BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-----------------

PHẠM HỒNG QN

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ
PHÂN NHÓM SINH HỌC LUMINAL A

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

Thành Phố Hồ Chí Minh – 2018

.


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-----------------

PHẠM HỒNG QN

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ
PHÂN NHÓM SINH HỌC LUMINAL A
Chuyên ngành: UNG THƯ

Mã số: NT 62 72 23 01

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

Hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. CUNG THỊ TUYẾT ANH

Thành Phố Hồ Chí Minh – 2018

.


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả
nghiên cứu được nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được cơng bố trong
bất kì cơng trình nào khác.

Ký tên

Phạm Hoàng Quân

.


i

MỤC LỤC
BẢNG CÁC CHỮ VIẾT TẮT ...................................................................iii
BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH ..................................... v
DANH MỤC BẢNG................................................................................... vi

DANH MỤC BIỂU ĐỒ ............................................................................viii
DANH MỤC HÌNH .................................................................................... ix
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................. 1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ........................................................................ 2
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Y VĂN .......................................................... 3
1.1: Định nghĩa ung thư vú luminal A ..................................................... 3
1.2: Lịch sử phân nhóm sinh học ung thư vú........................................... 3
1.3: Đặc điểm lâm sàng ung thư vú luminal A ...................................... 15
1.4: Phân giai đoạn ung thư vú .............................................................. 16
1.5: Điều trị giai đoạn sớm .................................................................... 18
1.6: Điều trị giai đoạn tiến xa ................................................................ 27
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........ 31
2.1: Đối tượng nghiên cứu ..................................................................... 31
2.2: Phương pháp nghiên cứu ................................................................ 31
2.3: Biến số cần thu thập và chọn lựa các phép kiểm thống kê ............. 32
2.4: Sơ đồ điều trị ung thư vú luminal A ............................................... 34

.


ii

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................. 35
3.1: Sơ đồ dữ liệu nghiên cứu ................................................................ 35
3.2: Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, và bệnh học của nhóm nghiên cứu.... 36
3.3: Đặc điểm điều trị của nhóm nghiên cứu ......................................... 43
3.4: Kết quả điều trị ............................................................................... 44
3.5: Kết quả sống còn ............................................................................ 47
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ........................................................................ 58
4.1: Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, và bệnh học của nhóm nghiên cứu.... 58

4.2: Đặc điểm điều trị của nhóm nghiên cứu ......................................... 68
4.3: Kết quả điều trị ............................................................................... 68
4.4: Các yếu tố tiên lượng chính đối với ung thư vú luminal A ............ 70
HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI .......................................................................... 80
KẾT LUẬN ................................................................................................ 81
TÀI LIỆU THAM KHẢO .............................................................................

.


iii

BẢNG CÁC CHỮ VIẾT TẮT
TIẾNG ANH
AJCC

American Joint Committee on Cancer

ASCO

American Society of Clinical Oncology

CAP

College of American Pathologists

CK

Cytokeratin


DCIS

Ductal carcinoma in situ

DFS

Disease free survival

DNA

Deoxyribonucleic acid

ER

Estrogen receptor

ERBB2

Avian erythroblastosis oncogene B2

ESMO

European Society for Medical Oncology

FDA

Food and Drug Administration

FISH


Fluorescence in situ hybridization

HER2

Human epidermal growth factor receptor 2

LCIS

Lobular carcinoma in situ

M

Distant metastasis

MRI

Magnetic Resonance Imaging

N

Regional lymph node

NCCN

National Comprehensive Cancer Network

NCI

National Cancer Institute


OR

Odd ratio

OS

Overall survival

pCR

Pathologic complete response

PR

Progesterone receptor

RT-PCR

Reverse transcription polymerase chain reaction

.


iv

SEER

Surveillance, Epidemiology, and End Results

T


Primary tumor

TIẾNG VIỆT
BN

Bệnh nhân

BVUB TPHCM

Bệnh viện Ung bướu Thành phố Hồ Chí Minh

CS

Cộng sự

HMMD

Hóa mơ miễn dịch

NC

Nghiên cứu

NST

Nhiễm sắc thể

SCKB


Sống cịn khơng bệnh

SCTB

Sống cịn tồn bộ

.


