.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
………………

NGUYỄN THÀNH TIẾN DŨNG

GIÁ TRỊ CỦA PIVKA II
TRONG TIÊN ĐOÁN TÁI PHÁT SỚM
UNG THƢ TẾ BÀO GAN SAU CẮT GAN
Chuyên ngành: NGOẠI KHOA
Mã số: CK 62 72 07 50
LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

Hƣớng dẫn khoa học: TS.BS. TRẦN CƠNG DUY LONG

Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2019

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi.
Các số liệu kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chƣa từng
đƣợc ai cơng bố trong bất cứ một cơng trình nào khác.

Tác giả

Nguyễn Thành Tiến Dũng

.


.

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN ....................................................................................................... i
MỤC LỤC .................................................................................................................. ii
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT...................................................................................v
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................ vii
DANH MỤC HÌNH – SƠ ĐỒ ................................................................................ viii
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN .....................................................................................4
1.1. Tình hình ung thƣ tế bào gan trên thế giới .......................................................4
1.2. Tổng quan về ung thƣ tế bào gan .....................................................................5
1.2.1. Chẩn đoán..................................................................................................5
1.2.2 Đánh giá giai đoạn .....................................................................................7
1.2.3. Điều trị UTTBG bằng phƣơng pháp cắt gan .............................................8
1.2.4. Tái phát sau cắt gan .................................................................................10
1.2.5. Các yếu tố liên quan đến tái phát ............................................................11
1.3. Tình hình nghiên cứu trong và ngồi nƣớc ....................................................28
1.3.1.Các nghiên cứu trong nƣớc: .....................................................................28
1.3.2.Các nghiên cứu ngoài nƣớc ......................................................................29
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................31
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu: ...................................................................................31

2.1.1. Tiêu chuẩn chọn mẫu ..............................................................................31
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ..................................................................................31
2.1.3. Cỡ mẫu ....................................................................................................31
2.1.4. Cách thức lấy mẫu ...................................................................................32
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu:...............................................................................32
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu:................................................................................32
2.2.2. Các bƣớc tiến hành:.................................................................................32
2.2.3. Xử lý số liệu ............................................................................................37

.


.

i

2.3. Vấn đề y đức ..................................................................................................38
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ .........................................................................................39
3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ............................................................39
3.1.1. Đặc điểm ngƣời bệnh ..............................................................................39
3.1.2. Đặc điểm khối u ......................................................................................40
3.1.3. Đặc điểm phẫu thuật ...............................................................................41
3.2. So sánh các đặc điểm BN giữa hai nhóm có và khơng có tái phát ................42
3.2.1. Đặc điểm bệnh nhân ................................................................................42
3.2.2. Đặc điểm khối u ......................................................................................42
3.2.3. Đặc điểm phẫu thuật ...............................................................................44
3.3. Ngƣỡng cắt tối ƣu và so sánh giữa các chỉ dấu ung thƣ trƣớc mổ, NLR trƣớc
mổ ..........................................................................................................................45
3.3.1 Giá trị ngƣỡng cắt tối ƣu của các chỉ dấu ung thƣ trƣớc mổ ...................45
3.3.2. So sánh giá trị của các chỉ dấu ung thƣ trƣớc mổ và NLR trong tiên đốn

tái phát UTTBG trong vịng 12 tháng sau mổ:..................................................48
3.4. Giá trị của xét nghiệm PIVKA II trƣớc mổ và các yếu tố liên quan tái phát
sớm UTTBG theo mơ hình đơn biến ....................................................................50
3.4.1. PIVKA II trƣớc mổ .................................................................................50
3.4.2. AFP trƣớc mổ ..........................................................................................51
3.4.3. AFP-L3 trƣớc mổ ....................................................................................51
3.4.4. NLR trƣớc mổ .........................................................................................52
3.4.5. Đặc điểm khối u ......................................................................................53
3.5. Mối liên quan của nồng độ PIVKA II trƣớc mổ với các yếu tố khác ............57
3.6. Giá trị của xét nghiệm PIVKA II trong dự đốn tái phát sớm UTTBG theo
mơ hình đa biến .....................................................................................................59
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN .......................................................................................62
4.1. Đặc điểm chung của mẫu ...............................................................................62
4.1.1. Đặc điểm ngƣời bệnh ..............................................................................62
4.1.2. Đặc điểm khối u ......................................................................................63

.


.

4.1.3.Đặc điểm phẫu thuật.................................................................................69
4.2.So sánh mối liên quan của các đặc điểm mẫu với tái phát UTTBG sau cắt gan
12 tháng .................................................................................................................70
4.2.1.Tỉ lệ tái phát sau 12 tháng ........................................................................70
4.2.2. So sánh đặc điểm BN với tái phát sớm ...................................................70
4.2.3. So sánh mối liên quan của đặc điểm khối u với tái phát sớm .................71
4.2.4. Mối liên quan của đặc điểm phẫu thuật với tái phát sớm .......................83
4.3. Mối liên quan của ngƣỡng nồng độ PIVKA II trƣớc mổ với các đặc điểm
dân số.....................................................................................................................84

4.4. Mơ hình phân tích đa biến ..............................................................................84
4.5. Hạn chế của nghiên cứu: ................................................................................86
KẾT LUẬN ..............................................................................................................88
KIẾN NGHỊ .............................................................................................................89
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

.


.

