.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LÂM QUỐC TRUNG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ EOX
TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ DẠ DÀY
TIẾN XA KHÔNG PHẪU THUẬT ĐƯỢC
HOẶC DI CĂN
Chuyên ngành: UNG THƯ
Mã số: CK 62 72 23 01

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: BS CKII TRẦN NGUYÊN HÀ

TP HỒ CHÍ MINH-NĂM 2019

.


.

LỜI CAM ĐOAN

Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu và kết quả

trong nghiên cứu là hoàn toàn trung thực, xác đáng, và chưa từng được cơng bố trong
bất kỳ cơng trình nghiên cứu hay tài liệu nào khác. Nếu có bất kỳ sai sót nào tơi xin
hồn tồn chịu trách nhiệm.
Ký tên

Lâm Quốc Trung

.


.

MỤC LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT - BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH VIỆT DANH MỤC BẢNG - DANH MỤC HÌNH ẢNH - DANH MỤC BIỂU ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ......................................................................................................... 1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU .................................................................................... 3
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................................. 4
1.1.Một vài đặc điểm bệnh lý .............................................................................. 4
1.2.Đánh giá giai đoạn ung thư dạ dày ...............................................................10
1.3 Điều trị ung thư dạ dày không phẫu thuật được hoặc di căn .........................10
1.4.Sống còn và các yếu tố tiên lượng ................................................................27
CHƯƠNG II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..................... 29
4.1. Đối tượng nghiên cứu .................................................................................29
4.2. Phương pháp nghiên cứu.............................................................................30
CHƯƠNG III. KẾT QUẢ..................................................................................... 40
3.1.Một số đặc điểm của nhóm nghiên cứu ........................................................40
3.2 Hiệu quả điều trị ..........................................................................................46
3.3 Đặc điểm độc tính huyết học, độc tính gan thận và các cơ quan khác ...........57
CHƯƠNG IV. BÀN LUẬN ................................................................................. 61

KẾT LUẬN ........................................................................................................... 78
KIẾN NGHỊ .......................................................................................................... 79
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

.


.

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Tiếng Việt
CSNĐ

Chăm sóc nâng đỡ

HT

Hóa trị

KTC 95%

Khoảng tin cậy 95%

NC

Nghiên cứu

PT


Phẫu thuật

SC

Sống cịn tồn bộ

TCYTTG

Tổ chức Y tế Thế giới

TD

Theo dõi

TP.HCM

Thành phố Hồ Chí Minh

TVSC

Trung vị thời gian sống cịn

XTN

Xạ trị ngồi

UTDD

Ung thư dạ dày


Tiếng Anh
AIJR

Association for International Cancer Research

AJCC

American Joint Committee on Cancer

ASCO

American Society of Clinical Oncology

BMJ

British Medical Journal

CALGB

Cancer and Leukemia Group B

CEA

Carcinoembryonic Antigen

CR

Complete Response


CT

Computerized tomography

ECOG

Eastern Cooperative Oncology Group

EORTC

European

Organization

for

Research

Treatment of Cancer
GITSG

Gastrointestinal tumor study group

.

and


.i


Hb

Hemoglobin

J Clin Oncol

Journal of Clinical Oncology

JCOG

Japan Clinical Oncology Group Study

KPS

Karnofsky Performance Status

N Engl J Med

New England Journal of Medecine

NCI – CTCAE

National

Cancer

Institue

-


Common

Terminology Criteria For Adverse Events
NCI

National Cancer Institute

OS

Overall survival

PD

Progression Disease

PFS

Progression free survival

PR

Partial Response

Proc Am Soc Clin Oncol

Proceedings American Society of Clinical
Oncology

REAL


Randomized ECF for Advanced and Locally
Advanced Esophagogastric Cancer

SAKK

Swiss Group for Clinical Cancer Research

Stata

Software for Statistics and Data Science

SWOG

Southwest Oncology Group

TNM

Tumor – Node – Metastasis

UICC

International Union Against Cancer

WHO

World Health Organization

.



.

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ ANH VIỆT

American Society of Clinical Oncology

Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Mỹ

Carcinoma

Ung thư biểu mô

Carcino-Embryonic Antigen

Kháng ngun carcinơm phơi

Complete Response

Đáp ứng hồn tồn

Computerized Tomography

Chụp cắt lớp điện toán

Epidermal Growth Factor Receptor

Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì

European Oganization for research and Tổ chức Châu Âu Nghiên cứu và điều
Treatment of Cancer


trị ung thư

Hazard Ratio

Chỉ số nguy cơ

International Agency for Research on Cancer Cơ quan Quốc tế Nghiên cứu Ung thư
Karnofsky Performance Status

Trạng thái hoạt động cơ thể theo
Karnofsky

Odds ratio

Tỉ số chênh

Overall survival

Sống cịn tồn bộ

Progression Disease

Bệnh tiến triển

Progression free survival

Sống cịn khơng bệnh tiến triển

Partial Response


Đáp ứng một phần

World Health Organization

Tổ chức Y tế Thế giới

.


.