v

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ
VIỆT – ANH
TIẾNG VIỆT

TIẾNG ANH

Bản chất sinh học nội tại

Intrinsic subtype

Carcinôm

Carcinoma

Chọc hút tế bào bằng kim nhỏ

Fine needle aspiration

Chương trình Giám sát Dịch tễ và Kết quả Điều trị


Surveillance, Epidemiology, and End
Results

Chụp cộng hưởng từ

Magnetic Resonance Imaging

Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Thuốc Hoa Kỳ

Food and Drug Administration

Di căn với số lượng ít

Oligometastasis

Điểm cắt

Cut-off

Độ mơ học hoặc grad mô học

Grade

Hiệp hội Ung thư Y khoa Châu Âu

European Society for Medical Oncology

Hóa mơ miễn dịch


Immunohistochemistry

Lịng ống

Luminal

Mạng lưới Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ

National Comprehensive Cancer
Network

Ngành khoa học nghiên cứu về bộ gen người

Genomics

Ngành khoa học nghiên cứu về hệ gen biểu hiện

Transcriptomics

Phản ứng chuỗi polymerase phiên mã ngược

Reverse transcription polymerase chain
reaction

Sinh thiết lõi kim

Core biopsy

Tỉ số số chênh


Odd ratio

Ủy ban Liên hợp về Ung thư Hoa Kỳ

American Joint Committee on Cancer

Viện Ung thư Quốc gia

National Cancer Institute

.


vi

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.2.1: Phân nhóm sinh học ung thư vú theo St. Gallen 2013 ........... 14
Bảng 1.3.1: Đặc điểm lâm sàng và bệnh học ung thư vú theo phân nhóm
sinh học ...................................................................................................... 15
Bảng 1.5.1: Phân nhóm nguy cơ ung thư vú theo St. Gallen 2003 ........... 22
Bảng 1.5.2: Điều trị dựa trên phân nhóm nguy cơ theo St. Gallen ........... 25
Bảng 3.2.1: Phân giai đoạn lâm sàng ung thư vú ...................................... 36
Bảng 3.2.2: Đặc điểm về dịch tễ ................................................................ 37
Bảng 3.2.3: Đặc điểm về lâm sàng ............................................................ 39
Bảng 3.2.4: Đặc điểm giải phẫu bệnh và độ mô học ................................. 40
Bảng 3.2.5: Tỉ lệ di căn hạch nách theo một số yếu tố .............................. 41
Bảng 3.3.1: Đặc điểm điều trị .................................................................... 43
Bảng 3.4.1: Kết quả sau điều trị 5 năm...................................................... 44
Bảng 3.4.2: Điều trị bệnh tái phát .............................................................. 45
Bảng 3.4.3: Kết quả điều trị những bệnh nhân tái phát ............................. 46

Bảng 3.5.1: Tỉ lệ SCTB 5 năm theo các yếu tố dịch tễ, lâm sàng và bệnh
học .............................................................................................................. 48
Bảng 3.5.2 Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến thời SCTB......... 53
Bảng 3.5.3: Tỉ lệ SCKB 5 năm theo các yếu tố dịch tễ, lâm sàng, và bệnh
học .............................................................................................................. 54

.


vii

Bảng 3.5.4: Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến SCKB .............. 57
Bảng 4.1.1: Tuổi trung bình bệnh nhân ung thư vú ở các nước Châu Á ... 59
Bảng 4.1.2: Tuổi trung bình BN ung thư vú qua các NC trong nước ..... 60
Bảng 4.1.3: Phân bố giai đoạn so với nghiên cứu trong nước ................... 61
Bảng 4.1.4: Phân bố giai đoạn so với nghiên cứu nước ngoài .................. 62
Bảng 4.1.5: Kích thước bướu vú luminal A so với NC trong nước .......... 63
Bảng 4.1.6: Kích thước bướu vú luminal A qua các NC nước ngoài........ 63
Bảng 4.1.7: Tỉ lệ di căn hạch so với nghiên cứu nước ngồi .................... 64
Bảng 4.1.8: Đặc điểm mơ học ung thư vú luminal A ............................... 65
Bảng 4.1.9: Đặc điểm mô học ung thư vú luminal A so với các NC nước
ngoài ........................................................................................................... 66
Bảng 4.1.10: Đặc điểm mô học ung thư vú luminal A so với phân nhóm
sinh học khác.............................................................................................. 66

.