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt
AASLD

Tiếng Anh

Tiếng Việt

American Association for the

Hiệp Hội Nghiên Cứu Bệnh Gan

Study of Liver Diseases

Hoa Kỳ

AFP


Alpha-fetoprotein

AFP-L3

Lectin-reactive alpha-fetoprotein

APASL

Asian Pacific Association for the Hiệp Hội Nghiên Cứu Bệnh Gan
Study of Liver

Châu Á - Thái Bình Dƣơng

AUC

Area under the curve

Diện tích dƣới đƣờng cong

BCLC

Barcelona clinic liver cancer

Trung tâm ung thƣ gan
Barcelona

BN

Bệnh nhân


CI

Confidence interval

Khoảng tin cậy

CT

Computed tomography

Chụp cắt lớp điện toán

DCP

Des-gammacarboxyprothrombin

EASL

European Association for the

Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan

Study of the Liver

châu Âu

ES

Edmondson-Steiner


HBV

Hepatitis B virus

Virus viêm gan B

HCV

Hepatitis C virus

Virus viêm gan C

JSH

Japan Society of Hepatology

Hiệp hội Gan Nhật Bản

LCA

Lens culinaris agglutinine

LCSGJ

Liver Cancer study group of

Nhóm nghiên cứu Ung thƣ Gan

Japan


Nhật Bản

Model for end-stage liver

Thang điểm đánh giá bệnh gan

disease – score

giai đoạn cuối

MELD-score

.


i.

Chữ viết tắt

Tiếng Anh

Tiếng Việt

MRI

Magnetic resonance imaging

Chụp cộng hƣởng từ hạt nhân

NLR


Neutrophil – lymphocyte rate

Tỷ lệ neutrophil – lymphocyte

PEI

Percutaneous ethanol injection

Chích cồn vào khối u

PIVKA II

Prothrombin induced by vitamin

Prothrombin sinh ra do thiếu hụt

K absence or antagonist-II

hay đối kháng vitamin K II

PS

Performance status

Năng lực hoạt động thể lực

RFA

Radiofrequency Ablation


Hủy u bằng sóng cao tần

ROC

Receiver Operating
Characteristic

SPSS

Statistical Package for the Social Phần mềm thống kê SPSS
Sciences

Se

Sensitivity

Độ nhạy

Sp

Specificity

Độ đặc hiệu

TACE

Transcatheter Arterial

Nút mạch hóa chất


Chemoembolization
TNM

Tumor, node, metastasis

Tĩnh mạch cửa

TMC
UCSF

UTTBG

U, hạch, di căn

University of California San

Đại học California San

Francisco

Francisco

Hepatocellular carcinoma

Ung thƣ tế bào gan

.



.

i

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Phân giai đoạn BCLC ................................................................................ 7
Bảng 1.2. Phân loại tình trạng thể chất BN ................................................................ 8
Bảng 1.3. Lợi ích của PIVKA II trong sàng lọc BN ................................................ 18
Bảng 1.4. Ý nghĩa nồng độ PIVKA II cao trong UTTBG ....................................... 19
Bảng 1.5. Các yếu tố tiên lƣợng tái phát sớm UTTBG trong các nghiên cứu .......... 29
Bảng 2.1. Các thông tin cần thu thập ........................................................................ 33
Bảng 2.2. Đánh giá chức năng gan theo thang điểm Child-Pugh ............................. 36
Bảng 3.1. Đặc điểm khối u. ....................................................................................... 40
Bảng 3.2. Đặc điểm phẫu thuật. ................................................................................ 41
Bảng 3.3. So sánh đặc điểm BN giữa 2 nhóm có và khơng có tái phát sớm UTTBG42
Bảng 3.4. So sánh nồng độ các chỉ dấu ung thƣ trƣớc mổ và NLR giữa 2 nhóm có
và khơng có tái phát sớm UTTBG. .......................................................... 42
Bảng 3.5. So sánh đặc điểm khối u giữa 2 nhóm có và khơng có tái phát sớm
UTTBG. ................................................................................................... 43
Bảng 3.6. So sánh đặc điểm phẫu thuật giữa 2 nhóm có và khơng có tái phát sớm
UTTBG. ................................................................................................... 44
Bảng 3.7. Ngƣỡng tối ƣu của các chỉ dấu ung thƣ trƣớc mổ với NLR và độ chính
xác trong dự đốn tái phát sớm UTTBG. ................................................ 48
Bảng 3.8. Diện tích dƣới đƣờng cong (AUC) trong đƣờng cong ROC của các xét
nghiệm dấu ấn ung thƣ trƣớc mổ và NLR ............................................... 49
Bảng 4.1. Nồng độ AFP trƣớc mổ trong các nghiên cứu khi phân tích đơn biến. .... 78
Bảng 4.2. Nồng độ PIVKA II trƣớc mổ trong các nghiên cứu khi phân tích đơn
biến .......................................................................................................... 80
Bảng 4.3. AFP-L3 trƣớc mổ trong các nghiên cứu. .................................................. 82
Bảng 4.4. So sánh với các nghiên cứu khác có phân tích đa biến nồng độ PIVKA II

trƣớc mổ ................................................................................................... 85

.