MỤC LỤC BẢNG

Bảng 1. 1:Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên hố-xạ đồng thời carcinơm dạ dày .... 12
Bảng 1. 2:Đáp ứng với phác đồ hóa trị đơn chất trong carcinơm dạ dày tiến xa .... 14
Bảng 1. 3: Kết quả nghiên cứu pha II SAKK trên carcinôm dạ dày tiến xa ........... 19
Bảng 1. 4:Những nghiên cứu phối hợp oxaliplatin trên carcinôm dạ dày tiến xa ... 22
Bảng 1. 5:So sánh các phác đồ có oxaliplatin và capecitabine với cisplatin và 5-FU
trong điều trị carcinôm dạ dày tiến xa ................................................................... 24
Bảng 1. 6: So sánh tỉ lệ đáp ứng thuốc và tác dụng phụ của nghiên cứu REAL-2 .. 24
Bảng 1. 7:Nghiên cứu pha II thuốc nhắm trúng đích trên carcinôm dạ dày tiến xa . 26
Bảng 2. 1: Đánh giá đáp ứng hóa trị theo WHO .................................................... 34
Bảng 2. 2: Đánh giá độc tính theo NCI - CTCAE (phiên bản 4.0) .......................... 36
Bảng 3. 1: Phân bố bệnh nhân ung thư dạ dày theo nhóm tuổi ............................... 40
Bảng 3. 2: Đặc điểm chỉ số hoạt động cơ thể bệnh nhân lúc khám nhập viện ......... 41
Bảng 3. 3: Phân bố vị trí bướu ............................................................................... 42
Bảng 3. 4: Đặc tính chỉ số CEA ............................................................................. 43
Bảng 3. 5: Đặc điểm nồng độ Hemoglobin trong máu trước điều trị ...................... 43
Bảng 3. 6: Đặc điểm giai đoạn bệnh ...................................................................... 44

Bảng 3. 7: Các phương pháp mổ đã thực hiện ........................................................ 44
Bảng 3. 8: Phân bố vị trí di căn .............................................................................. 44
Bảng 3. 9: Tình trạng bệnh lý của các đối tượng nghiên cứu .................................. 45
Bảng 3. 10: Phân bố chu kỳ hóa trị trong quá trình điều trị .................................... 46
Bảng 3. 11: Tình trạng đáp ứng hóa trị .................................................................. 46
Bảng 3. 12: Đặc điểm nồng độ CEA trước và sau điều trị ...................................... 47
Bảng 3. 13: Phân bố đặc điểm vị trí bướu và đáp ứng điều trị ................................ 47
Bảng 3. 14 : Phân bố đặc điểm độ mô học và đáp ứng điều trị ............................... 48
Bảng 3. 15: Mối liên quan giữa đáp ứng điều trị và thời gian bệnh tiến triển ......... 49

.


.i

Bảng 3. 16: Mối liên quan giữa thời gian bệnh không tiến triển theo giai đoạn
bệnh ...................................................................................................................... 49
Bảng 3. 17: Mối liên quan giữa thời gian bệnh không tiến triển theo số vị trí di
căn......................................................................................................................... 50
Bảng 3. 18: Phân bố các đặc điểm thời gian sống cịn tồn bộ ............................... 50
Bảng 3. 19: Mối liên quan giữa thời gian sống cịn tồn bộ theo tuổi, giới và ECOG
lúc nhập viện ......................................................................................................... 51
Bảng 3. 20: Mối liên quan giữa thời gian sống cịn tồn bộ theo nhóm cận lâm
sàng ....................................................................................................................... 53
Bảng 3. 21 : Mối liên quan giữa thời gian sống cịn tồn bộ theo nhóm giải phẫu
bệnh ...................................................................................................................... 53
Bảng 3. 22: Mối liên quan giữa thời gian sống cịn tồn bộ theo nhóm giải phẫu
bệnh ...................................................................................................................... 54
Bảng 3. 23 : Mối liên quan giữa thời gian sống cịn tồn bộ và vị trí di căn ........... 55
Bảng 3. 24 : Mối liên quan giữa thời gian sống cịn tồn bộ theo đáp ứng hóa trị... 56

Bảng 3. 25 : Kết quả phân tích đa biến với phương pháp hồi qui Cox .................... 57
Bảng 3. 26 : Đặc điểm độc tính huyết học............................................................. 57
Bảng 3. 27: Đặc điểm độc tính gan thận ................................................................ 58
Bảng 3. 28: Đặc điểm độc tính trên một số cơ quan khác ....................................... 58
Bảng 3. 29: Phân bố các biến cố bất lợi ở mọi mức độ ........................................... 59
Bảng 4. 1: Tỉ số nam/nữ trong các nghiên cứu ....................................................... 61
Bảng 4. 2: Tuổi trung bình trong các nghiên cứu ................................................... 62
Bảng 4. 3: Tỉ lệ giảm Hb trong các nghiên cứu ...................................................... 65
Bảng 4. 4:So sánh về độ biệt hoá bướu nguyên phát giữa các nghiên cứu .............. 67
Bảng 4. 5: So sánh tình trạng đáp ứng trong các nghiên cứu .................................. 69
Bảng 4. 6: Tỉ lệ sống còn trong vài nghiên cứu ...................................................... 72
Bảng 4. 7:Biến cố bất lợi thường gặp trong các nghiên cứu (tất cả mức độ) ........... 76

.


.i

MỤC LỤC HÌNH ẢNH – BIỂU ĐỒ

Hình 1. 1: Xuất độ carcinôm tuyến dạ dày ở nam giới theo từng vùng địa lý ........... 4
Hình 1. 2: giải phẫu học dạ dày và các tạng lân cận ................................................. 6
Hình 1. 3: các dạng đại thể theo Borrman ............................................................... 8
Hình 4. 1:Hình ảnh CT của bệnh nhân Lê Văn V số hồ sơ N15-0266599. ............. 69
Hình 4. 2: Hình ảnh CT của bệnh nhân Nguyễn Ngọc M số hồ sơ N16-0216018. .. 70
Biểu đồ 3. 1: Phân bố bệnh nhân theo giới tính ...................................................... 41
Biểu đồ 3. 2:Phân bố hình ảnh nội soi theo Borman ............................................... 42
Biểu đồ 3. 3:Phân bố độ mô học của bướu ............................................................ 43
Biểu đồ 3. 4:Thời gian sống cịn khơng bệnh tiến triển .......................................... 48
Biểu đồ 3. 5:Thời gian sống cịn tồn bộ ................................................................ 51

Biểu đồ 3. 6:Liên quan giữa thời gian sống cịn tồn bộ và chỉ số ECOG .............. 52
Biểu đồ 3. 7:Thời gian sống cịn tồn bộ theo số vị trí di căn ................................. 56

.