viii


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.2.1: Biểu đồ phân bố nhóm tuổi ................................................ 38
Biểu đồ 3.5.1: Đường cong sống cịn toàn bộ 5 năm................................. 47
Biểu đồ 3.5.2 Đường biểu diễn SCTB theo nhóm tuổi.............................. 50
Biểu đồ 3.5.3: Đường biểu diễn SCTB theo nồng độ CA 15.3 trong máu 50
Biểu đồ 3.5.4: Đường biểu diễn SCTB theo thời gian khởi bệnh ............. 51
Biểu đồ 3.5.5: Đường biểu diễn SCTB theo đặc điểm bướu vú ................ 51
Biểu đồ 3.5.6: Đường biểu diễn SCTB theo số hạch di căn ...................... 52
Biểu đồ 3.5.7: Đường biểu diễn SCTB theo tình trạng di căn xa .............. 52
Biểu đồ 3.5.8: Đường cong SCKB 5 năm ................................................. 54
Biểu đồ 3.5.9: Đường biểu diễn SCKB theo thời gian khởi bệnh ............. 56
Biểu đồ 3.5.10: Đường biểu diễn SCKB theo đặc điểm bướu .................. 56
Biểu đồ 3.5.11: Đường biểu diễn SCKB theo số hạch di căn ................... 57

.


ix

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.2.1: Cấu trúc giải phẫu tuyến vú ...................................................... 4
Hình 1.2.2: Biểu mơ lót ống dẫn sữa và nang tuyến vú .............................. 5
Hình 1.2.3: Cấp bậc biệt hóa các tế bào trong tuyến vú .............................. 6
Hình 1.2.4: Nguồn gốc hình thành ung thư vú ............................................ 6
Hình 1.2.5: Phân nhóm bướu vú dựa trên cơng nghệ giải trình tự gen ....... 8
Hình 1.2.6: Hệ thống đánh giá ER/PR theo Allred ................................... 10
Hình 1.2.7: Hệ thống đánh giá ER/PR theo ASCO/CAP .......................... 11

.



1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vú là một bệnh lý ác tính thường gặp và là nguyên nhân gây tử vong
hàng đầu do ung thư ở phụ nữ.
Bệnh được điều trị bằng liệu pháp đa mô thức, phối hợp phẫu thuật, xạ trị, và
liệu pháp tồn thân, từ đó giúp cải thiện sống còn và chất lượng sống của người
bệnh. Phương pháp điều trị tại chỗ chính là phẫu thuật và xạ trị. Điều trị bổ túc
tồn thân sau đó sẽ phụ thuộc vào đặc điểm của bướu như: kích thước, độ mơ
học, tình trạng hạch bị di căn, thụ thể nội tiết ER và PR, và biểu hiện của HER2.
Trong đó, phân nhóm thụ thể nội tiết dương tính có tiên lượng tốt hơn so với các
phân nhóm khác, việc điều trị tồn thân với hố trị kết hợp liệu pháp nội tiết hay
liệu pháp nội tiết đơn thuần sau đó cịn nhiều tranh cãi, nhất là trong tình huống
ung thư vú giai đoạn sớm. Ở các nước phát triển, phân tích gen và sinh học phân
tử là một trong các giải pháp để xác định bệnh nhân thật sự có nguy cơ tái phát
cao từ đó chọn lựa phương thức điều trị tiếp theo.
Tại Việt Nam, hiện còn thiếu các nghiên cứu nhằm đánh giá kết quả điều trị ung
thư vú phân nhóm sinh học luminal A, nên chúng tôi tiến hành nghiên cứu này,
nhằm trả lời cho câu hỏi sau:
Câu hỏi nghiên cứu: tỉ lệ sống cịn tồn bộ 5 năm và tỉ lệ sống cịn khơng bệnh
5 năm của bệnh nhân ung thư vú phân nhóm sinh học luminal A được điều trị tại
Bệnh viện Ung bướu Thành phố Hồ Chí Minh là bao nhiêu ?
Để trả lời câu hỏi trên, chúng tôi thực hiện nghiên cứu “Kết quả điều trị ung
thư vú phân nhóm sinh học luminal A” với các mục tiêu sau:

.


2


MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1 – Đặc điểm lâm sàng ung thư vú phân nhóm sinh học luminal A được điều trị
tại Bệnh viện Ung bướu Thành phố Hồ Chí Minh.
2 – Xác định tỉ lệ sống cịn tồn bộ 5 năm và tỉ lệ sống cịn khơng bệnh 5 năm
của bệnh nhân ung thư vú phân nhóm sinh học luminal A được điều trị tại Bệnh
viện Ung bướu Thành phố Hồ Chí Minh.
3 – Các yếu tố tiên lượng trong ung thư vú phân nhóm sinh học luminal A được
điều trị tại Bệnh viện Ung bướu Thành phố Hồ Chí Minh.

.


