.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN TRẦN ANH THƯ

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH
LYMPHÔM TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA
TÁI PHÁT/ TIẾN TRIỂN BẰNG PHÁC ĐỒ
IMVP16 CĨ HOẶC KHƠNG RITUXIMAB

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2019

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN TRẦN ANH THƯ

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH
LYMPHÔM TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA
TÁI PHÁT/ TIẾN TRIỂN BẰNG PHÁC ĐỒ
IMVP16 CĨ HOẶC KHƠNG RITUXIMAB

CHUN NGÀNH UNG THƯ
Mã số: CK 62 72 23 01
LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II
Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS CUNG THỊ TUYẾT ANH

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2019
.


.

.


.

LỜI CAM ĐOAN

Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu và
kết quả ghi trong luận văn này là trung thực và chưa từng được cơng bố trong
bất kỳ cơng trình khoa học nào khác.

Ký tên


Nguyễn Trần Anh Thư

1
.


.

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................. 10
1.
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN Y VĂN .................................................. 1
1.1 Chẩn đốn và điều trị lymphơm tế bào B lớn lan tỏa ........................ 1
1.2 Rituximab ...................................................................................... 11
1.3 Lymphôm tế bào B lớn tái phát/ tiến triển ...................................... 13
1.4 Độc tính hóa trị .............................................................................. 21
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......... 23
2.1 Đối tượng nghiên cứu .................................................................... 23
2.2 Phương pháp tiến hành................................................................... 24
2.3 Biến số ........................................................................................... 26
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................. 28
3.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng .................................. 28
3.2 Điều trị........................................................................................... 35
3.3 Tỷ lệ sống còn................................................................................ 43
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ........................................................................ 52
4.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng .................................. 52
4.2 Điều trị........................................................................................... 63
4.3 Tỷ lệ sống còn................................................................................ 72
CHƯƠNG 5. KẾT LUẬN ........................................................................ 75
TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

2
.


.

DANH MỤC VIẾT TẮT
1.
2.
-

Tiếng Việt
BN: bệnh nhân
ĐƯHT: đáp ứng hoàn tồn
ĐƯMP: đáp ứng một phần
LKH: lymphơm khơng Hodgkin
LTBBLLT: lymphơm tế bào B lớn lan tỏa
HT: hóa trị
TP: tái phát
TT: tiến triển
VGSVB: viêm gan siêu vi B
Tiếng anh:
ABC: activated B cell
ALK: anaplastic lymphoma kinase
ARDI: average relative dose intensity
BCL: B-cell lymphoma
CD: Cluster of differentiation
CHOP: cyslophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone

CORAL: Collaborative trial in Relapsed Aggressive Lymphôma
CR: complete respone
CRu: uncofirmed complete response
CTscan: computerized tomography
DHAP: dexamethasone, cisplatin, cytarabine
EBV: Epstein Barr Virus
ECOG: Eastern cooperative oncology group
EPOCH: Etoposide, doxorubicin, vincristin, cytarabin
FOXP1: Forkhead box P1
GCB: germinal center B cell
GCET: germinal center B cell-expressed transcript
G-CSF: granulocyte colony stimulating factor
GELA: Groupe d'Etudes des Lymphômes de l'Adulte
HBV: hepatitis B virus
HCV: hepatitis C virus
HIV: human immunodeficiency virus

3
.


.

-

ICE: ifosfamide, carboplatin, etoposide
IMVP16: ifosfamide, methotrexate, etoposide
IPI: international prognostic index
Ig: Imunoglogulin
KPS: Karnofsky performance status

LDH: lactate dehydrogenase
MALT: Mucosa associated lymphoid tissue
MYC: Myelocytomatosis oncogene cellular homolog
MUM1: multiple myeloma oncogene 1
MRI: Magnetic resonance imaging
NCI CTCAE: National Cancer Institute Common Terminology Criteria
for Adverse Events.
NCCN: National Comprehensive Cancer Network
OS: overall survival
PAX5: the paired box 5
PET: positron emission tomography
PFS: progression free survival
PR: partial response
PD: progressive disease
R: rituximab
RAG: Recombination Activating proteins
SD: stable disease
TdT: Terminal deoxynucleotidyl transferase
WHO: world health organization

4
.


.

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT-ANH CHUN
NGÀNH
Tiếng Việt
Tiếng Anh

carcinơm
carcinoma
lymphơm
lymphơma
•
~ tế bào B lớn lan tỏa
•
~ diffuse large B cell
•
~ tế bào B lớn lan tỏa khơng
•
~ diffuse large B cell not
đặc hiệu
ortherwise specified
•
~ tế bào B lớn giàu tế bào T
•
~ T cell-rich large B-cell
•
~ tế bào B lớn lan tỏa nguyên
•
~ primary diffuse large B cell of
phát của hệ thần kinh trung
the central nervous system
ương
•
~ tế bào B lớn lan tỏa da
•
~ primary cutaneous diffuse
nguyên phát, kiểu chân

large B-cell, leg type
•
~ tế bào B lớn lan tỏa, EBV (+)
•
~ EBV-positive diffuse large Bở người già
cell of the elder
•
~ tế bào B lớn trung thất
•
~ primary mediastinal (thymic)
nguyên phát
large B-cell
•
~ tế bào B lớn trong mạch máu
•
~ intravascular large B-cell
•
~ tế bào B lớn lan tỏa kết hợp
•
~ diffuse large B-cell associated
viêm mạn tính
with
chronic
inlymphơm
nangammation
•
Bệnh u hạt dạng lymphơ
•
~ lymphơmatoid granulomatosis
•

~ tế bào B lớn ALK (+)
•
~ anaplastic Lymphơma Kinasepositive large B-cell lymphơma
•
~ dạng ngun tương bào
•
~ plasmablastic
•
~ tế bào B lớn xuất hiện ở bệnh
•
~ large B-cell arising human
Castleman đa tâm, kèm nhiễm
herpesvirus-8
associated
herpesvirus-8 ở người
multicentric Castleman disease
•
~ tràn dịch ngun phát
•
~ primary effusion
•
~ tế bào B, khơng xếp loại, có
•
~
B-cell
lymphơma,
đặc điểm trung gian giữa
unclassifiable, with features
lymphơm tế bào B lớn lan tỏa
intermediate between diffuse


5
.