.
ii

DANH MỤC HÌNH – SƠ ĐỒ
Hình 1.1. Phân bố UTTBG trên thế giới ..................................................................... 4
Hình 1.2. Tổng hợp prothrombin và PIVKA II trong tế bào gan ............................. 17
Hình 3.1. Phân bố BN UTTBG trong nghiên cứu theo tuổi. .................................... 39
Hình 3.2. Phân bố BN theo tình trạng nhiễm virus viêm gan. .................................. 40
Hình 3.3. Đƣờng biểu diễn đƣờng cong ROC của nồng độ AFP trƣớc mổ. ............. 45
Hình 3.4. Đƣờng biểu diễn đƣờng cong ROC của nồng độ PIVKA II trƣớc mổ. .... 46
Hình 3.5. Đƣờng biểu diễn đƣờng cong ROC của AFP-L3 trƣớc mổ. ..................... 46
Hình 3.6. Đƣờng biểu diễn đƣờng cong ROC của NLR trƣớc mổ. .......................... 47
Hình 3.7. So sánh giá trị của các chỉ dấu ung thƣ trƣớc mổ trong tiên đoán tái phát
sớm UTTBG ............................................................................................ 49
Hình 3.8. So sánh tỷ lệ BN khơng tái phát tích lũy trong vịng 12 tháng sau mổ theo
giá trị PIVKA II trƣớc mổ. ...................................................................... 50
Hình 3.9. So sánh tỷ lệ BN khơng tái phát tích lũy trong vịng 12 tháng sau mổ theo
giá trị AFP trƣớc mổ ................................................................................ 51
Hình 3.10. So sánh tỷ lệ BN khơng tái phát tích lũy trong vòng 12 tháng sau mổ
theo giá trị AFP-L3 trƣớc mổ .................................................................. 52
Hình 3.11. So sánh tỷ lệ BN khơng tái phát tích lũy trong vịng 12 tháng sau mổ
theo giá trị NLR trƣớc mổ ....................................................................... 53
Hình 3.12. So sánh tỷ lệ BN khơng tái phát tích lũy trong vịng 12 tháng sau mổ
theo số lƣợng u. ....................................................................................... 54
Hình 3.13. So sánh tỷ lệ BN khơng tái phát tích lũy trong vòng 12 tháng sau mổ

UTTBG theo vỏ bao u ............................................................................. 55
Hình 3.14. So sánh tỷ lệ BN khơng tái phát tích lũy trong vịng 12 tháng sau mổ
UTTBG theo xâm lấn mạch máu. ............................................................ 56

.


.

Hình 3.15. So sánh tỷ lệ BN khơng tái phát tích lũy trong vịng 12 tháng sau mổ
UTTBG theo giai đoạn BCLC. ................................................................ 57
Hình 3.16. Tỷ lệ sống khơng tái phát UTTBG trong vòng 12 tháng sau mổ cắt gan
theo giá trị xét nghiệm PIVKA II trƣớc mổ đã hiệu chỉnh các yếu tố liên
quan.......................................................................................................... 61

Sơ đồ 1.1. Hƣớng dẫn chẩn đoán UTTBG theo AASLD ......................................... 5
Sơ đồ 1.2. Lƣu đồ theo dõi và chẩn đoán UTTBG theo JSH 2013 ........................... 6
Sơ đồ 1.3. Phác đồ điều trị UTTBG theo AASLD (2010) ........................................ 9
Sơ đồ 1.4. Hƣớng dẫn điều trị UTTBG của APASL (2017) ...................................... 9
Sơ đồ 2.1. Các bƣớc tiến hành nghiên cứu ............................................................... 32

.


.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thƣ tế bào gan (UTTBG) là bệnh xếp thứ 5 trong các bệnh ung thƣ và là
nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 3 trên thế giới [2].
Hiện nay, có nhiều phƣơng pháp điều trị UTTBG nhƣ chích cồn vào khối u,

gây nút mạch hóa chất (TACE), hủy u bằng sóng cao tần (RFA), dùng đồng vị
phóng xạ, liệu pháp trúng đích… Tuy nhiên, cắt gan vẫn là lựa chọn đầu tiên và
mang đến khả năng điều trị triệt để trong những trƣờng hợp ung thƣ gan giai đoạn
không quá muộn.
Mặc dù các nghiên cứu gần đây cho thấy nhiều cải thiện về tỷ lệ sống còn
sau cắt gan nhƣng nguy cơ tái phát của UTTBG vẫn còn khá cao. Theo Hiệp Hội
Nghiên Cứu Bệnh Gan Hoa Kỳ (AASLD) và Hiệp Hội Nghiên Cứu Bệnh Gan Châu
Á - Thái Bình Dƣơng (APASL), tỷ lệ tái phát UTTBG sau 2 năm cắt gan là 70 76,4% [73] và sau 5 năm là 50 - 100% [19],[94]. Tại Việt Nam, theo kết quả nghiên
cứu của Đặng Quốc Việt và cộng sự năm 2013 [11], tỷ lệ tái phát ở thời điểm 12
tháng và 23 tháng sau cắt gan lần lƣợt là 20,8% và 42,8%.
Vấn đề lo ngại hàng đầu của các phẫu thuật viên là tái phát sớm sau cắt gan
do UTTBG. Tái phát sớm là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến tử vong trong 2 năm
đầu sau mổ do UTTBG [35]. Tuy nhiên, hiện vẫn chƣa có sự thống nhất về thời
điểm xác định tái phát sớm. Theo Park và cộng sự [69], chọn thời gian xác định tái
phát sớm là 6 tháng vì khả năng sống còn khi tái phát trƣớc 6 tháng thấp hơn sau 6
tháng. Theo Cheng và cộng sự [20], chọn thời điểm tái phát sớm đƣợc xác định là 2
năm vì tái phát sớm là do di căn trong gan. Theo Yamamoto và cộng sự [101], chọn
thời điểm tái phát sớm đƣợc chọn là 17 tháng vì tỷ lệ sống trên 5 năm của hai nhóm
BN tái phát trƣớc và sau 17 tháng là có ý nghĩa thống kê. Imamura và cộng sự [38]
lại chọn mốc thời gian xác định tái phát sớm là 12 tháng vì tỉ lệ tái phát trong thời
gian này là cao nhất và phù hợp với đặc điểm dân số Châu Á.

.


.