3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Y VĂN
1.1: Định nghĩa ung thư vú luminal A
Thuật ngữ “luminal” xuất phát từ đặc điểm biểu hiện gen của bướu vú giống với
các tế bào biểu mơ ống tuyến vú, điển hình là sự hiện diện của cytokeratin 8 và
18. Đặc trưng của các bướu thuộc nhóm luminal là sự tăng biểu hiện của thụ thể
estrogen (ER) và thụ thể progesteron (PR). Nhóm luminal được chia thành hai
nhóm nhỏ là nhóm luminal A và nhóm luminal B.
Theo hội nghị đồng thuận về điều trị ung thư vú St. Gallen 2013 [46], ung thư vú
nhóm luminal A được định nghĩa như sau: ER và PR dương tính, HER2 âm tính,
và Ki67 thấp (dưới 14%), và nguy cơ tái phát thấp dựa trên xét nghiệm gen (nếu
được thực hiện). Nhóm luminal B ngồi các biểu hiện của thụ thể nội tiết còn
tăng biểu hiện của HER2, và/hoặc các gen liên quan đến tăng sinh tế bào.
1.2: Lịch sử phân nhóm sinh học ung thư vú
1.2.1: Nguồn gốc mô học ung thư vú
Tuyến vú ở phái nữ trưởng thành là tuyến chế tiết đơn bào, bao gồm hệ thống

ống tiết sữa, thùy vú, và các tiểu thùy. Ở cuối của mỗi ống tiết sữa là các cụm
chồi nang tuyến, về sau khi phát triển hoàn chỉnh sẽ tạo thành các đơn vị tiểu
thùy ống tận. Bình thường, khi không tạo sữa, phần lớn cấu trúc của tuyến vú là
mô mỡ và sợi, không tạo thành thùy và tiểu thùy. Khi có thai, dưới tác động của
estrogen, hệ thống ống tiết sữa sẽ phát triển và phân nhánh, và dưới tác động của
progesteron, các chồi nang tuyến sẽ phát triển thành nang tuyến hồn chỉnh về
mặt hình thái và chức năng [5],[6]. Hình 1.2.1 thể hiện sự khác biệt về giải phẫu
và mô học ở hai giai đoạn này.

.


7

1.2.2: Cơ sở hình thành phân nhóm sinh học ung thư vú
Mặc dù carcinơm vú có thể giống nhau về giai đoạn lâm sàng, sự di căn hạch
nách, loại mô học, độ mơ học, nhưng thực tế lại có sự khác nhau trong đáp ứng
với điều trị cũng như kết cục lâm sàng. Điều này có lẽ do carcinơm vú là nhóm
bệnh lý phức tạp, khơng đồng nhất, do sự khác biệt về nguồn gốc và đặc điểm
phân tử của tế bào bướu. Do đó, các nhà khoa học gần đây tập trung nghiên cứu
những đặc điểm sinh học chi tiết hơn, nhằm xác định bản chất nội tại của ung thư
vú. Trên cơ sở đó, cải thiện khả năng phân tầng nguy cơ bệnh nhân, xác định
nhóm bệnh nhân nào thực sự có được lợi ích từ các mơ thức điều trị đặc hiệu,
cũng như giúp tiên lượng khả năng tái phát, sống còn ở các bệnh nhân.
Vào những năm 2000, hai tác giả Perou và Serlie cùng các cộng sự (cs) [71], dựa
vào cơng nghệ giải trình tự chuỗi DNA, đã tiến hành phân tích hàng ngàn gen từ
các mẫu bệnh phẩm từ 36 bệnh nhân carcinôm vú dạng ống tuyến xâm nhập, 2
bệnh nhân carcinôm vú tiểu thùy, 1 bệnh nhân ung thư vú dạng ống tại chỗ, 1
bệnh nhân bướu sợi tuyến và 3 người bình thường. Nghiên cứu cho thấy có sự
tăng biểu hiện của một số nhóm gen chuyên biệt, từ đó tác giả chia bướu vú

thành bốn nhóm: nhóm luminal (lịng ống) với tăng biểu hiện gen mã hóa cho
thụ thể Estrogen alpha (ER+), nhóm tăng biểu hiện gen mã hóa cho thụ thể
ERBB2 (HER2+), nhóm giống đáy, và nhóm giống mơ vú bình thường (đối với
các bướu lành trong mẫu nghiên cứu). Đặc biệt đối với riêng ung thư vú, các tác
giả đã tìm ra 456 đoạn gen quyết định bản chất sinh học, từ đó ung thư vú được
chia thành bốn nhóm sinh học: nhóm luminal A, nhóm luminal B, nhóm biểu
hiện q mức ERBB2 (HER2), và nhóm giống đáy (hình 1.2.5)

.