.

và lymphơm Burkitt

large B-cell lymphơma and
Burkitt lymphơma
•
~ tế bào B, khơng xếp loại, có
•
~
B-cell
lymphơma,
đặc điểm trung gian giữa
unclassifiable, with features
lymphơm tế bào B lớn lan tỏa
intermediate between diffuse
và lymphôm Hodgkin cổ điển
large B-cell lymphôma and
classical Hodgkin lymphôma
mô lymphô kết hợp niêm mạc
mucosa-associated lymphoid tissue
thoái sản
anaplastic
nguyên tâm bào
cetroblastic

nguyên bào miễn dịch
immunoblastic
trung tâm mầm
germinal center
không trung tâm mầm
non germinal center
cụm kháng nguyên biệt hóa
Cluster of Differentiation
bộ biểu hiện gen
gene expression profiling
chất đánh dấu sinh học
biomarker
tế bào
cell
•
~B
•
B-cell
•
~T
•
T-cell
•
~ B trinh ngun
•
nạve B-cell
•
~ B nhớ
•
memory B-cell

•
~ đi gai
•
dendritic cell
đáp ứng hồn tồn
complete response
đáp ứng một phần
partial response
bệnh ồn định
stable disease
bệnh tiến triển
progressive disease
tái phát
relapse
kháng trị
refractory
sống cịn tồn bộ
overall survival
sống cịn khơng bệnh
disease-free survival
sống cịn khơng tiến triển
progression-free survival
chỉ số tiên lượng quốc tế
international prognostic index
ghép tủy tự thân
autologous
bone
marrow
transplantation


6
.


.

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Bảng xếp giai đoạn Ann Arbor ....................................................... 6
Bảng 1.2 Chỉ số tiên lượng quốc tế ................................................................. 7
Bảng 1.3 Sống sịn tồn bộ 5 năm theo chỉ số IPI ........................................... 7
Bảng 1.4. Chỉ số tiên lượng quốc tế biến đổi ................................................. 8
Bảng 3.1: Tuổi trung bình của 2 nhóm điều trị ............................................. 30
Bảng 3.2: Chỉ số KPS lúc tái phát/tiến triển ................................................. 31
Bảng 3.3: Tỷ lệ bệnh nhân có triệu chứng B lúc tái phát............................... 31
Bảng 3.4: Triệu chứng khi tái phát ............................................................... 31
Bảng 3.5: Vị trí tái phát/tiến triển ................................................................. 32
Bảng 3.6: Giai đoạn bệnh trong 2 nhóm điều trị ........................................... 32
Bảng 3.7: Chỉ số IPI trong 2 nhóm điều trị ................................................... 33
Bảng 3.8: Giá trị LDH lúc tái phát/tiến triển................................................. 33
Bảng 3.9: Giá trị LDH và giai đoạn bệnh ..................................................... 33
Bảng 3.10: Giá trị β2 microglobulin lúc tái phát/tiến triển ............................ 34
Bảng 3.11: Tỷ lệ bệnh nhiễm đi kèm ............................................................ 34
Bảng 3.12: Mô bệnh học trong 2 nhóm điều trị ............................................ 35
Bảng 3.13 So sánh hai nhóm tái phát ............................................................ 38
Bảng 3.14: Phác đồ hóa trị ........................................................................... 38
Bảng 3.15: Số chu kỳ hố trị ........................................................................ 39
Bảng 3.16: Đáp ứng sau điều trị ................................................................... 39
Bảng 3.17: Tỷ lệ đáp ứng phân tầng theo tuổi .............................................. 40
Bảng 3.18: Tỷ lệ đáp ứng theo thời gian tái phát/tiến triển ........................... 40
Bảng 3.19: Tỷ lệ đáp ứng theo liều hóa trị .................................................... 40

Bảng 3.20: Tỷ lệ đáp ứng theo đặc điểm mô học .......................................... 41
Bảng 3.21: Tỷ lệ đáp ứng theo rituximab ở bước một ................................... 41

7
.


.

Bảng 3.22: Tỷ lệ một số độc tính của hóa trị ................................................ 42
Bảng 4.1. Chẩn đốn PET theo mơ bệnh học................................................ 61
Bảng 4.2: Tỷ lệ đáp ứng giữa các phác đồ có R và khơng R ......................... 66
Bảng 4.3: Tỷ lệ đáp ứng của một số phác đồ trong nghiên cứu khác ............ 67
Bảng 4.4: Tỷ lệ sống còn của bệnh nhân trong các nghiên cứu ..................... 72
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1. Hình mơ bệnh học LTBBLLT ở quang trường 10x và 40x ................ 5
Hình 2 Cơ chế tác động của rituximab.......................................................... 13

8
.


.