Đa phần BN UTTBG đến khám và điều trị ở giai đoạn tiến triển hay trễ khi u
có kích thƣớc lớn, xâm lấn phá vỡ vỏ bao u, xâm lấn mạch máu…làm tăng nguy cơ
di căn trong gan, dẫn đến tăng tái phát và giảm tỷ lệ sống còn sau điều trị bằng phẫu

thuật.
Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng đã chứng minh việc phát hiện
sớm UTTBG trƣớc khi tiến triển từ giai đoạn II sang giai đoạn III trên những BN có
nguy cơ giúp giảm tỷ lệ tử vong [103]. Do đó, xác định những yếu tố nguy cơ có giá
trị tiên đốn tái phát sau cắt gan để theo dõi sát và phát hiện sớm tái phát là một
trong các mục tiêu quan trọng để kéo dài thời gian sống cho BN UTTBG sau cắt
gan.
Các yếu tố liên quan đến tái phát sớm sau cắt gan đã đƣợc xác định trong
một số nghiên cứu thƣờng đƣợc chia thành các nhóm yếu tố liên quan đến ngƣời
bệnh, yếu tố liên quan đặc điểm khối u và nhóm yếu tố liên quan đến đặc điểm phẫu
thuật. Trong đó, các dấu ấn ung thƣ AFP, PIVKA II, AFP-L3 không chỉ rất có giá
trị trong chẩn đốn UTTBG mà cịn có giá trị trong tiên đốn tái phát, đặc biệt khi
kết hợp cả 3 lại với nhau [39].
Trên thế giới, đã có nhiều cơng trình nghiên cứu cho thấy giá trị của nồng độ
PIVKA II trƣớc mổ trong tiên đoán tái phát sớm sau mổ cắt gan do UTTBG, đặc
biệt ở Nhật Bản, Hàn Quốc và Indonesia [25],[39],[40],[48],[58],[90],[97],[104]. Sự
gia tăng nồng độ PIVKA II thƣờng kèm với xâm lấn mạch máu. Một số nghiên cứu
cho thấy có mối liên quan giữa nồng độ PIVKA II cao trƣớc mổ với tỷ lệ tái phát
sau ghép gan và một số trung tâm đƣa tiêu chí PIVKA II < 400 mAU/mL mới có
chỉ định ghép [38].
Tại Việt Nam, đã có nhiều báo cáo về các đặc điểm khối u, giai đoạn BCLC
liên quan đến tái phát sớm sau cắt gan [3], [6], [7], [9], [11] cũng nhƣ giá trị của
AFP và AFP-L3 trong chẩn đoán, theo dõi và tiên lƣợng UTTBG [2], [3], [8]. Tuy
nhiên, theo hiểu biết của chúng tơi, chƣa có nghiên cứu nào về giá trị tiên đoán tái
phát sớm sau cắt gan do UTTBG của PIVKA II đã đƣợc công bố tại Việt Nam.

.


.


Nhằm trả lời câu hỏi liệu nồng độ PIVKA II trƣớc mổ có giá trị trong tiên
đốn tái phát sớm sau cắt gan do UTTBG hay khơng, có tƣơng đƣơng với giá trị
tiên đoán của nồng độ AFP, AFP-L3, NLR trƣớc mổ hay khơng?
Từ câu hỏi nghiên cứu đó chúng tôi đƣa ra giải thuyết là nồng độ PIVKA II
trƣớc mổ khơng có mối liên quan với tái phát sớm trong vịng 12 tháng sau cắt gan
do UTTBG.
Chúng tơi tiến hành nghiên cứu “Giá trị của PIVKA II trong tiên đoán tái
phát sớm UTTBG sau cắt gan” với các mục tiêu cụ thể nhƣ sau:
 Xác định độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị tiên đoán dƣơng, giá trị tiên đoán
âm, tỷ lệ khả dĩ dƣơng, tỷ lệ khả dĩ âm, độ chính xác và ngƣỡng cắt tối ƣu
của nồng độ PIVKA II trong tiên đoán tái phát sớm UTTBG sau cắt gan
trong vòng 12 tháng.
 So sánh giá trị tiên đoán của nồng độ PIVKA II trƣớc mổ với các chỉ dấu
ung thƣ khác.
 Xác định giá trị của nồng độ ngƣỡng cắt PIVKA II trƣớc mổ trong tiên
đoán tái phát sớm UTTBG sau cắt gan trong vòng 12 tháng bằng mơ hình
đơn biến và mơ hình đa biến.

.


.

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tình hình ung thƣ tế bào gan trên thế giới
Ung thƣ tế bào gan (UTTBG) là bệnh phổ biến nhất trong các loại u gan,
đứng hàng thứ 5 trong các bệnh ung thƣ và là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng
thứ 3 trên thế giới [32]. Tỷ lệ bệnh thay đổi theo vùng địa dƣ với nguy cơ cao ở khu
vực Châu Á và Châu Phi cận Sahara (tỷ lệ mắc mới mỗi năm vƣợt quá 20 trƣờng

hợp trên 100.000 dân). Tỷ lệ mới mắc UTTBG ở mức trung bình ở Nam Âu, Nhật
Bản và tỷ lệ thấp ở khu vực Bắc Âu, Bắc Mỹ [32].
Trong các bệnh lý ung thƣ ở ngƣời lớn, UTTBG đứng ở vị trí thứ 5 đối với
nam giới và thứ 7 đối với nữ giới. Tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do UTTBG ở nam
giới lần lƣợt là 7,5% và 11,2%; ở nữ giới lần lƣợt là 3,4% và 6,3%. Ở Việt Nam,
trong năm 2012, có 21.997 trƣờng hợp UTTBG, chiếm 17,6% dân số với tỷ lệ tử
vong chung là 22,1% [32].

Hình 1.1. Phân bố UTTBG trên thế giới [32].

.


.