9

khi gắn kết với thụ thể của nó sẽ kích thích sự phát triển của hệ thống ống dẫn
sữa. ERα gắn kết với estrogen mạnh hơn, cịn ERβ có vai trò điều hòa ERα. Đối
với ung thư vú, vai trò của ERβ vẫn còn đang được nghiên cứu, hiện tại ERα vẫn
được xem là yếu tố chính để quyết định tiên lượng và điều trị. Khi gắn kết với
estrogen, ER sẽ được hoạt hóa, kích hoạt dịng thác tín hiệu tế bào, thúc đẩy sự
phiên mã và phân chia tế bào bướu. Theo y văn, có đến 65-75% bệnh nhân ung
thư vú xâm lấn có biểu hiện ER, đây chính là nền tảng để điều trị bằng liệu pháp
nội tiết, thơng qua ba cơ chế chính: thứ nhất làm giảm thiểu estrogen lưu hành
trong máu nhờ vào cắt hai buồng trứng nội khoa hoặc ngoại khoa, hoặc ức chế
chuyển hóa steroid thành estrogen ở ngoại vi bằng cách sử dụng thuốc ức chế
aromatase; thứ hai là sử dụng thuốc ức chế cạnh tranh để hạn chế estrogen gắn
kết vào thụ thể; thứ ba là dùng thuốc điều hòa và giảm thiểu số lượng ER [18].
Thụ thể progesteron cũng là một nhân tố phiên mã nằm ở nhân tế bào. PR có hai
đồng phân là PRA và PRB, cùng được mã hóa bởi một gen duy nhất nằm trên
nhánh dài nhiễm sắc thể số 11. Với mơ vú bình thường, trong giai đoạn dậy thì
và có thai, progesteron khi gắn kết với thụ thể sẽ kích thích sự hình thành nang
tuyến tạo sữa. Còn trong ung thư vú, hoạt động của thụ thể này liên quan chặt

chẽ với ER. Một mặt, PR được kiểm sốt chặt chẽ bởi ER và thơng thường PR
dương tính là một chỉ điểm cho việc tăng trưởng bướu thơng qua con đường tín
hiệu của estrogen. Mặt khác, PR khi được kích hoạt bởi progesteron sẽ giúp “tái
lập trình” thụ thể estrogen, làm thay đổi điểm gắn của thụ thể này trên DNA, từ
đó thay đổi hoạt động của hàng loạt gen. Chính sự thay đổi này đã làm cho khối
bướu phát triển chậm lại, và do đó, PR được xem là cái “phanh” để kiểm sốt tốc
độ tăng trưởng tế bào [60].

.


11

Ngồi ra, cũng có thể đánh giá ER/PR bằng cách khảo sát số lượng tế bào bắt
màu theo ASCO/CAP, được xem là dương tính nếu tỉ lệ tế bào bướu phản ứng ≥
1%.

Hình 1.2.7: Hệ thống đánh giá ER/PR theo ASCO/CAP
(Nguồn: College of American Pathologist [41])
1.2.3.2: HER2
HER2 là một yếu tố tăng trưởng thuộc họ thụ thể tăng trưởng biểu bì ở người,
nằm ở màng tế bào, được sản xuất bởi một đoạn gen nằm trên nhiễm sắc thể số
17 có tên là ERBB2, do đó HER2 cịn được gọi là ERBB2. Khi được hoạt hóa
thơng qua hệ thống tyrosine kinase, nó sẽ bắt đầu dịng thác tín hiệu giúp tăng
trưởng và chống lại sự chết tế bào theo lập trình, từ đó ảnh hưởng đến sống cịn
của tế bào [18].
Về mặt lâm sàng, những khối u có biểu hiện HER2 thường tiến triển nhanh, di
căn sớm và kết cục lâm sàng kém, tuy nhiên nó cũng là chỉ điểm để điều trị liệu
pháp nhắm trúng đích chống HER2 [18].
Về mặt giải phẫu bệnh, thụ thể này có thể được chẩn đốn bằng hai phương pháp

là nhuộm hóa mơ miễn dịch và lai tại chỗ phát huỳnh quang (FISH). Đánh giá
kết quả nhuộm hóa mơ miễn dịch với 4 mức độ:

.