DANH MỤC CÁC BIỀU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Tỷ lệ phân bố giới tính ............................................................. 29
Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ phân bố các nhóm tuổi .................................................... 29
Biểu đồ 3.3: Thời gian tái phát/tiến triển từ lúc kết thúc điều trị bước một ... 30
Biểu đồ 3.8: Tỷ lệ sống cịn tồn bộ 2 năm của LKH tái phát/tiến triển ........ 44
Biểu đồ 3.9: Tỷ lệ sống cịn tồn bộ 2 năm theo giá trị LDH ........................ 44

Biểu đồ 3.10: Tỷ lệ sống cịn tồn bộ 2 năm theo phác đồ ............................ 45
Biểu đồ 3.11: Tỷ lệ sống cịn tồn bộ theo bệnh tái phát/tiến triển ................ 45
Biểu đồ 3.12: Tỷ lệ sống cịn tồn bộ theo thời gian tái phát/tiến triển ......... 46
Biểu đồ 3.13: Tỷ lệ sống cịn tồn bộ theo giai đoạn .................................... 46
Biểu đồ 3.14: Tỷ lệ sống cịn tồn bộ theo chỉ số tiên lượng ......................... 47
Biểu đồ 3.15: Tỷ lệ sống cịn tồn bộ theo mơ bệnh học ............................... 47
Biểu đồ 3.16: Tỷ lệ sống còn không bệnh tiến triển 2 năm ........................... 48
Biểu đồ 3.17: Tỷ lệ sống cịn khơng bệnh tiến triển theo LDH ..................... 48
Biểu đồ 3.18: Tỷ lệ sống cịn khơng bệnh tiến triển theo phác đồ ................ 49
Biểu đồ 3.19: Tỷ lệ sống cịn khơng bệnh tiến triển theo tái phát/tiến triển ... 49
Biểu đồ 3.20: Tỷ lệ sống cịn khơng bệnh tiến triển theo thời gian ............... 50
Biểu đồ 3.21: Tỷ lệ sống cịn khơng bệnh tiến triển theo giai đoạn ............... 50
Biểu đồ 3.22: Tỷ lệ sống cịn khơng bệnh tiến triển theo chỉ số IPI .............. 51
Biểu đồ 3.23: Tỷ lệ sống cịn khơng bệnh tiến triển 2 năm theo đặc điểm mô
học ............................................................................................................... 51

9
.


0.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Lymphôm không Hodgkin (LKH) là bệnh lý tăng sinh tế bào lymphơ ác
tính, thường gặp ở người lớn, có xuất độ và tỷ lệ tử vong cao. Theo
GLOBOCAN 2018, LKH xếp thứ 12 trong các loại ung thư thường gặp trên thế
giới, xếp thứ 14 tại Việt Nam (xuất độ ở nam giới 1,1/100.000 dân, nữ giới
1,3/100.000 dân, cả hai giới 1,2/100.000 dân) [11]. Ghi nhận ung thư quần thể
tại thành phố Hồ Chí Minh (TPHCM) từ 2008 đến 2012, xuất độ LKH: nam
3,8/100.000 dân (xếp thứ 9), nữ 2,2/100.000 dân (xếp thứ 11) [2].

Theo phân loại WHO 2008 và cập nhật WHO 2016, lymphôm tế bào B lớn
lan toả (LTBBLLT) là phân nhóm thường gặp nhất, chiếm 30% LKH chung
[52], [65]. Đây là thể bệnh thuộc nhóm diễn tiến nhanh, sống cịn của bệnh nhân
tính bằng tháng nếu khơng điều trị. Nhưng ngày nay, LTBBLLT có thể chữa
khỏi với phác đồ điều trị tiêu chuẩn CHOP kết hợp với kháng thể đơn dòng
rituximab, cho tỷ lệ đáp ứng khá cao đến 80% và tỷ lệ sống còn khơng tiến triển
3 – 5 năm khoảng 60%. Chính sự kết hợp với rituximab đã cải thiện tỷ lệ sống
còn không biến cố 3 năm từ 59% lên 79% ở nhóm bệnh nhân 18 – 60 tuổi so với
trước kỉ nguyên rituximab [64].
Mặc dù đã có những cải thiện rõ rệt về đáp ứng cũng như sống còn nhưng
LKH tái phát/tiến triển vẫn là điều đáng lo ngại với các nhà lâm sàng, tỷ lệ tái
phát/kháng trị chiếm khoảng 30 – 40% bệnh nhân sau khi điều trị ban đầu, đặc
biệt là lymphôm tế bào B lớn lan tỏa [19]. Hiện nay, trên thế giới vẫn chưa có
phác đồ chuẩn để điều trị cho LTBBLLT tái phát/tiến triển, và vai trị rituximab
trên nhóm bệnh nhân này khơng mang lại sự khác biệt có ý nghĩa. Nhiều nghiên
cứu đã chứng minh hoá trị liều cao và ghép tế bào gốc là lựa chọn điều trị cho
bệnh nhân LTBBLLT tái phát/tiến triển cịn nhạy cảm hố trị [43], [56].
Trong thử nghiệm Parma, 215 bệnh nhân LKH tái phát được phân nhóm
ngẫu nhiên vào nhóm hóa trị cổ điển hay hóa trị liều cao theo sau là ghép tế
bào gốc tự thân, với sự cải thiện về đáp ứng và tỷ lệ sống cịn khơng biến cố ở
nhóm ghép (32% so với 12%) [56]. Theo nghiên cứu CORAL đa trung tâm so
sánh hiệu quả của phác đồ R-ICE (rituximab, ifosfamide, carboplatin,
etoposide) và R-DHAP (rituximab, dexamethasone, cytarabine, cisplatin)
trên 477 bệnh nhân LTBBLLT tái phát/ tiến triển, sau 3 chu kỳ sẽ tiến hành

10
.