1.2. Tổng quan về ung thƣ tế bào gan
1.2.1. Chẩn đốn
Trên thế giới, có nhiều phác đồ hƣớng dẫn chẩn đoán UTTBG. Tuy nhiên,
đƣợc sử dụng phổ biến nhất là phác đồ của Hiệp Hội Nghiên Cứu Bệnh Gan Hoa
Kỳ (AASLD) năm 2010 [67].
U GAN
< 1 cm

> 1 cm

Chụp cắt lớp điện tốn động học đa lớp cắt 4
thì/ cộng hƣởng từ động học có chất tƣơng phản

Siêu âm lại
sau 3 tháng


Ổn
định

U phát triển/ thay
đổi thuộc tính

Bắt thuốc thì động mạch
VÀ thải thuốc thì tĩnh mạch
hay thì muộn

Khảo sát tùy thuộc
kích thƣớc
Có

UTTBG

Phƣơng tiện chẩn đốn
hình ảnh khác
(Chụp cắt lớp điện tốn
hoặc cộng hƣởng từ)

Bắt thuốc thì động mạch
VÀ thải thuốc thì tĩnh
mạch hay thì muộn

Có
Sơ đồ 1.1. Hƣớng dẫn chẩn đốn UTTBG theo AASLD [67].

.


Khơng

Sinh thiết

Khơng


.

Ngồi ra, cịn có hƣớng dẫn chẩn đốn của Hiệp hội Gan Nhật Bản (JSH)
năm 2013 [64] đƣợc trình bày trong hình dƣới đây.

Sơ đồ 1.1. Lƣu đồ theo dõi và chẩn đốn UTTBG theo JSH 2013 [64].
Trong đó:
-

Nhóm nguy cơ cao gồm BN nhiễm virus viêm gan B mạn, virus viêm gan
C mạn, hoặc xơ gan.

-

Nhóm nguy cơ rất cao gồm BN xơ gan có nhiễm virus viêm gan B hay C.

.


.

Khi hình ảnh khối u gan trên hình CT-scan có cản quang hoặc MRI có tƣơng

phản biểu hiện tính chất điển hình của UTTBG thì có thể chẩn đốn xác định
UTTBG mà khơng cần sinh thiết [96].
Tính chất điển hình đó là khối u có hình ảnh cản quang hoặc cản từ có đậm
độ cao hơn so với nhu mơ gan xung quanh ở thì động mạch và hình ảnh cản quang
hoặc cản từ có đậm độ thấp hơn so với nhu mơ gan xung quanh ở thì tĩnh mạch
hoặc thì muộn. Tính chất điển hình này đƣợc gọi ngắn gọn bằng cụm từ “tăng bắt
thuốc thì động mạch và thải thuốc thì tĩnh mạch”. Trong thì muộn, đặc điểm “thải
thuốc” vẫn cịn và đơi khi chỉ thấy rõ đặc điểm thải thuốc ở thì muộn mà khơng thấy
rõ ở thì tĩnh mạch. Do đó, chụp CT-scan hoặc MRI chuẩn phải có 4 thì: thì khơng
thuốc, thì động mạch, thì tĩnh mạch và thì muộn [96].
1.2.2 Đánh giá giai đoạn
Có nhiều cách phân giai đoạn của UTTBG nhƣng phổ biến nhất là phân giai
đoạn theo BCLC.
Bảng 1.2. Phân giai đoạn BCLC [18]
Giai đoạn BCLC

PS (*)

Đặc điểm u

A1

0

Đơn độc < 5cm

A2

0


Đơn độc < 5cm

A3

0

Đơn độc < 5cm

A4

0

Số u ≤ 3 và u < 3cm

B: Trung gian

0

C: Tiến triển

1-2

D: Cuối

3-4

A: Sớm

.


Số u > 3 hoặc
Trên 1 u và u ≥ 3cm
Xâm lấn mạch máu
hoặc di căn ngồi gan
U bất kỳ số lƣợng,
kích thƣớc.

Chức năng gan
Áp lực TMC bình thƣờng
Bilirubin máu bình thƣờng
Tăng áp lực TMC
Bilirubin máu bình thƣờng
Tăng áp lực TMC
Tăng bilirubin máu
Child-Pugh A-B
Child-Pugh A-B

Child-Pugh A-B

Child-Pugh C


.

Theo cách phân loại này, mức độ thể chất của BN (PS) đƣợc đánh giá nhƣ
sau.
Bảng 1.3. Phân loại tình trạng thể chất BN [18]
PS

Tình trạng thể chất


0

Hoạt động đầy đủ, cuộc sống bình thƣờng, khơng có triệu chứng

1

Ít triệu chứng, có thể hoạt động thể lực nhẹ, đi lại bình thƣờng

2

Có khả năng tự chăm sóc bản thân nhƣng không thể hoạt động thể lực
nặng, nằm tại giƣờng < 50% thời gian

3

Tự chăm sóc bản thân bị giới hạn, nằm tại giƣờng > 50% thời gian

4

Không thể tự chăm sóc bản thân, nằm tại giƣờng hồn tồn

1.2.3. Điều trị UTTBG bằng phƣơng pháp cắt gan
Phẫu thuật cắt gan là phƣơng pháp điều trị triệt để và đƣợc sử dụng rất phổ
biến.
Mục tiêu [54]:
-

Mức độ phẫu thuật: cắt bỏ phần gan mang khối u với mặt cắt gan an toàn về
mặt ung thƣ học (khoảng cách ngắn nhất từ khối u đến mặt cắt phải ≥ 1 cm),

lấy đƣợc tận gốc các nhánh mạch máu cung cấp cho phần gan đó để hạn chế
tái phát.

-

Bảo tồn chức năng gan: phần gan còn lại phải đảm bảo chức năng đầy đủ,
tránh suy gan cấp sau phẫu thuật do thiếu thể tích gan khi phần gan bị cắt bỏ
lớn.