.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư dạ dày là một trong những bệnh ung thư thường gặp trên toàn thế giới trong
suốt nhiều năm của thế kỷ 20. Theo số liệu thống kê của Globocan năm 2018, ung
thư dạ dày đứng thứ năm trên toàn thế giới chỉ sau ung thư phổi, vú, đại trực
tràng và tuyến tiền liệt, ước tính có 1.033.701 ca mới mắc chiếm 5,7% tổng số

bệnh ung thư. Tỉ lệ tử vong do ung thư dạ dày trên thế giới ghi nhận năm 2018
là 782.685 người chiếm 8,2% tổng số tử vong do ung thư [38].

Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư quần thể tại Tp. Hồ Chí Minh năm từ 20082012, ung thư dạ dày đứng hàng thứ tư (7%) ở nam giới chỉ sau ung thư phổi, ung
thư gan, ung thư đại trực tràng và thứ bảy trong các loại ung thư thường gặp nhất ở
nữ giới [4]. Việc chẩn đoán, phát hiện sớm ung thư dạ dày vẫn còn là một vấn đề đầy
thách thức [2] và tỉ lệ tử vong còn cao phản ánh tình trạng bệnh phần lớn đã ở giai
đoạn tiến xa lúc chẩn đoán. Nghiên cứu tại Bệnh viện Ung Bướu giai đoạn 2000-2004
trên 358 bệnh nhân được chẩn đoán và điều trị ung thư dạ dày cho thấy chỉ có 3,9%
bệnh nhân được chẩn đốn ở giai đoạn I, 8,9% ở giai đoạn II, 30,5% ở giai đoạn III,
còn lại 56,7% đã ở giai đoạn IV ngay khi được chẩn đoán [10]. Điều này cũng phù
hợp với các số liệu đã được báo cáo trong và ngoài nước [1],[29],[59].
Tiên lượng cho bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn tiến xa không phẫu thuật được
hoặc di căn khi không điều trị là kém, trung vị sống còn 3-5 tháng [40],[60],[67]. Hóa
trị sẽ giúp cải thiện sống cịn tăng thêm khoảng 6 tháng so với chăm sóc nội khoa

nâng đỡ trong một số nghiên cứu [40], [60],[67],[83]. Các phác đồ hóa trị bước một
hay được sử dụng là sự phối hợp hai hoặc ba thuốc có platinum và fluoropyrimidine.
Trong đó phác đồ EOX (Epirubicin, Oxaliplatin và Capecitabine) đã được chứng
minh về hiệu quả, độ an toàn và thuận lợi điều trị trong nghiên cứu REAL 2 và thường
được sử dụng tại nhiều trung tâm ung thư [30].
Tại bệnh viện Đại học Y dược TP.HCM chúng tôi đã áp dụng phác đồ EOX để điều
trị bước một cho carcninôm dạ dày giai đoạn tiến xa không phẫu thuật được hoặc di

.


.

căn. Tuy nhiên, chúng tôi vẫn chưa đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ này. Vậy
phác đồ này đem lại lợi ích sống cịn như thế nào? Phác đồ này có tính an tồn ra sao?
Chính vì thế chúng tôi thực hiện nghiên cứu này nhằm đánh giá hiệu quả và tính an
tồn của hóa trị bước 1 với phác đồ EOX cho bệnh nhân giai đoạn trên.

.


.

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1. Đánh giá tỉ lệ đáp ứng khách quan
2. Xác định thời gian sống cịn khơng bệnh tiến triển
3. Xác định tỉ lệ sống cịn tồn bộ
4. Đánh giá độc tính của phác đồ EOX.
Ở những bệnh nhân carcinôm tuyến dạ dày giai đoạn tiến xa không phẫu thuật được

hoặc di căn điều trị bước một với phác đồ EOX tại Bệnh viện Đại học Y Dược
TP.HCM.

.


.

CHƯƠNG I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1.

Một vài đặc điểm bệnh lý

1.1.1. Dịch tễ học
Carcinôm dạ dày là một ung thư đường tiêu hóa thường gặp, trong đó 95% là
carcinơm tuyến dạ dày. Tần suất mắc carcinôm dạ dày thay đổi rất nhiều giữa các
quốc gia trên thế giới. Tần suất mắc bệnh cao nhất ở Châu Á (đặc biệt ở Hàn Quốc,
Tây Tạng, Nhật Bản, Trung Quốc) và một số nước Nam Mỹ. Tần suất mắc ung thư
dạ dày rất thấp ở các nước Bắc Mỹ, Châu Phi. Tỉ lệ mắc bệnh và tỉ lệ tử vong do ung
thư dạ dày có khuynh hướng giảm ở các nước phát triển như Bắc Mỹ và Châu Âu
từ giữa thế kỷ 20, nhưng lại có khuynh hướng gia tăng ở các nước Châu Á (Nhật

Bản, Trung Quốc, Hàn Quốc) và các nước Nam Mỹ [36],[37].

