƣờng thì nên đƣợc điều trị bằng thuốc kháng sinh uống. Bên cạnh đó, những
bệnh nhân ban đầu đƣợc điều trị kháng sinh tĩnh mạch khi tình trạng lâm sàng ổn có
thể chuyển sang sử dụng kháng sinh uống. Ví dụ: điều trị viêm phổi, viêm đài bể
thận hay áp xe khi tình trạng bệnh nhân ổn định bác sĩ lâm sàng có thể chuyển sang
điều trị thuốc kháng sinh uống có phổ tƣơng đƣơng, hấp thu tốt qua đƣờng tiêu hoá.
1.1.5.9.

Các yếu tố liên quan đến thuốc kháng sinh


 Dƣợc động học, dƣợc lực học kháng sinh
Một trong những nguyên nhân quan trọng của đề kháng kháng sinh là sử
dụng kháng sinh không đúng liều. Nhằm cải thiện tình trạng đề kháng kháng sinh,
cần quan tâm là tối ƣu hóa liều lƣợng thuốc kháng sinh. Nếu chọn sai thuốc hoặc
cho không đủ liều (liều thấp hoặc khơng đủ thời gian) thì tỉ lệ điều trị thành công
thấp và tỉ lệ kháng thuốc tăng cao. Nhƣng nếu cho liều cao quá sẽ làm gia tăng tác

.


.

14

dụng phụ dẫn đến tỉ lệ bỏ thuốc, cuối cùng cũng đƣa đến tỉ lệ điều trị thành công
thấp và tỉ lệ kháng thuốc tăng cao.
 Khả năng thấm của kháng sinh vào mô nhiễm trùng
Khả năng thấm vào các vị trí nhiễm trùng của mỗi kháng sinh là khác nhau.
Có thể dựa vào dữ liệu về khả năng thấm vào mô nhiễm trùng của kháng sinh để lựa
chọn thuốc và liều dùng phù hợp. Các dịch cơ thể có dữ liệu nồng độ thuốc liên
quan trên lâm sàng bao gồm: dịch não tuỷ, nƣớc tiểu, hoạt dịch và dịch màng bụng.
Tuy nhiên, cần thận trọng trong một số trƣờng hợp khơng có mối tƣơng quan giữa
nồng độ thuốc và hiệu quả lâm sàng. Ví dụ: một số thuốc có nồng độ trong dịch mật
thấp nhƣng lại có hiệu quả cao trong điều trị viêm túi mật, viêm đƣờng mật, trong
khi đó một số thuốc thải trừ chính qua mật dạng có hoạt tính nhƣng lại khơng có
hiệu quả.
 Độc tính của thuốc
Thuốc kháng sinh liên quan đến độc tính thần kinh trung ƣơng nhƣ
penicillin, cephalosporin, quinolone, imipenem. Độc tính về huyết học khi sử dụng

kéo dài nafcillin (giảm bạch cầu), piperacillin (rối loạn chức năng tiểu cầu).
1.2.

Lựa chọn kháng sinh trong tình hình vi khuẩn kháng thuốc hiện nay

1.2.1. Định nghĩa vi khuẩn đề kháng
Vi khuẩn đề kháng kháng sinh nghĩa là những vi khuẩn vẫn có khả năng tồn
tại dƣới sự có mặt kháng sinh ở liều điều trị thơng thƣờng hoặc kháng sinh đó
khơng đạt đủ nồng độ ức chế tối thiểu của vi khuẩn [169]. Vi khuẩn đề kháng kháng
sinh mang lại nhiều hậu quả nguy hiểm, nhiễm trùng gây ra bởi vi khuẩn kháng
thuốc dẫn đến thất bại điều trị, kéo dài thời gian bệnh tật, làm tăng nguy cơ tử vong.
Khi vi khuẩn trở nên đề kháng với thuốc lựa chọn đầu tiên, điều trị bắt buộc phải
chuyển sang thuốc kháng sinh hàng thứ hai hoặc thứ ba, những thuốc này thƣờng
đắt đỏ và chứa nhiều độc tính [190].
1.2.2. Cơ chế vi khuẩn đề kháng
Có rất nhiều cơ chế tham gia vào tình trạng kháng kháng sinh của vi khuẩn.
Những cơ chế này có thể thay đổi protein mục tiêu của kháng sinh, tạo ra các enzym

.