Tiêu chuẩn chọn bệnh:
AASLD đã công bố hƣớng dẫn điều trị năm 2010. Gần đây, APASL cũng đã
cập nhật hƣớng dẫn điều trị UTTBG vào năm 2017. Các phác đồ điều trị đƣợc trình
bày trong 2 sơ đồ 1.3 và 1.4 dƣới đây.

.


.

Sơ đồ 1.4. Phác đồ điều trị UTTBG theo AASLD (2010) [67].

Sơ đồ 1.5. Hƣớng dẫn điều trị UTTBG của APASL (2017) [56].

.


0.

1


Ưu tiên 1 là RFA; 2 hủy u tại chổ là lựa chọn thay thế ở BN có thể cắt gan (≤ 3

nốt, ≤ 3 cm);

3

Sorafenib và regorafenib là các thuốc có hiệu quả lâm sàng trong

thử nghiệm pha 3; 4 TACE là lựa chọn thay thế; 5 Ghép gan được khuyến cáo nếu
có chỉ định.
1.2.4. Tái phát sau cắt gan
Mặc dù có nhiều tiến bộ trong các phƣơng pháp cắt gan, hồi sức trong và sau
mổ nhƣng tái phát sau cắt gan vẫn cịn là trở ngại chính trong việc kéo dài sự sống ở
BN UTTBG với tỷ lệ tái phát tại gan sau 5 năm là 70%.
1.2.4.1. Nguyên nhân
 Di căn trong gan từ khối u đã phẫu thuật (gọi tắt là di căn trong gan).
 Sang thƣơng mới xuất hiện trên nền gan bệnh lý, có thể đã hiện diện khi
phẫu thuật nhƣng không đƣợc phát hiện hoặc xuất hiện sau phẫu thuật
một thời gian (gọi tắt là sang thương mới) [77], [89].
Nhóm Nghiên cứu Ung thƣ Gan Nhật Bản định nghĩa UTTBG tái phát từ
sang thƣơng mới khi có một trong ba tiêu chuẩn sau:
-

Độ biệt hóa của u tái phát rõ hơn độ biệt hóa của khối u chính đã đƣợc cắt
bỏ.

-

Cả khối u tái phát và khối u chính đã đƣợc cắt bỏ đều có độ biệt hóa tốt.


-

Khối u tái phát có vùng tăng sinh hoặc loạn sản nằm ở ngoại vi khối u
(dạng nốt-trong-nốt).

UTTBG tái phát khơng có các đặc điểm nêu trên đƣợc xếp vào nhóm di căn
trong gan [89].
1.2.4.2. Phân loại
Có sự khác biệt giữa phân chia UTTBG tái phát sau cắt gan từ những nghiên
cứu trƣớc và sau năm 2000. UTTBG tái phát sau cắt gan đƣợc chia làm 2 nhóm:
 Tái phát sớm (thƣờng trong vịng 1 hoặc 2 năm sau mổ).
 Tái phát muộn.

.


1.

Nghiên cứu hồi cứu của Yusuke Yamamoto và cộng sự [101] ghi nhận trên
404 BN UTTBG đƣợc mổ cắt gan triệt để từ 1980-2010 ghi nhận đƣợc 252 BN tái
phát đƣợc chia làm 2 nhóm tái phát sớm và tái phát muộn dựa trên cách tiếp cận
“giá trị p nhỏ nhất”. Các yếu tố liên quan tái phát sớm đƣợc khảo sát trên 404 BN
và các yếu tố liên quan tái phát muộn đƣợc khảo sát trên những BN đƣợc xác định
là không tái phát tại thời điểm kết thúc giai đoạn tái phát sớm. Nghiên cứu kết luận
ranh giới của tái phát sớm và muộn của UTTBG sau cắt gan là 17 tháng dựa trên
khác biệt về sống còn toàn bộ sau 5 năm (sớm: 15%; muộn: 36,3% với p =
0,000018).
1.2.5. Các yếu tố liên quan đến tái phát
1.2.5.1. Các yếu tố liên quan đến tái phát sớm
Tái phát sớm thƣờng do di căn trong gan của khối UTTBG nguyên phát. Các

yếu tố tiên đoán tái phát sớm gồm yếu tố về đặc điểm khối u (kích thƣớc u >5 cm,
nhiều u, u khơng có vỏ bao, xâm lấn vi thể, xâm lấn đại thể, các dấu ấn ung thƣ,
mức độ biệt hóa của u), yếu tố phẫu thuật (cắt u khơng điển hình, diện cắt u <1 cm,
vỡ u...) và yếu tố ngƣời bệnh (tuổi, giới tính, mức độ hoạt động cao của virus viêm
gan) [16].
 Đặc điểm khối u
 Kích thƣớc và số lƣợng u
Phân loại về số lƣợng u đại thể đƣợc Eggel đƣa ra vào năm 1901. Tuy nhiên,
phân loại của Eggel dựa trên các tử thiết nên sau đó Kanai và cộng sự [44] đã đƣa ra
phân loại số lƣợng u đại thể dựa trên giải phẫu bệnh và đã đƣợc áp dụng tại Nhật.
Phân loại của Kanai gồm 3 loại:
 Loại 1: một nốt đơn độc
 Loại 2: một nốt với các nốt phát triển xung quanh.
 Loại 3: nhiều nốt gần kề với nhau.
Kết quả nghiên cứu của Ai-Min Hui và cộng sự [15] cho thấy tỷ lệ vi xâm
lấn mạch máu gia tăng dần từ loại 1 đến loại 3 theo phân loại Kanai (p = 0,03) với u

.