Hình 1. 1: Xuất độ carcinơm tuyến dạ dày ở nam giới theo từng vùng địa lý
“Nguồn: Globocan, 2012” [36]
Từ đầu những năm 80, xuất độ carcinôm dạ dày vùng tâm vị tăng lên đáng kể, lên
đến 30% carcinơm dạ dày. Hiện nay, tầm sốt carcinơm dạ dày bằng nội soi đường


tiêu hóa ngày càng phổ biến, giúp phát hiện các trường hợp ung thư sớm dạng bề

.


.

mặt. Tỉ lệ ung thư sớm phát hiện tại Mỹ là 20% và tại Nhật là 50%. Phát hiện sớm
carcinôm dạ dày làm giảm tỉ lệ tử vong và tăng tỉ lệ sống lên đáng kể [66].
Dù đã có nhiều tiến bộ trong lĩnh vực tầm soát phát hiện sớm, chẩn đoán và điều trị ung thư
dạ dày vẫn là gánh nặng y tế toàn cầu. Theo số liệu thống kê của Globocan năm 2018,
tại Việt Nam có 17.527 người mới được chẩn đoán và 15.065 người tử vong hàng năm vì
bệnh lý này. Đây là ung thư đứng hàng thứ 3 ở cả hai giới tại Việt Nam [38].
1.1.2. Sinh bệnh học
Quá trình ung thư ở dạ dày là một tiến trình đa yếu tố, trong đó cả yếu tố mơi

trường và yếu tố bản thể đều đóng vai trị quan trọng trong sinh bệnh học carcinơm
dạ dày. Q trình sinh ung bao gồm diễn tiến từ viêm dạ dày mạn đến viêm teo dạ
dày với giảm acid hoặc vô acid, chuyển sản ruột, nghịch sản và cuối cùng là
carcinơm tuyến dạ dày.
Có mối liên hệ giữa viêm dạ dày mạn tính, đặc biệt viêm teo dạ dày có chuyển
sản ruột và carcinôm dạ dày đã được chứng minh ở vùng có xuất độ carcinơm dạ
dày cao. Các trường hợp thiếu máu ác tính và viêm dạ dày sau phẫu thuật có thể
dẫn đến carcinơm dạ dày, đặc trưng bởi viêm teo dạ dày tiến triển và chuyển sản
ruột [50],[66].
Năm 1994, H. pylori được phân loại là yếu tố gây carcinơm dạ dày típ 1 (theo Tổ Chức
Y Tế Thế Giới). Nguy cơ ung thư ở những bệnh nhân nhiễm H. pylori được báo

cáo gấp 2 đến hơn 20 lần. Mặc dù vậy, chỉ có 0,5 -1% bệnh nhân có nhiễm H. pylori
trở thành carcinơm dạ dày và 20% bệnh nhân carcinơm dạ dày khơng có phản ứng

huyết thanh với kháng thể kháng H.pylori, như vậy cịn có các yếu tố môi trường

và tác nhân khác nữa gây carcinôm dạ dày [35],[44].
Khẩu phần ăn nhiều muối như cá khô, cá muối, cá xơng khói, đậu nành và khẩu
phần có thành phần vi chất thấp như các hợp chất chứa Nitơ, đã được chứng minh
gây carcinôm dạ dày. Ngược lại, khẩu phần ăn nhiều rau tươi, acid ascorbic làm
giảm nguy cơ carcinơm dạ dày. Người có gen sinh Interleukin-1, có nguy cơ ung

thư cao nếu có nhiễm thêm H. pylori. Ngồi ra, gen Interleukin-1 cịn đóng vai trị

.


.

quan trọng trong bệnh cảnh viêm teo dạ dày, vô acid, tăng nguy cơ carcinôm dạ
dày dạng ruột, không liên quan đến carcinơm dạ dày dạng lan tỏa [50],[66].
1.1.3. Tóm lược giải phẫu học
Dạ dày bắt đầu từ vùng chuyển tiếp dạ dày-thực quản và kết thúc tại mơn vị.
Phía trên là cơ hồnh, thùy trái gan; phía trước là thành bụng và phía dưới là đại tràng
ngang, mạc treo đại tràng ngang và mạc nối lớn. Phía dưới và 2 bên là lách, tụy, tuyến
lượng thận trái, thận trái và đại tràng góc lách [5].

Hình 1. 2: giải phẫu học dạ dày và các tạng lân cận
“Nguồn: Dạ dày, bài giảng giải phẫu học, 1995” [5]
Ung thư xuất phát từ phần trên bờ cong lớn có thể xâm lấn trực tiếp vào rốn lách và
đuôi tụy, ngược lại những bướu ở đoạn dưới có thể xâm lấn vào đại tràng ngang; ung
thư đoạn trên có khuynh hướng lan đến cơ hoành, lách và dây chằng trên trái gan
[19],[54],[55],[59].
Mạch máu nuôi cho dạ dày rất phong phú, xuất phát từ động mạch thân tạng. Tĩnh

mạch dạ dày chạy song song với động mạch. Các tĩnh mạch đổ vào hệ tĩnh mạch cửa
và điều này cho thấy rằng gan là vị trí đầu tiên dễ bị di căn [19],[54],[55],[59].
Dẫn lưu bạch huyết của dạ dày cũng rất phong phú và được phân biệt thành những
nhóm hạch bạch huyết quanh dạ dày tuy theo mối liên quan với dạ dày và sự cung

.