1.


hóa trị liều cao và ghép tế bào gốc tự thân. Tỷ lệ đáp ứng của cả hai phác đồ
là 63%, sống cịn tồn bộ 4 năm 48%, khơng có sự khác biệt về sống cịn tồn
bộ và sống cịn khơng biến cố giữa hai nhóm điều trị [32].
Vì thế, khi tiếp cận bệnh nhân LTBBLLT tái phát/tiến triển, chúng ta phải
xác định bệnh nhân có đủ điều kiện ghép tế bào gốc hay không?! Nếu đủ điều
kiện ghép, các phác đồ cứu vớt như DHAP, ESHAP, ICE  rituximab…được
thực hiện nhằm mục đích giúp cho bệnh nhân đạt lui bệnh một phần hay hoàn
toàn trước ghép. Những phác đồ này cho tỷ lệ đáp ứng đến 60% và sống cịn
tồn bộ 3 năm 49%, nhưng độc tính khá cao [33]. Nếu không đủ điều kiện ghép
do tuổi, bệnh lý đi kèm hoặc thể trạng kém, bệnh nhân sẽ được hóa trị các phác
đồ cứu vớt ít tác dụng phụ hơn nhằm mục đích kéo dài sống cịn như IMVP16,
CEPP-B, EPOCH ± rituximab…
Tại Việt Nam, vai trị của hố trị liều cao và ghép tế bào gốc đã góp phần
quan trọng trong điều trị LTBBLLT tái phát/tiến triển, mặc dù số lượng bệnh
nhân ghép chưa nhiều. Như vậy, vẫn còn rất nhiều trường hợp không đủ điều
kiện ghép sẽ được hóa trị các phác đồ cứu vớt ít tác dụng phụ hơn. Trong đó,
phác đồ IMVP16 ± R được sử dụng phổ biến tại BVUB do ít độc tính, dễ dung
nạp trên đa số bệnh nhân lớn tuổi, thể trạng kém.
Câu hỏi đặt ra là tình hình điều trị phác đồ cứu vớt trên bệnh nhân
LTBBLLT tái phát/ tiến triển không đủ điều kiện ghép tại BVUB thời gian qua
như thế nào? Chính vì thế, chúng tơi thực hiện đề tài để đánh giá hiệu quả của
phác đồ IMVP16 có hoặc khơng rituximab trên nhóm bệnh nhân này, qua đó rút
kinh nghiệm để điều trị bệnh ngày càng tốt hơn.

11
.


2.


MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU:
1. Khảo sát một số đặc điểm về dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng của lymphôm
tế bào B lớn lan tỏa tái phát/ tiến triển.
2. Đánh giá kết quả điều trị của phác đồ IMVP16/ R-IMVP16 trên bệnh nhân
LTBBLLT tái phát/tiển triển qua tỷ lệ đáp ứng. Khảo sát độc tính hóa trị. So
sánh nhóm tái phát ≤ 12 tháng và nhóm tái phát > 12 tháng.
3. Khảo sát tỷ lệ sống cịn tồn bộ, sống cịn bệnh khơng tiến triển và ảnh hưởng
của một số yếu tố tiên lượng lên kết quả điều trị bệnh.

12
.


.

1. CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN Y VĂN
1.1 Chẩn đoán và điều trị lymphôm tế bào B lớn lan tỏa
1.1.1 Định nghĩa
Lymphơm khơng Hodgkin (LKH) là một nhóm của những rối loạn tăng
sản lymphô bào với sự khác biệt rất nhiều trong tốc độ phát triển, diễn tiến
bệnh và đáp ứng điều trị. Lymphôm tế bào B lớn lan tỏa (LTBBLLT) là phân
nhóm thường gặp nhất [22].
LTBBLLT được định nghĩa là tân sinh của những tế bào dạng lymphơ
B với kích thước nhân bằng hay lớn hơn nhân của đại thực bào bình thường,
hay lớn gấp hai lần kích thước tế bào lymphơ bình thường, kèm với kiểu tăng
trưởng lan tỏa.[43]
1.1.2 Dịch tễ
LKH là một trong 10 loại ung thư thường gặp trên thế giới, đồng thời
cũng nằm trong 10 nguyên nhân hay gặp gây tử vong liên quan đến ung thư.

LTBBLLT chiếm khoảng 30% LKH ở các nước phương tây, và tỷ lệ này sẽ
cao hơn ở các nước đang phát triển [22].
Năm 2018, ước tính có khoảng 74.680 ca LKH mới mắc ở Mỹ, chiếm
tỷ lệ 4% tất cả các ung thư mới ở cả hai giới nam và nữ [11].
Theo GLOBOCAN 2018, LKH xếp thứ 12 trong các loại ung thư thường
gặp trên thế giới, xếp thứ 14 tại Việt Nam (xuất độ ở nam giới 1,1/100.000 dân,
nữ giới 1,3/100.000 dân, cả hai giới 1,2/100.000 dân) [11]. Ghi nhận ung thư
quần thể tại thành phố Hồ Chí Minh (TPHCM) từ 2008 đến 2012: nam
3,8/100.000 dân (xếp thứ 9), nữ 2,2/100.000 dân (xếp thứ 11) [2].
Bệnh thường ưu thế hơn ở nam giới. Xuất độ mắc bệnh gia tăng theo
tuổi, đặc biệt từ 65 tuổi, trung vị tuổi thường gặp là 64 tuổi. LKH thường gặp
người da trắng nhiều hơn da đen.
1.1.3 Sinh bệnh học
LKH là kết quả của sự chuyển dạng ác tính từ các tế bào lymphơ bình
thường ở những giai đoạn đặc biệt của quá trình biệt hóa. Sự biệt hóa tế bào
lymphơ bình thường giúp thêm những hiểu biết về hình thái học, kiểu hình
miễn dịch và biểu hiện lâm sàng của LKH.