2.

loại 1 có tỷ lệ tái phát thấp hơn so với loại 2 và loại 3. Kết quả phân tích hồi qui
trong nghiên cứu này cho thấy u loại 1 là yếu tố tiên đoán độc lập cho nguy cơ tái
phát thấp (p = 0,002).
Có mối liên hệ rõ ràng giữa kích thƣớc u, số lƣợng u với tái phát [88].
UTTBG có kích thƣớc ≥ 5 cm thƣờng đi kèm với tái phát sớm sau mổ do nguy cơ
cao của di căn trong gan, xâm lấn cửa hay vi xâm lấn [52],[42], đặc biệt với các u
khơng có vỏ bao. Hai yếu tố này không chỉ liên quan đến sống còn và tái phát mà
còn gắn với việc lựa chọn kế hoạch điều trị tối ƣu. Vì vậy, trong nhiều yếu tố dùng

để tiên lƣợng UTTBG, hai yếu tố kích thƣớc u, số lƣợng u vẫn là các yếu tố tốt nhất
và dễ tìm nhất để tiên lƣợng tái phát UTTBG trƣớc khi cắt gan.
 Vỏ bao u:
UTTBG thƣờng có dạng nốt với một vỏ bao sợi. Sự xuất hiện của vỏ bao gần
nhƣ liên quan với kích thƣớc khối u. U nhỏ hơn 1,5 - 2 cm thƣờng không có vỏ bao.
Khi u đạt kích thƣớc 1,5 - 2 cm, tế bào ung thƣ phát triển lan rộng, và vỏ bao đƣợc
thấy ở 70% các khối u > 2 cm. Tần suất vỏ bao ở u có kích thƣớc 2 - 3 cm cũng
giống nhƣ u > 5 cm.
U gan có vỏ bao liên quan đến nguy cơ tái phát thấp đã đƣợc ghi nhận trong
vài nghiên cứu [30],[49],[61],[62]. Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác lại không
chứng minh đƣợc điều này [43], [80], [94]. Trong hai nghiên cứu về mơ học,
UTTBG có vỏ bao đi kèm với giảm nguy cơ xâm lấn mạch máu và xâm lấn trực
tiếp mô gan xung quanh. Ngƣợc lại, nhiều tác giả cho rằng tỷ lệ tái phát nhiều hơn
trong trƣờng hợp có tế bào ung thƣ xâm lấn vỏ bao.
 Xâm lấn mạch máu
Xâm lấn mạch máu đƣợc xem là yếu tố tiên đoán tốt nhất cho tái phát sớm
sau cắt gan. Xâm lấn lấn mạch máu chủ yếu gồm xâm lấn tĩnh mạch cửa và xâm lấn
tĩnh mạch gan. Một số tác giả còn xét cả xâm lấn động mạch và mạch bạch huyết.
Xâm lấn đại thể đƣợc định nghĩa là có xâm lấn vào mạch máu trên hình ảnh học hay
trên giải phẫu đại thể [74],[88].

.


3.

Trong gan, các mạch máu nhỏ đƣợc cấu tạo gồm một lớp tế bào nội mô bên
trong đƣợc bao quanh bởi màng đáy có thành phần chính là fibronectin và
fibrinogen. Khi một tế bào khối u có khả năng sản xuất một số protease nhất định
nhƣ cathepsin H làm dịch ngoại bào bị suy giảm. Ngoài ra, giảm sự biểu hiện của

E-cadherin (một phân tử bám dính phụ thuộc Ca2+ màng tế bào) làm giảm sự kết
dính giữa tế bào gây mất tính tồn vẹn của mơ, tạo điều kiện thuận lợi hơn cho sự
xâm lấn của khối u theo một cơ chế chƣa hồn tồn xác định, có thể liên quan đến
q trình phosphoryl hóa b1 integrin (qua trung gian TGF-b1).
Để di căn, các tế bào ung thƣ gan cần tồn tại trong dòng máu và trốn tránh hệ
thống miễn dịch. Một trong những cơ chế hợp lý nhất để đạt đƣợc điều này là các
cụm tế bào ung thƣ gan thốt qua thành mạch và có đƣợc một lớp phủ nội mô bảo
vệ chúng khỏi sự tấn công của hệ miễn dịch và ngăn chặn sự kích hoạt các cơ chế
đông máu.
Xâm lấn đại thể là yếu tố tiên đoán tiên lƣợng xấu sau cắt gan với thời gian
tái phát trung bình là 6,4 tháng, cao gấp 4 lần so với u khơng có xâm lấn mạch máu
[74]. Tuy nhiên, đây không phải là chống chỉ định tuyệt đối cho phẫu thuật. Một
nghiên cứu đa trung tâm vào năm 2013 cho thấy phẫu thuật đối với UTTBG với
bằng chứng trên hình ảnh học và giải phẫu bệnh có xâm lấn đại thể (tĩnh mạch cửa,
tĩnh mạch chủ dƣới, tĩnh mạch gan) cho kết quả tỷ lệ sống không bệnh sau 5 năm là
18% và sống trên 5 năm là 38% [87]. Ngay cả khi tiên lƣợng là kém hơn so với
UTTBG chƣa có xâm lấn đại thể, phẫu thuật cho kết quả thời gian sống trung bình
khoảng 36 tháng vẫn tốt hơn nhiều so với điều trị bằng sorafenib cho những trƣờng
hợp UTTBG giai đoạn này theo các hƣớng dẫn quốc tế với thời gian sống trung
bình khoảng 6-12 tháng.
Khi khơng có bằng chứng xâm lấn đại thể, giải phẫu bệnh hiện diện vi xâm
lấn mạch máu cũng là yếu tố tiên đoán tái phát sớm UTTBG sau cắt gan.
Vi xâm lấn mạch máu đƣợc định nghĩa khi có sự hiện diện thuyên tắc u trong
tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch gan hay vỏ của mạch máu lớn [72]. Sự hiện diện của vi
xâm lấn mạch máu làm giảm thời gian tái phát từ 1,4-1,8 lần [74]. Roayaie và cộng

.