.

cấp máu. Các hạch vùng có thể được phân chia thành các nhóm: quanh dạ dày, dọc
theo các mạch máu ni dạ dày và hạch nhóm xa [5],[19],[54].
1.1.4. Đặc điểm giải phẫu bệnh carcinơm dạ dày
1.1.4.1 Vị trí tổn thương
Dạ dày được chia làm 3 vùng: tâm vị, thân vị và hang mơn vị, trong đó

vùng tâm vị thực quản là đoạn gần và vùng thân vị - hang môn vị là đoạn xa, với đặc
điểm mô học, di truyền và sinh học ung thư rất khác biệt. Carcinôm dạ dày thường
xuất hiện ở vùng hang - môn vị, tập trung vùng bờ cong nhỏ dạ dày chiếm tỉ lệ 5060%, trong khi đó carcinơm ở tâm vị chỉ 10% và carcinơm tồn bộ dạ dày khoảng
10%, tỉ lệ ung thư ở các các vị trí cịn lại là 20-30%. Carcinôm vùng tâm vị thực
quản và carcinôm đoạn xa là hai thực thể hồn tồn khác biệt nhau, do đó việc xác
định u thuộc vùng nào rất quan trọng vì liên quan đến quyết định điều trị cũng như
tiên lượng bệnh. Tỉ lệ carcinôm vùng nối thực quản dạ dày ở các nước phương tây
đang gia tăng từ dưới 5% lên gần 14% trong các nghiên cứu gần đây. Ung thư vùng
này khơng có tổn thương tiền ung thư rõ ràng, do đó thường phát hiện trễ [9], [66].
1.1.4.2 Kích thước u
Kích thước u trung bình từ 2-6 cm (50%), kích thước u lớn 6-10 cm
khoảng 30%, kích thước >10 cm chỉ chiếm 15%, ung thư đa ổ khoảng 5%. Đa số
bệnh nhân carcinôm dạ dày thường được phát hiện muộn khi mà u đã có kích thước
lớn xâm lấn tại chỗ hoặc di căn xa [66].

1.1.4.3 Hình ảnh đại thể
Carcinơm dạ dày tiến xa thường có dạng lt, sùi, xâm nhiễm cứng hoặc kết
hợp. Theo Borrman, hình ảnh đại thể của carcinơm dạ dày gồm 4 dạng chính: dạng políp
(típ 1), dạng sùi (típ 2), dạng loét (típ 3), dạng thâm nhiễm lan tỏa (típ 4) (hình 1.3).

.


.

I

II

III

IV

Hình 1. 3: các dạng đại thể theo Borrman
“Nguồn: Gastrectomie pour cancer, 2001” [94]
Dạng thâm nhiễm lan tỏa còn gọi là dạng nhiễm cứng, trong dạng này toàn bộ dạ
dày dãn cứng, có hình dạng như cái túi da. Típ 2 chiếm 36%, thường ở vùng môn
vị và bờ cong nhỏ. Típ 1 và típ 3 chiếm 25%, thường ở vùng thân vị và bờ cong
lớn [66], [70], [85].
1.1.4.4 Loại mơ học
Có rất nhiều phân loại mơ học cho carcinơm dạ dày như phân loại Lauren,
phân loại của tổ chức Y Tế Thế Giới, phân loại Carneiro, phân loại Adachi, phân

loại Ming và phân loại Goseki [66],[70],[85]. Tuy nhiên hai phân loại được sử
dụng trong chẩn đoán nhiều nhất là phân loại Lauren và phân loại của TCYTTG.


*Phân loại carcinôm tuyến dạ dày theo TCYTTG [41] chia carcinôm tuyến dạ dày thành
nhiều nhóm: (1) Carcinơm tuyến ống, (2) carcinơm tuyến nhú, (3) carcinơm tuyến nhầy
và (4) Dạng kết dính kém bao gồm carcinôm tế bào nhẫn, (5) Dạng hỗn hợp.
*Phân loại mô học theo Lauren [70]:
Năm 1965, Pekka Lauren đã báo cáo kinh nghiệm của ông trên cơ sở phân tích kết quả
của 1344 mẫu phẫu thuật carcinơm tuyến dạ dày, ơng đã chia carcinơm tuyến dạ dày
thành 3 nhóm: (1) Dạng ruột, (2) dạng lan tỏa và (3) dạng hỗn hợp và không xếp loại
với xuất độ của dạng ruột khoảng 53%, dạng lan tỏa 33% và còn lại là dạng hỗn hợp.

.


.

1.1.4.5 Độ mô học
Tổ Chức Y Tế Thế Giới chia carcinơm tuyến dạ dày làm bốn độ biệt hóa: biệt
hóa rõ, biệt hóa trung bình, biệt hóa kém và khơng biệt hóa dựa trên tỉ lệ phần trăm
cấu trúc tuyến hiện diện trong u [32],[41]:
- Biệt hóa rõ (độ 1): Khi có cấu trúc tuyến >95%;
- Biệt hóa vừa (độ 2): Khi có cấu trúc tuyến 50-95%;
- Biệt hóa kém (độ 3): Khi có cấu trúc tuyến <50%; Carcinơm tế bào nhẫn được xem
như biệt hóa kém/ độ 3
- Khơng biệt hóa (độ 4): Khơng hình thành tuyến và cần thiết nhuộm hóa mơ miễn
dịch để phân biệt với lymphơm hay sarcôm. Carcinôm tuyến tế bào nhỏ được xem
như không biệt hóa.
1.1.4.6 Kiểu lan tràn
Carinơm dạ dày có thể xâm lấn tại chỗ đến những cấu trúc lân cận, lan tràn
trong ổ bụng, di căn theo đường bạch huyết và di căn xa theo đường máu [59].
Sự phát triển ban đầu của khối bướu xảy ra bằng cách xuyên theo thành dạ dày, lan