1
.


.

Sự biệt hóa của tế bào lymphơ B [22],[30],[45]
Hệ thống phân loại lymphơm hiện nay chia lymphơm thành những
nhóm một phần dựa vào nguồn gốc của tế bào. Trong thời kỳ phôi thai, các tế
bào gốc tạo máu từ gan hay bánh nhau làm tăng tạo các tế bào tiền thân đi vào
tuyến ức hay tủy xương là nơi trải qua q trình biệt hóa thành dịng tế bào
tiền thân tế bào B hay T.

Các tế bào lymphô B sinh ra trong tủy xương từ các tế bào gốc tạo máu,
q trình này cần có sự biểu hiện của yếu tố phiên mã dòng tế bào B PAX5,
trực tiếp làm tăng biểu hiện dấu ấn dòng tế bào B sớm như CD19. Sau đó, tiền
tế bào lymphơ B phát triển phụ thuộc chương trình giãi mã do các yếu tố
PAX5, yếu tố phiên mã cuối dòng được tạo ra từ sự tái sắp xếp gen
immunoglobulin (Ig), quá trình này cần có yếu tố tái tổ hợp đặc hiệu cho mơ
lymphơ RAG1, RAG2 và men TdT. Trong quá trình phát triển các tế bào tiền
tế bào lymphô B vượt qua các điểm kiểm soát tương ứng với các giai đoạn cụ
thể của tổ hợp gen Ig, bắt đầu với sự tái sắp xếp các chuỗi nặng Ig (IgH). Các
chuỗi nặng IgH tái sắp xếp làm tăng biểu hiện chuỗi nặng IgM, kết hợp với
một chuỗi polypeptide giống lambda kích hoạt các thụ thể của tiền tế bào
lymphô B. Các thụ thể tiền tế bào lymphơ B tạo ra các tín hiệu ức chế quá
trình chết tế bào theo lập trình, ngừng q trình tái sắp xếp chuỗi nặng Ig,
kích hoạt q trình tái sắp xếp chuỗi nhẹ Ig. Trong giai đoạn tái sắp xếp gen
Ig, tiền tế bào lymphơ B có biểu hiện CD19, CD20 trên bề mặt, là các kháng
nguyên thường gặp của bệnh bạch cầu lymphô cấp. Các tế bào tăng biểu hiện
các dấu ấn tế bào B bổ sung như: CD79a, CD22, CD20, cũng nhữ BCL-2, và
giảm biểu hiện CD10, TdT, tạo ra tế bào B trinh nguyên.
Từ tủy xương, tế bào B trinh nguyên đi vào tuần hồn máu, sau đó thốt
mạch vào các mơ lymphơ thứ phát như lách, hạch lymphô, mô lymphô kết
hợp niêm mạc. Khi gặp kháng nguyên trong mô lymphô ngoại vi, tế bào B
biệt hóa trực tiếp thành các tương bào IgM đời sống ngắn hay vào các nang tế
bào lymphô B. Kích hoạt kháng nguyên qua trung gian tế bào B cần yếu tố
sao chép MYC kèm theo sự gia tăng kích thước tế bào, đi vào chu trình tế
bào. Khi trong nang lymphô, các tế bào B giảm biểu hiện MYC, BCL2 và
tăng biểu hiện yếu tố kìm hãm BCL6, cần thiết cho sự hình thành các nang tế
bào B thứ phát, các nang thứ phát này được gọi là trung tâm mầm. Vai trị
chính của MYC, BCL2, BCL6 trong q trình này giải thích tại sao gen mã

2

.


.

hóa cho các yếu tố này thường bị đột biến trong tế bào lymphô B. Phản ứng
của trung tâm mầm cần các tế bào đuôi gai và tế bào T CD4 (+). Tế bào B
sống sót qua q trình này sẽ rời trung tâm mầm đến vùng rìa xung quanh và
trở thành tế bào B nhớ lâu dài hoặc có thể thành các tương bào, dự trữ trong
vùng tủy của hạch lymphô, tủy đỏ của lách hay trở về tủy xương.
1.1.4 Phân loại và mô bệnh học LTBBLLT
1.1.4.1 Phân loại [13],[52],[65]
Có nhiều bảng phân loại mơ học thường được sử dụng trong LKH
nhưng hiện nay có hai bảng phân loại thường được sử dụng là Working
Formulation và REAL/WHO. Riêng phân loại dành cho LTBBLLT
theo WHO (2008) và cập nhật WHO (2016)
Bảng phân loại bệnh lý huyết học ác tính của Tổ chức Y Tế Thế
Giới (WHO 2008 và 2016), LTBBLLT được phân loại dựa trên các
biến thể hình thái học, các phân nhóm phân tử và các phân nhóm hóa
mơ miễn dịch.
- LTBBLLT khơng đặc hiệu:
• Theo hình thái: ngun tâm bào, ngun bào miễn dịch, thối
sản.
• Phân nhóm phân tử: giống tế bào B trung tâm mầm, giống tế bào
B hoạt hóa (khơng trung tâm mầm).
• Phân nhóm hóa mô miễn dịch: LTBBLLT CD5 (+), giống tế bào
B trung tâm mầm và giống tế bào B không trung tâm mầm.
- CÁC PHÂN NHĨM LTBBLLT:
• Lymphơm tế bào B lớn giàu tế bào T.
• LTBBLLT nguyên phát của hệ thần kinh trung ương.