4.


sự [74] định nghĩa vi xâm lấn mạch máu là khối u có trong một khoảng khơng gian
mạch máu đƣợc lót bởi nội mạc, chỉ có thể nhìn thấy trên kính hiển vi. Theo định
nghĩa này, các tác giả đã tiến hành nghiên cứu trên 131 BN đƣợc phẫu thuật cắt gan
do UTTBG có vi xâm lấn mạch máu và ghi lại nhiều đặc điểm của vi xâm lấn mạch
máu và phân loại chúng để phân tích. Kết quả cho thấy xâm lấn vào thành mạch
máu là yếu tố dự báo mạnh nhất về kết quả kém và liên quan độc lập đến sự tái phát
(RR = 1,8; p = 0,02) và tỷ lệ sống (RR = 2,2; p = 0,008), xâm lấn mạch máu cách
vỏ bao u > 1 cm cũng liên quan độc lập với khả năng sống sót kém (RR = 2,1; p =
0,015) nhƣng khơng có mối liên quan với cả tái phát và sống còn sau cắt gan.
Dựa trên phân loại của Roayaie và cộng sự [74], xâm nhập mạch máu gồm 5
loại:
 A: không có vi xâm lấn mạch máu.
 B1: có vi xâm lấn mạch máu nhƣng khơng có yếu tố nguy cơ.
 B2: có vi xâm lấn mạch máu và có 1 trong 2 yếu tố nguy cơ.
 B3: có vi xâm lấn mạch máu và có cả 2 yếu tố nguy cơ.
 C: xâm lấn mạch máu đại thể.
Các yếu tố nguy cơ bao gồm:
 Xâm lấn vào thành mạch máu.
 Xâm lấn mạch máu cách vỏ bao u > 1 cm.
Hạn chế lớn nhất của vi xâm lấn mạch máu là chỉ đƣợc phát hiện trên bệnh
phẩm. Ngồi ra, có thể dùng hóa mơ miễn dịch để xác định vi xâm lấn mạch máu
khi nhuộm CD34, CD31, SMA, D2-40…
Một số nghiên cứu đã đƣợc tiến hành nhằm tiên đoán khả năng hiện diện của
vi xâm lấn trƣớc mổ dựa trên các yếu tố có tiềm năng vi xâm lấn nhƣ độ biệt hóa
của u, nồng độ AFP, AFP-L3, PIVKA II, kích thƣớc u, vỏ bao, bề mặt vỏ bao, hình
dạng vỏ bao có “trơn láng” khơng trên hình ảnh học, các protein hoặc mARN báo
hiệu trên giải phẫu bệnh…[29] hoặc thiết lập các thang điểm để tiên đoán vi xâm
lấn mạch máu. Trong đó, thang điểm đƣợc đánh giá tốt nhất là thang điểm TRAIN


.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh.

15

(Time-Radiological-response-Alphafetoprotein-Inflammation) do Lei và cộng sự
xây dựng [51].
 Độ biệt hóa của u
Độ biệt hóa của u đƣợc phân loại theo Edmondson-Steiner (ES) gồm 4 loại I,
II, III, IV. Tuy nhiên, đa số nghiên cứu lại chia làm 3 loại là biệt hóa rõ, biệt hóa
vừa và biệt hóa kém. Loại biệt hóa kém bao gồm u loại III, IV theo ES.
Độ biệt hóa của u cũng là một yếu tố có giá trị trong tiên đoán tái phát sớm
sau cắt gan do UTTBG [22],[88] nhƣng ảnh hƣởng của nó có thể bị che bởi mối liên
hệ chặt chẽ với vi xâm lấn mạch máu [21],[22],[71]. Nhìn chung, UTTBG biệt hóa
kém sẽ có nguy cơ tái phát sớm cao gấp 2 lần so với u có độ biệt hóa tốt [103].
 Các chỉ dấu ung thƣ
 AFP
AFP đƣợc phát hiện đầu tiên bởi Peterson năm 1944, đƣợc mô tả đầu tiên bởi
Abelev và cộng sự những năm 1960 [12]. Trong một thời gian dài AFP đƣợc xem là
một chỉ dấu ung thƣ lý tƣởng cho phát hiện UTTBG. Xét nghiệm này chủ yếu dùng
để chẩn đoán UTTBG hơn là theo dõi trong các sơ đồ chẩn đoán của Hoa Kỳ và
Châu Âu. Khi phối hợp với siêu âm, AFP chỉ góp phần xác định thêm 6-8% các
trƣờng hợp chẩn đoán UTTBG.
Những lý do cơ bản khiến AFP dƣới mức tối ƣu khi dùng nhƣ là 1 xét
nghiệm chẩn đoán gồm [67]:
 Sự bùng phát của virus viêm gan B, C làm trầm trọng thêm tình trạng
bệnh gan tiềm ẩn đƣa đến dao động nồng độ AFP trên BN xơ gan.
 Nồng độ AFP chỉ tăng trong khoảng 10-20% các trƣờng hợp UTTBG.

 Khi sử dụng nồng độ AFP trong chẩn đốn là 20 ng/mL thì có độ nhạy
cao nhƣng độ đặc hiệu thấp, một ngƣỡng khác là 200 ng/mL thì làm tăng
độ đặc hiệu nhƣng độ nhạy giảm 22%.
Từ những lý do đó AFP dần dần bị loại khỏi các phác đồ chẩn đoán UTTBG.
Tuy nhiên, trong nhiều năm qua, nhiều cơng trình nghiên cứu cho thấy nồng
độ AFP là một yếu tố tiên đoán sống còn và tái phát khối u sau mổ, sau các điều trị

.