theo thành dạ dày. Có hai kiểu lan tràn tại chỗ ảnh hưởng chính đến việc điều trị:
bướu xuyên qua thanh mạc dạ dày, xâm lấn đến các cấu trúc lân cận, lan tràn theo
phác mạc và di căn theo đường bạch huyết [59].
Sự xâm lấn tại chỗ không chỉ xảy ra bằng cách lan theo thành dạ dày mà còn xâm lấn
sâu qua thành dạ dày để đến các cấu trúc lân cận. Sự xâm lấn có thể xảy ra qua thanh
mạc dạ dày đến mạc nối lớn, lách, tuyến thượng thận, cơ hoành, gan, tụy, hoặc đại
tràng [59].
Tỉ lệ di căn bạch huyết cao nhất là đối với những khối bướu xâm lấn hết toàn bộ dạ
dày. Những bướu nằm ở chỗ nối dạ dày-thực quản cũng có tỉ lệ di căn hạch tương đối
cao so với những vị trí khác. Ngồi ra di căn hạch cũng thay đổi tùy theo vị trí bướu

.


0.

nguyên phát, những hạch ở động mạch vị trái luôn luôn là những hạch dễ bị di căn
bất kể vị trí bướu [59].
1.2. Đánh giá giai đoạn ung thư dạ dày
Bệnh nhân ung thư dạ dày được phẫu thuật, phải đánh giá mô học và xếp giai đoạn
bệnh theo phân loại AJCC /UICC (phụ lục C).
1.3 Điều trị ung thư dạ dày không phẫu thuật được hoặc di căn
1.3.1 Các phương pháp điều trị carcinôm dạ dày diễn tiến tại chỗ tại vùng (không
cắt được dạ dày tận gốc)
Các điều trị trong carcinôm dạ dày tiến xa mà không cắt được dạ dày tận gốc có
một vai trị quan trọng nhằm kiểm soát những triệu chứng tại chỗ như đau, nơn ói, tắc
ruột hoặc xuất huyết tiêu hố bao gồm: cắt dạ dày, phẫu thuật nối tắt ống tiêu hoá, xạ
trị, hóa trị, hố-xạ trị kết hợp hoặc các kỹ thuật điều trị nội soi. Những mô thức điều
trị này cần tính đến tiên lượng tồn bộ của bệnh nhân nhằm không ảnh hưởng xấu
hơn trên bệnh lý, nguy cơ tử vong và thời gian nằm viện (đặc biệt quan trọng đối với

những bệnh nhân có tiên lượng sống cịn ngắn) [24].
Như vậy, mục tiêu điều trị cho carcinôm dạ dày tiến xa bao gồm:
-

Cải thiện sống cịn tồn bộ

-

Cải thiện thời gian bệnh không tiến triển

-

Xoa dịu triệu chứng

-

Hạn chế độc tính do điều trị

-

Tăng chất lượng sống cịn

-

Tăng khả năng phẫu thuật tận gốc thứ phát

1.3.1.1 Cắt dạ dày điều trị triệu chứng
Trên những bệnh nhân bị ung thư dạ dày tiến xa (tại chỗ hoặc di căn), can
thiệp phẫu thuật có thể có ích lợi trong việc xoa dịu những triệu chứng như đau, nơn
ói, xuất huyết tiêu hoá hoặc tắc ruột. Cắt dạ dày tận gốc hoặc tồn bộ khơng cho thấy


.


1.

có lợi ích về mặt sống cịn. Ngược lại, cắt dạ dày có thể làm cải thiện triệu chứng và
kéo dài thời gian sống của bệnh nhân [24],[56].
1.3.1.2 Hoá- xạ trị đồng thời
Trước đây, vì xạ trị vào vùng dạ dày khó khăn về mặt kỹ thuật nên vai trị của
vũ khí điều trị này cịn chưa rõ. Ngày nay, cùng với việc phát triển của lĩnh vực xạ
trị, nhất là với kỹ thuật xạ trị sát hợp mơ đích, người ta dễ dàng xạ trị vào vùng này.
Đối với carcinôm dạ dày cắt được, tỉ lệ tái phát tại chỗ tại vùng thường cao: 3– 38%
trên ghi nhận lâm sàng, 54–70% khi phẫu thuật thám sát xem lại và 52– >90% khi
mổ tử thiết [56], [76]. Vấn đề xạ trị bổ túc đã được đặt ra từ rất lâu và xạ trị cho ung
thư tiến triển tại chỗ tại vùng cũng đã và đang được nghiên cứu.
Từ những kết quả bước đầu của Moertel (Mayo Clinic) và cộng sự, Nhóm Nghiên
cứu Ung Thư Tiêu Hóa (GITSG) cũng đã thực hiện một thử nghiệm lâm sàng cho
thấy hoá-xạ trị đồng thời có ích lợi hơn hóa trị đơn thuần, mặc dù việc kết hợp mang
lại nhiều biến chứng hơn. Tuy nhiên, các nghiên cứu sau đó của Klaassen (ECOG)
và của Bleiberg (EORTC) khơng cho thấy lợi ích về mặt sống cịn [48],[76].
Như vậy, vai trị của hố–xạ trị đồng thời đối với carcinôm dạ dày tiến xa tại chỗ tại
vùng còn rất hạn chế. Những nghiên cứu gần đây chỉ nhằm vào điều trị hỗ trợ cho
carcinôm dạ dày đã mổ với hố-xạ trị đồng thời mà khơng cịn thực hiện cho bệnh
nhân ung thư dạ dày tiến xa (ASCO 2006) [22],[39].

.


2.