• LTBBLLT da nguyên phát, kiểu chân.
• LTBBLLT, EBV (+) khơng đặc hiệu .
• Lt niêm mạc EBV (+).
- LYMPHƠM TẾ BÀO B LỚN KHÁC
• Lymphơm tế bào B lớn trung thất ngun phát.
• Lymphơm tế bào B lớn trong mạch máu.
• LTBBLLT kết hợp với viêm mạn tính.
• Bệnh u hạt dạng lymphơ.

3
.


.

•
•
•
•

Lymphơm tế bào B lớn, ALK (+).
Lymphơm dạng ngun tương bào.
Lymphôm tràn dịch nguyên phát.
Lymphôm tế bào B lớn không đặc hiệu, kèm nhiễm
herpesvirus-8 ở người, HHV8 (+).
- CÁC TRƯỜNG HỢP KHÁC
• Lymphơm tế bào B grad cao, đồng biểu hiện MYC (+) và
BCL2/BCL6 (+).
• Lymphơm tế bào B grad cao khơng đặc hiệu.
• Lymphơm tế bào B, khơng xếp loại, có đặc điểm trung gian

giữa LTBBLLT và lymphơm Hodgkin cổ điển.
1.1.4.2 Mô bệnh học [38]
Mô bệnh học LKH hiện nay được xếp loại theo phân loại WHO bao
gồm hình thái học, kiểu hình miễn dịch, đặc điểm gen và những đặc điểm lâm
sàng riêng biệt. LKH được xếp loại chủ yếu là lymphôm tế bào B hay
lymphôm tế bào T, phụ thuộc vào dịng tế bào lymphơ xuất hiện ở bướu.
Lymphôm tế bào B chiếm 88% các trường hợp LKH, trong khi lymphôm tế
bào T chiếm 12%. Biểu hiện của các kháng nguyên bề mặt tế bào và protein
immunoglobulin phụ thuộc vào loại tế bào lymphô và giai đoạn biệt hóa. Phân
tích các protein này trên tế bào bướu giúp ích cho chẩn đốn cũng như xác
định được loại mơ học của bướu. Bộ hóa mơ miễn dịch khuyến cáo (mẫu mô
vùi nến): CD20, CD3, CD5, CD10, CD45, BCL2, BCL6, Ki67, MUM1, CMYC.
Kiểu hình miễn dịch điển hình: CD20 (+), CD45 (+), CD3 (-).

4
.


.

Chẩn đốn phân biệt dấu ấn tế bào T (lymphơm tế bào T ngoại vi), CD30
(lymphôm tế bào lớn dạng thối sản), TdT và CD79a (ngun bào lymphơ).
Chẩn đốn nguồn gốc trung tâm mầm: CD10 (+), BCL6 (+), MUM1 (-),
không trung tâm mầm CD10 (-), BCL6 (-), MUM1 (+).

Hình 1. Hình mơ bệnh học LTBBLLT ở quang trường 10x và 40x(nguồn:
chụp lại từ
/>ges_40.cfm )
1.1.5 Đặc điểm lâm sàng [22],[70]
LTBBLLT thuộc nhóm diễn tiến nhanh, bệnh thường diễn tiến nhanh

trong vịng 1-2 tháng, triệu chứng lâm sàng ban đầu thường là một khối lớn
nhanh, có thể là hạch to hay tổn thương ngoài hạch. Bệnh cảnh thường gặp là
hạch cổ to lớn nhanh có thể kèm hay khơng kèm tổn thương ngồi hạch.
Triệu chứng B bao gồm: sốt, đổ mồ hơi đêm, sụt cân gặp trong 30%
trường hợp, LDH thường tăng trong 50% bệnh nhân.
LTBBLLT giai đoạn I, IE thường gặp trong khoảng 20% trường hợp,
giai đoạn bệnh khu trú gặp trong 30-40% trường hợp.
Các thương tổn ngoài hạch rất thường gặp trong khoảng 40% trường
hợp bệnh bao gồm: tổn thương đường tiêu hóa, tinh hồn, xương, tuyến giáp,
da hay hệ thần kinh trung ương. LTBBLLT có khả năng xâm lấn cao, gây
chèn ép mạch máu, đường hô hấp, liên quan thần kinh ngoại biên, phá hủy
xương. Những vị trí tổn thương ngoài hạch khác, đặc biệt là tiền liệt tuyến,
các xoang cạnh mũi, khoang ngồi màng cứng, và có nhiều vị trí ngồi hạch
là yếu tố nguy cơ xâm lấn hệ thần kinh trung ương.

5
.


.

1.1.6 Chẩn đoán
1.1.6.1 Chẩn đoán
Để xác định chẩn đoán LKH cần sinh thiết hạch hoặc mô bướu. Đối
với hạch ngoại vi nên sinh thiết trọn hạch vì cấu trúc hạch giúp cho việc xác
định bệnh và phân loại lymphôm. Tuy nhiên trong một số trường hợp khó
khăn có thể sinh thiết bằng kim nhỏ với khảo sát đầy đủ các hình thái miễn
dịch.
Hóa mơ miễn dịch giúp ích rất nhiều trong việc chẩn đốn và phân
loại theo hình thái miễn dịch.