12

• 0: màng tế bào khơng bắt màu hay bắt màu < 10% tế bào
• 1+: bắt màu yếu, rải rác trên màng tế bào, > 10% tế bào
• 2+: bắt màu vừa, hoàn toàn trên màng tế bào, > 10% tế bào
• 3+: bắt màu mạnh, hồn tồn trên màng tế bào, > 10% tế bào
Với kết quả HER2 2+ thì xét nghiệm FISH được chỉ định. HER2 được xem là
dương tính với kết quả hóa mơ miễn dịch 3+ hoặc FISH dương tính [41].
1.2.3.3: Ki67
Ki67 là một protein nằm trong nhân tế bào, liên quan trực tiếp đến hoạt động
phân bào, và sự biểu hiện của nó thay đổi qua các giai đoạn của chu kì tế bào.
Tăng biểu hiện ở các pha G1, S, G2 và M, nhưng khơng có trong giai đoạn G0.
Protein này được tìm thấy chủ yếu ở vỏ nhân và trong các thành phần đặc của
nhân trong suốt gian kỳ; trong suốt quá trình phân bào, nó gắn liền với ngoại vi
của các nhiễm sắc thể cơ đặc. Có mối liên quan của Ki67 với sự tổng hợp rRNA
phụ thuộc polymerase I, dường như protein này có chức năng quan trọng trong
sự phân chia tế bào, tuy nhiên vai trị chính xác của nó vẫn cịn mơ hồ và có rất ít
cơng trình nghiên cứu nói về chức năng tổng thể của nó [20].
Về mặt lâm sàng, nhiều nhà nghiên cứu đã kết luận Ki67 dương tính có ảnh
hưởng bất lợi đến sống cịn tồn bộ (SCTB) và sống cịn khơng bệnh (SCKB)
[30],[34],[94]. Tác giả Cheang và cộng sự gợi ý sử dụng Ki67 để phân biệt nhóm
luminal A và luminal B [25]. Ngồi ra các nghiên cứu gần đây cịn cho thấy vai
trị của Ki67 trong quyết định hóa trị hỗ trợ, cũng như tiên đốn đáp ứng của liệu
pháp hóa trị tân hỗ trợ trên nhóm bệnh nhân ER dương tính, HER2 âm tính [70].


.


13

Về mặt giải phẫu bệnh, chỉ số Ki67 thường được xác định bằng phương pháp
hóa mơ miễn dịch sử dụng kháng thể MIB-1, bác sĩ giải phẫu bệnh sẽ đánh giá tỉ
lệ phần trăm tế bào khối u được nhuộm. Tuy nhiên cách tiếp cận này có một số
hạn chế: phụ thuộc kĩ thuật cố định và nhuộm bệnh phẩm, đánh giá chủ quan của
người đọc giải phẫu bệnh, việc đếm từng tế bào sẽ gây nhiều mệt mỏi và thiếu
chính xác. Hơn nữa, vấn đề quan trọng làm hạn chế giá trị sử dụng của chỉ số
Ki67 chính là việc lựa chọn điểm cắt nào là phù hợp. Theo đồng thuận St. Gallen
2009, có ngưỡng giá trị được đề cập: thấp (≤ 15%), trung bình (16-30%), và cao
(>30%); đến St. Gallen 2011 lại chọn lựa điểm cắt là 14% để phân biệt luminal
A và luminal B; và đến St. Gallen 2013 thì ngưỡng Ki67 dưới 14% được xem là
thấp và từ 20% trở lên là cao, khoảng từ 14%-20% được xem là vùng xám
[28],[46],[47], giải trình tự gen có thể hữu ích trong tình huống này. Trước khi
có các đồng thuận chính thức về phương pháp xác định và điểm cắt thống nhất
của Ki67, việc áp dụng chỉ số này trên lâm sàng để tiên lượng cũng như quyết
định điều trị cần phải dựa thêm các yếu tố nguy cơ khác cụ thể trên từng bệnh
nhân.
1.2.4: Phân nhóm sinh học nội tại ung thư vú
Hội nghị ung thư vú Quốc tế lần thứ 13 năm 2013 tại St. Gallen, Thụy Sĩ đã quy
tập 3.700 bác sĩ, giảng viên từ 95 quốc gia, đại diện cho tất cả các lĩnh vực có
liên quan. Hội nghị đưa ra một cách tiếp cận mới trong ung thư vú là phân nhóm
phân tử, để từ đó đi đến các kiến nghị về điều trị. Hội nghị đã đưa ra bảng tiêu
chuẩn phân nhóm phân tử ung thư vú như sau [46]:

.



14

Bảng 1.2.1: Phân nhóm sinh học ung thư vú theo St. Gallen 2013
Phân nhóm phân tử

HMMD
ER+ và PR+, và
HER2-, và

Nhóm luminal A

Chú ý
Quan trọng là kiểm soát
phương pháp nhuộm và
xác định chỉ số Ki67

Ki67≤14% (thấp)
Điểm số nguy cơ tái phát thấp dựa theo
cơng nghệ giải trình tự gen (nếu có)*
ER+, và HER2-, và một trong các yếu
tố sau:

HER2 Nhóm
luminal B

•
•
•


Ki67 cao
PR âm tính hoặc thấp
Điểm số nguy cơ tái phát cao
dựa theo giải trình tự gen (nếu
có)

Chỉ số phân bào cao,
hoặc PR âm tính hoặc
dương tính yếu là yếu tố
tiên lượng xấu.