Bảng 1. 1:Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên hoá-xạ đồng thời carcinơm dạ dày [86]
Nhóm điều

Số ca

Liều xạ

trị

(Gy)

Mayo

XTN + HT

25

Clinic

XTN

23

GITSG

XTN + HT

90


35 –40

XTN+HT

26

HT

31

5-FU

TVSC

SC 5 năm

(tháng)

(%)

13

12

5,9

0

50 (2 p.


5-FU+

18

liều)

MeCCNU

7

40

5-FU

HT
ECOG

Hóa trị

Khơng khác biệt

XTN: xạ trị ngồi, HT: hóa trị, TVSC: trung vị thời gian sống cịn, SC: sống cịn tồn
bộ
1.3.1.3 Những điều trị khác
Có vài phương pháp khơng dùng phẫu thuật đã được đánh giá trong khả năng
kiểm soát các triệu chứng tại chỗ của carcinôm dạ dày như những triệu chứng tắc
ruột, tắc mật, đau do bướu và xuất huyết tiêu hoá khơng kiểm sốt được (khoảng 50–
75% số bệnh nhân), nhất là xuất huyết tiêu hố cấp và mãn tính từ bướu rất thường
gặp trong carcinôm dạ dày [18],[24].
- Xạ trị đơn thuần: có vai trị rõ ràng trong kiểm sốt đau, xuất huyết hoặc tắc ruột ở

những bệnh nhân ung thư dạ dày tiến xa tại chỗ và không cắt được. Khơng có những
nghiên cứu có đối chứng nào so sánh trực tiếp các biện pháp xạ trị với các kỹ thuật
điều trị qua nội soi hoặc phẫu thuật trên những bệnh nhân có triệu chứng. Để điều trị
tắc ruột cần liều xạ 40 Gy trở lên. Ở liều xạ này có thể gây ra những biến chứng do
xạ trị đáng kể. Trong khi đó liều xạ để kiểm sốt xuất huyết tiêu hố thấp hơn và do
đó khơng có những tác dụng phụ do xạ đáng kể. Dường như việc dùng đồng thời hóa
trị 5-FU bên cạnh xạ trị khi kích thước bướu nhỏ, bệnh nhân có chỉ số hoạt động cơ
thể tốt sẽ cho kết quả tốt hơn. Trung vị thời gian sống còn cho xạ trị tạm bợ vào
khoảng 4 – 18 tháng (tuỳ theo nghiên cứu trên những phác đồ cụ thể) [56],[63].

.


3.

- Đốt bằng laser qua nội soi: làm giảm tắc ruột do bướu hiệu quả trên 75-93% số ca.
Nhiệt đông bằng laser cũng có tác dụng cầm máu chảy từ bướu, nhất là những bướu
lớn. Tuy nhiên dụng cụ điều trị này giá thành tương đối cao và chưa được phổ biến
rộng rãi [18],[24].
- Đặt nịng thơng (stent) qua nội soi: dùng đơn độc hoặc có kết hợp với những mơ
thức điều trị khác có tác dụng trong việc làm thuyên giảm triệu chứng tắc ruột ở
những trung tâm chuyên khoa [18].
- Tiêm cầm máu vào bướu với gelatine: điều trị xuất huyết từ bướu.
1.3.2 Vai trị hóa trị trong carcinôm dạ dày tiến xa tại chỗ tại vùng và di căn
Từ những năm 1970 cho tới nay, hóa trị trong carcinôm dạ dày vẫn luôn là một
trong những vấn đề quan tâm của các nghiên cứu. Tuy nhiên trên thực tế thì việc
chứng minh hóa trị có lợi ích hơn so với chăm sóc nâng đỡ cùng với việc tìm ra những
thuốc nào, cũng như các phối hợp thuốc có hiệu quả điều trị đang là thử thách lớn do
tỉ lệ đáp ứng tương đối thấp, thời gian đáp ứng ngắn và chưa cải thiện nhiều tiên
lượng sống còn.

1.3.2.1 Hoá trị đơn chất
Phần nhiều trong số những thử nghiệm đánh giá tác dụng của phác đồ điều trị
đơn chất đều có cỡ mẫu nhỏ và khơng đối chứng. Do đó, khó có thể đưa ra những kết
luận chắc chắn về hiệu quả của thuốc. Những thuốc có tác dụng là 5-fluorouracil,
doxorubicin, mitomycin C và cisplatin với tỉ lệ đáp ứng của từng thuốc vào khoảng
20%-30% (bảng 1.2). Thời gian đáp ứng thuốc trung bình khoảng từ 4 tới 6 tháng, và
thỉnh thoảng cũng ghi nhận được những trường hợp có đáp ứng hồn tồn. Những
thuốc mới hơn đang được nghiên cứu và cũng có tỉ lệ đáp ứng tương đối cao là nhóm
taxane (docetaxel và paclitaxel), nhóm fluoropyrimidine dạng uống (capecitabine) và
các thuốc gây độc tế bào (irinotecan và topotecan) [56],[88].

.


4.

Bảng 1. 2:Đáp ứng với phác đồ hóa trị đơn chất trong carcinôm dạ dày tiến xa [88]
Thuốc

Số bệnh nhân

Tỉ lệ đáp ứng (%)

416

21

-

33 - 44


Methotrexate

28

11

Trimetrexate

26

15 - 21

Triazinate

26

15

Gemcitabine

15

0

128

15–28

-


16

S-1

51

49

Hydroxyurea (uống)

31

19

Carmofur (uống)

31

27

Ftorafur (uống)

19

10 - 19

Thuốc chống chuyển hóa
5-FU
5-FU /LV


Thuốc chống chuyển hóa đường uống
UFT
Etoposide (uống)

Capecitabine

19,4

Kháng sinh chống bướu
Mitomycin C

211

30

Doxorubicin

141

17

Epirubicin

80

16 - 19

Cisplatin


139

19

Carboplatin

41

5

Docetaxel

98

17 - 29

Paclitaxel

123

17 - 23

Irinotecan

66

14–23

Topotecan


33

0–10

Muối platin

Nhóm taxanes

Nhóm camptothecans

.