Để có chẩn đốn giai đoạn chính xác và quyết định điều trị thích hợp
cho bệnh nhân, cần chú ý các điểm như sau: hỏi kỹ bệnh sử, khám lâm sàng,
X quang ngực, siêu âm bụng, CT scan ngực bụng, MRI não, PET scan tồn
thân, xạ hình xương, huyết đồ, tủy đồ, LDH máu, beta 2 microglobulin, HIV,
chọc dò dịch não tủy, chức năng gan, chức năng thận.
1.1.6.2 Xếp giai đoạn
Xếp giai đoạn theo bảng xếp giai đoạn Ann Arbor [22]
Bảng 1.1. Bảng xếp giai đoạn Ann Arbor
GIAI ĐOẠN
ĐẶC ĐIỂM
I
Tổn thương một vùng hạch duy nhất hoặc một cơ
quan, vị trí ngồi hạch duy nhất (IE)
II
Tổn thương từ hai vùng hạch trở lên cùng một bên
cơ hoành – hoặc tổn thương khu trú một cơ quan hay
vị trí ngồi hạch (IIE) và một vùng hạch hay hơn
III
cùng một bên cơ hoành
III1
Tổn thương nhiều vùng hạch ở cả hai bên cơ hoành
Với tổn thương giới hạn ở lách, hạch rốn lách – hạch
tĩnh mạch cửa – hay hạch thân tạng.
III2
Với tổn thương hạch cạnh động mạch chủ bụng,
hạch chậu, hay hạch mạc treo
IV
Tổn thương lan tỏa hay lan tràn một hay nhiều vị trí
ngồi hạch có thể kèm hay khơng kèm tổn thương
hạch

Phân nhóm

6
.


.

A
B

Không triệu chứng
Sốt, đổ mồ hôi đêm, sụt cân > 10% trọng lượng cơ
thể trong vịng 6 tháng.
Tổn thương ngồi hạch

E

1.1.6.3 Chỉ số tiên lượng
Năm 1993, 16 trung tâm và nhóm hợp tác ở Mỹ, Châu Âu và Canada
đã đưa ra bảng chỉ số tiên lượng quốc tế nhằm tiên lượng chính xác hơn bệnh
LKH. Chỉ số tiên lượng quốc tế bao gồm: tuổi, chỉ số hoạt động cơ thể, giai
đoạn, số vị trí ngồi hạch và LDH máu, được xếp vào 4 nhóm nguy cơ
[61],[65].
Bảng 1.2 Chỉ số tiên lượng quốc tế
Điểm

Chỉ số
Tuổi: > 60 tuổi
Chỉ số hoạt động cơ thể

ECOG 2-4
Giai đoạn III - IV
LDH máu tăng

1
1

Vị trí tổn thương ngồi hạch >1

1

1
1

Bảng 1.3 Sống sịn tồn bộ 5 năm theo chỉ số IPI
Sống cịn tồn bộ 5 năm (%)

Nhóm IPI
Thấp
Trung bình thấp

0-1
2

73
51

Trung bình cao
Cao


3
4-5

43
26

Sự phối hợp rituximab và CHOP đã làm thay đổi chỉ số tiên lượng quốc
tế gọi là chỉ số tiên lượng quốc tế biến đổi: có 3 nhóm nguy cơ, sống cịn của
mỗi nhóm cao hơn cũ.

7
.


.

Bảng 1.4. Chỉ số tiên lượng quốc tế biến đổi [60]
Nguy cơ

Sống cịn tồn bộ 4 năm
(%)
92
82
58

thấp (0 điểm)
trung bình (1-2 điểm)
cao (3-5 điểm)

Những yếu tố tiên lượng khác như [36], [38], [51], [69]:

- Khối hạch kích thước to (đường kính >7,5 cm)
- Beta 2-microglobulin: liên quan đến kết quả điều trị và tái phát.
- Yếu tố liên quan đến điều trị:
• Đáp ứng điều trị: bệnh nhân phải trên 5 chu kỳ điều trị với phác đồ tiêu
chuẩn mới đạt được lui bệnh thì có nguy cơ tái phát cao.
• Liều thuốc hóa trị: giảm liều hóa trị thì nguy cơ tái phát cao.
- Những yếu tố sinh học miễn dịch:
• CD5 (+) thường gặp ở lymphơm tế bào T, chỉ gặp ở lymphôm tế bào B
khoảng 5-10%. LTBBLLT nếu có CD5 (+) thường kèm theo những đặc
điểm tiên lượng xấu: giai đoạn tiến xa, LDH tăng, vị trí tổn thương
ngồi hạch. LTBBLLT có CD5 (+) được cải thiện tiên lượng khi điều
trị với rituximab nhưng vẫn tiên lượng xấu hơn nhóm có CD5 (-).
• Dấu hiệu nguồn gốc tế bào:
Bướu có nguồn gốc trung tâm mầm tiên lượng tốt hơn bướu có nguồn
gốc khơng trung tâm mầm.
• BCL2:
Thường liên hệ với chuyển vị t(14;18) chiếm khoảng 15% nhóm
LTBBLLT. Khi có biểu hiện khuếch đại BCL2 sẽ có tiên lượng xấu và
sẽ được cải thiện tiên lượng khi điều trị với rituximab.
• BCL6:
Khi có biểu hiện khuếch đại BCL6 thường kèm tiên lượng tốt, BCL6
âm tính sẽ có tiên lượng xấu hơn và cũng được cải thiện khi điều trị kết
hợp rituximab.
• Chuyển vị gen MYC:

8
.


.