ER+ và HER2 +
HER2 +
Ki67 bất kỳ, PR bất kỳ
Nhóm biểu hiện quá
mức HER2

Bộc lộ quá mức HER2
ER- và PRER- và PRHER2-

Nhóm giống đáy

Khoảng 80% phân
nhóm giống đáy và tam
âm trùng lắp nhau. Một
số bướu tam âm thuộc
nhóm mơ học đặc biệt:
dạng tủy, dạng tuyến
nang với nguy cơ di căn

xa thấp.

*: Chấp nhận sử dụng thang điểm tái phát theo Oncotype Dx hoặc Mammaprint.

.


15

1.3: Đặc điểm lâm sàng ung thư vú luminal A
Ung thư vú nhóm luminal là dạng ung thư vú phổ biến nhất, chiểm khoảng 4060% số ca ung thư vú, và là nhóm có tiên lượng tốt nhất. Nhóm luminal A
thường xuất hiện ở những bệnh nhân ung thư vú đã mãn kinh, trên 50 tuổi. Bệnh
thường ở giai đoạn sớm hơn các phân nhóm khác, với kích thước bướu nhỏ, độ
mô học thấp và chưa di căn hạch [25]. Bảng 1.3.1 giúp so sánh các đặc điểm về
lâm sàng và bệnh học theo từng phân nhóm sinh học [93]:
Bảng 1.3.1: Đặc điểm lâm sàng và bệnh học ung thư vú theo phân nhóm sinh học
Luminal A

Luminal B

Biểu hiện quá
mức HER2

Giống đáy

Tiên lượng

Tốt

Trung bình


Xấu

Xấu

Vị trí tái phát

Xương

Xương

Di căn tạng

Di căn tạng

Thời gian
tái phát
Đáp ứng với
liệu pháp nội
tiết

Đỉnh cao là 4 năm đầu

Đỉnh cao là
4-6 năm đầu

Đỉnh cao là
2 năm đầu

Tốt


Kém nếu chỉ
dùng nội tiết đơn
thuần

Khơng đáp ứng

Khơng đáp
ứng

Đáp ứng với
hóa trị

Kém
(pCR= 8%-10%)

Trung bình
(pCR= 20%)

Tốt và tối ưu là
phối hợp thêm
Trastuzumab
(pCR= 30%-60%)

Tốt
(pCR= 25%30%)

Độ mơ học

Thấp tới trung

bình
Thấp

Trung bình

Cao

Cao

Trung bình – cao

Cao

Cao

PI3K

p53

PI3K

p53

Nguy cơ thấp

Nguy cơ cao

Nguy cơ cao

Nguy cơ cao


Ki67
Đột biến
thường gặp
Oncotype Dx/
MamaPrint

.


16

1.4: Phân giai đoạn ung thư vú
Theo Uỷ ban Liên hợp về Ung thư Hoa Kỳ (American Joint Committee on
Cancer – AJCC), ung thư vú được phân giai đoạn dựa trên hệ thống TNM với
“T” liên quan tới bướu (Tumor), “N” liên quan tới hạch (Node), và “M” liên
quan tới di căn xa (Metastasis). Dưới đây là phiên bản cập nhật mới nhất, phiên
bản thứ tám.[7]
Bướu nguyên phát:
TX Không thể xác định bướu nguyên phát
T0 Không thấy bướu nguyên phát
Tis Carcinôm tại chỗ
Tis (DCIS) Carcinôm trong ống tại chỗ
Tis (LCIS) Carcinôm tiểu thùy tại chỗ
Tis (Paget) Bệnh Paget của núm vú khơng có bướu kèm theo.
T1 Bướu  2.0 cm (kích thước lớn nhất)
T1mc
Xâm lấn vi thể  0.1 cm (kích thước lớn nhất)
T1a
Bướu > 0.1 nhưng  0.5 cm (kích thước lớn nhất)

T1b
Bướu > 0.5 cm nhưng  1.0 cm (kích thước lớn nhất)
T1c
Bướu > 1.0 cm nhưng  2.0 cm (kích thước lớn nhất)
T2 Bướu > 2.0 cm nhưng  5.0 cm (kích thước lớn nhất)
T3 Bướu > 5.0 cm (kích thước lớn nhất)
T4 Bướu có kích thước bất kỳ và ăn lan trực tiếp vào thành ngực hoặc da
T4a
Ăn lan thành ngực
T4b
Phù nề (da cam) hoặc loét da vú hoặc các nốt vệ tinh ở da của
vùng vú
T4c
Có cả hai phần trên (T4a và T4b)
T4d
Carcinơm dạng viêm
Hạch vùng:
NX Không thể xác định các hạch vùng (chẳng hạn đã được lấy đi rồi)
N0 Khơng có di căn hạch vùng
N1 Di căn vào (các) hạch lymphô nách, di động

.