5.

Một vài thuốc khác có thử
nghiệm
Mitoxantron

-

0

Amsacrine

-

0

1.3.2.2 Hố trị kết hợp thuốc “cổ điển”

Hóa trị đơn chất cho đáp ứng tương đối thấp (20–30%) nên những nhóm nghiên cứu
cố gắng tìm những phối hợp thuốc. Nhìn chung, những thử nghiệm lâm sàng ngẫu
nhiên so sánh hoá trị đơn chất và kết hợp thuốc đều cho thấy hoá trị phối hợp thuốc
cho tỉ lệ đáp ứng tốt hơn nhưng khơng có sự khác biệt về thời gian sống cịn
[24],[25],[56],[88].
Phác đồ hóa trị có 5-FU và doxorubicin (hoặc epirubicin)
FAM, FAB và những biến thể của FAM
Trong những năm cuối thập niên 1970, kết hợp 3 thuốc bao gồm 5-FU,
doxorubicin và mitomycin C (FAM) là những phối hợp đầu tiên và cho tỉ lệ đáp ứng
vào khoảng hơn 40% (khơng có trường hợp nào đáp ứng hoàn toàn). Trong những
năm thập niên 1980, một vài thử nghiệm lâm sàng dùng phối hợp 5-FU và
doxorubicin cho những kết quả ủng hộ phối hợp điều trị FAM. Hơn nữa, phác đồ này
có tính dung nạp cao, ức chế tủy xương mức độ vừa.
Phối hợp 5-FU, doxorubicin và BCNU (FAB) hoặc doxorubicin đơn chất
không cho thấy cải thiện về thời gian sống còn và mặc dù điều trị phối hợp cho đáp
ứng khách quan cao hơn (40 so với 13%). Phối hợp thuốc 5-FU, mitomycin C và
cytarabine cho tỉ lệ đáp ứng khoảng 36% và thời gian sống cịn trung bình vào khoảng
16 tới 20 tháng. Tuy nhiên, những phác đồ trên khơng cho thấy lợi ích nhiều hơn phối
hợp 5-FU/LV trên lâm sàng [24],[25],[56],[88].
FAMTX và FEMTX
Phối hợp MTX liều cao theo sau là 5-FU và doxorubicin (FAMTX) cho thấy
làm giảm kích thước bướu đáng kể trên khoảng 58% số bệnh nhân trong những thử

.


6.

nghiệm lâm sàng đầu tiên. Tuy nhiên, những thử nghiệm lâm sàng sau đó khơng đạt
được những tỉ lệ đáp ứng cao như vậy và chỉ đạt 30-40 %.

FEMTX là một phác đồ biến đổi của FAMTX trong đó epirubicin được dùng
thay thế cho doxorubicin, cho tỉ lệ đáp ứng khách quan vào khoảng 29% với trung vị
thời gian sống cịn vào khoảng 12 tháng[24],[25],[56],[88].
Phác đồ hóa trị có cisplatin
Vào những năm thập niên 1990, có hàng loạt những thử nghiệm lâm sàng pha
II trên những phác đồ có hoặc khơng có cisplatin nhưng chỉ có một số ít các thử
nghiệm lâm sàng pha III được báo cáo. Tuy nhiên, những nghiên cứu pha III chỉ được
tiến hành trên một nhóm nhỏ bệnh nhân nên khơng thể đưa ra những khẳng định về
lợi ích của một phác đồ này trội hơn một phác đồ khác, cũng như tỉ lệ đáp ứng đối
với các phác đồ cũng không cao như các nghiên cứu pha II trước đó.
EP (cisplatin và etoposide)
Trên lý thuyết, cisplatin và etoposide trong điều trị có tác động hiệp lực hoặc
ít nhất là cộng lực cho nên có thể giúp vượt qua sự kháng thuốc và qua đó gia tăng tỉ
lệ đáp ứng của bướu. Tỉ lệ đáp ứng chung trên bệnh nhân carcinôm dạ dày tiến xa là
18% và đáp ứng thuốc kéo dài khoảng 4 tháng. Độc tính grad 3 - 4 thường gặp (chủ
yếu giảm bạch cầu) và dung nạp được [24],[25],[56],[88].
FAP (5-FU, doxorubicin và cisplatin)
Trong những nghiên cứu thực nghiệm, cisplatin và 5-FU có tác dụng hiệp lực.
Hơn nữa, với những kết hợp thuốc có mitomycin C trước đó có độc tính tương đối
nhiều trên tủy xương nên những nhà nghiên cứu hướng dần tới việc thay MMC trong
FAM bằng cisplatin. Nhìn chung, kết hợp thuốc này cho đáp ứng chung tích lũy vào
khoảng 34%, với 5% số bệnh nhân cho đáp ứng hoàn toàn [24],[25],[56],[88].
EAP và EEP (Cisplatin, etoposide và doxorubicin hoặc epirubicin)
Tỉ lệ đáp ứng nhìn chung trong các thử nghiệm lâm sàng pha II tương đối cao
hơn các phối hợp thuốc khác (tỉ lệ đáp ứng 60-70%) nhưng cho kết quả sống cịn tồn

.