Thường gặp ở lymphơm Burkitt, đơi khi khó phân biệt với LTBBLLT
(vùng xám/WHO). Khi có đột biến gen này thường có biểu hiện lâm
sàng khơng đồng nhất, điều trị theo từng cá thể bệnh nhân.
• Double-hit lymphơm:
Đặc trưng là có cả chuyển vị gen MYC, khuếch đại BCL2, việc chẩn đốn
khó khăn, đơi khi khó phân biệt giữa lymphơm Burkitt và LTBBLLT. Khi có
hai đột biến này thường kèm yếu tố tiên lượng xấu: giai đoạn tiến xa, chỉ số
IPI cao và tổn thương nhiều vị trí ngồi hạch (tủy xương và hệ thần kinh trung
ương). Do đó lâm sàng thường rất xấu, chỉ một số ít bệnh nhân được chữa
khỏi, sống cịn trung bình dưới 6 tháng ngay cả khi kết hợp với rituximab
[29].
1.1.7 Điều trị [22]
Điều trị dựa vào mơ bệnh học và giai đoạn. Trong đó mơ bệnh học là
quan trọng nhất, để đạt hiệu quả cần chẩn đốn chính xác mơ bệnh học, giai
đoạn bệnh, cần lập kế hoạch điều trị đa mơ thức.
• Phẫu thuật: có vai trị hạn chế, chủ yếu là sinh thiết để có kết quả
giải phẫu bệnh. Trong lymphơm ngun phát ngồi hạch như
lymphơm đường tiêu hóa, tinh hồn, lách…thì phẫu thuật là
phương pháp điều trị.
• Xạ trị: do hiệu quả cao của hóa trị trong điều trị lymphơm nên
vai trị của xạ trị hiện nay giới hạn trong việc điều trị bệnh giai
đoạn khu trú, hoặc lymphôm xâm nhiễm những vị trí đặc biệt
như: hốc mắt, hệ thần kinh trung ương, hoặc dùng điều trị tạm bợ
hoặc dùng khi kích thước hạch lớn hay hạch cịn sót lại sau hóa
trị.
• Hóa trị: là phương thức điều trị quan trọng đặc biệt cho LKH
grad cao thường biểu hiện bệnh lý lan rộng. Chọn lựa điều trị tùy
thuộc loại mô học, giai đoạn bệnh, tình trạng bệnh nhân: tuổi,
tổng trạng.

1.1.7.1 Giai đoạn khu trú
Giai đoạn I-II theo Ann Arbor hay tổn thương còn khu trú trong một
trường chiếu xạ. Điều trị trong giai đoạn này là hóa trị kết hợp xạ trị hay hóa
trị đa chất đơn thuần. Thời kỳ trước khi có rituximab, nghiên cứu ngẫu nhiên

9
.


0.

SWOG ở bệnh nhân lymphôm diễn tiến nhanh lan tỏa giai đoạn khu trú so
sánh giữa hóa trị CHOP 8 chu kỳ đơn thuần và hóa trị CHOP 3 chu kỳ+xạ trị.
Bệnh nhân điều trị hóa trị + xạ trị có sống cịn tồn bộ (SCTB) 5 năm và sống
cịn khơng bệnh tiến triển (SCKBTT) 5 năm cao hơn có ý nghĩa nhóm bệnh
nhân chỉ điều trị hóa trị đơn thuần (77% và 64 % đối với SCKBTT, 82% và
72% đối với SCTB) [50]. Một thử nghiệm pha 2 ở bệnh nhân LTBBLLT giai
đoạn sớm điều trị 3 chu kỳ R-CHOP sau đó kết hợp xạ trị. Bệnh nhân có ít
nhất 1 yếu tố nguy cơ: tuổi > 60, LDH tăng, giai đoạn 2, chỉ số hoạt động cơ
thể ≥1. SCTB và SCKBTT sau 2 năm và 4 năm lần lượt là 93%, 88% và 95%,
92% [54].
Một thử nghiệm lâm sàng pha 3 bao gồm 640 vị trí LKH diễn tiến
nhanh được chia ngẫu nhiên nhận liều xạ thấp hơn (30 Gy-15 phân liều) hay
cao hơn (40-45 Gy 20-23 phân liều). Theo dõi trung bình 5,6 năm, xạ trị liều
thấp cho tỷ lệ bệnh tiến triển, SCKBTT và SCTB tương đương xạ trị liều cao
[48]. Kết quả này phù hợp kinh nghiệm lâm sàng, những bệnh nhân khơng có
bulky hạch từ đầu, đáp ứng hồn tồn sau hóa trị nhận liều xạ 30-36Gy cho
kết quả tốt hơn, ít tái phát. Trong khi bệnh nhân có bulky hạch từ đầu hay cịn
sót hạch sau hóa trị sẽ nhận liều xạ cao hơn 40-50Gy là cần thiết [50].
Điều trị chọn lựa:

- Hóa trị phác đồ CHOP + rituximab ± xạ trị:
R-CHOP 4-8 chu kỳ hoặc R-CHOP 3-8 chu kỳ+ xạ trị
- Hóa trị CHOP ± xạ trị
CHOP 3 chu kỳ + xạ trị hay CHOP 6-8 chu kỳ
CHOP 6-8 chu kỳ + xạ trị khi bệnh nhân có bulky hạch.
1.1.7.2 Giai đoạn bệnh tiến xa
Khuyến cáo điều trị hiện tại cho bệnh nhân LTBBLLT tiến xa là đa hóa
trị đơn thuần hay hóa trị kết hợp với xạ trị vùng khi bệnh nhân tổn thương
hạch có kích thước lớn.
- Hóa trị:
Phác đồ CHOP hay tương tự CHOP được xem là điều trị tiêu chuẩn cho
bệnh nhân LTBBLLT giai đoạn tiến xa, nhưng tỷ lệ sống cịn khơng bệnh 4
năm chỉ đạt từ 35 - 45%, tỷ lệ sống còn dài hơn khi thêm rituximab vào điều
trị CHOP tiêu chuẩn [25].

10
.