17

Di căn vào (các) hạch lymphô nách cùng bên , hoặc vào (các) hạch
lymphô vú trong cùng bên trên lâm sàng mà khơng có di căn vào (các)
hạch lymphơ vùng nách trên lâm sàng.
N2a

Di căn vào (các) hạch lymphô, hoặc dính nhau hoặc dính vào
các cấu trúc khác.
N2b
Chỉ di căn vào (các) hạch lymphô vú trong cùng bên trên lâm
sàng mà khơng có di căn vào (các) hạch lymphơ vùng nách
trên lâm sàng
N3 Di căn vào (các) hạch lymphô dưới xương địn cùng bên có thêm hay
khơng di căn hạch lymphô nách; hoặc (các) hạch lymphô vú trong cùng
bên trên lâm sàng cùng sự hiện diện lâm sàng của di căn vào (các) hạch
lymphô nách ; hoặc là di căn vào (các) hạch lymphơ trên xương địn
cùng với sự di căn hay không của (các) hạch lymphô vùng nách hoặc vú
trong
N3a
Di căn vào (các) hạch lymphơ dưới xương địn
N3b
Di căn vào (các) hạch lymphô vú trong và nách
N3c
Di căn vào (các) hạch lymphơ trên xương địn
Di căn xa:
MX : Khơng thể xác định di căn xa
M0 : Khơng có di căn xa
M1 : Có di căn xa.
N2

Xếp giai đoạn:
Giai đoạn 0
Giai đoạn I
Giai đoạn IIA
Giai đoạn IIB
Giai đoạn IIIA


Giai đoạn IIIB
Giai đoạn IIIC
Giai đoạn IV

.

Tis
T1
T0
T1
T2
T3
T0
T1
T2
T3
T4
Bất kể T
Bất kể T

N0
N0
N1
N1
N1
N0
N2
N2
N2

N1, N2
N0,N1,N2
N3
Bất kể N

M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1


18

Phân nhóm giai đoạn ung thư vú theo NCCN, ESMO [21],[22],[23],[63],[64]:
• Giai đoạn sớm, hay cịn gọi là giai đoạn tại chỗ/ còn mổ được, bao gồm
giai đoạn I, IIA, IIB (T2N1), ± IIIA cịn mổ được.
• Giai đoạn tiến xa
o Tại chỗ, khơng cịn mổ được: ± IIB (T3N0), IIIA, IIIB, IIIC
o Di căn xa: IV
1.5: Điều trị giai đoạn sớm
Nhìn chung, mơ thức điều trị chính cho bệnh nhân ung thư vú luminal A là phẫu

thuật, điều trị bổ túc sau mổ bao gồm hóa trị, xạ trị và liệu pháp nội tiết. Việc lựa
chọn liệu pháp điều trị nào sẽ phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, bản chất sinh học,
thể trạng bệnh nhân và mong muốn của người bệnh [2],[3].
1.5.1: Phẫu thuật
Phẫu thuật là mô thức điều trị chính với ung thư vú giai đoạn sớm. Việc lựa chọn
kĩ thuật nào sẽ phụ thuộc nhiều vào đặc điểm của bướu và mong muốn của bệnh
nhân [3].
1.5.1.1: Phẫu thuật bảo tồn
Liệu pháp bảo tồn bao gồm phẫu thuật bảo tồn phối hợp với xạ trị, thường được
áp dụng với các bướu nhỏ và thuận lợi cho phẫu thuật bảo tồn. Mục đích của liệu
pháp này là vừa đảm bảo an toàn về mặt ung thư học so với đoạn nhũ, vừa đạt
kết quả thẩm mỹ cao. Nhiều thử nghiệm lâm sàng đã chứng tỏ hiệu quả tương
đương về mặt sống cịn tồn bộ và sống cịn khơng bệnh giữa liệu pháp bảo tồn
và đoạn nhũ [19],[40],[57]. Hơn nữa, nhờ tiến bộ của điều trị bổ túc, nhiều

.