.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH
-----------------

BỘ Y TẾ

Trần Thị Hạnh Trang

KHẢO SÁT VỀ QUẢN LÝ RỦI RO VÀ XEM LẠI CHẤT LƯỢNG
CỦA BA MẶT HÀNG TIÊU BIỂU TẠI CÔNG TY BIDIPHAR

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

Thành Phố Hồ Chí Minh - Năm 2020

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH
-----------------

BỘ Y TẾ

Trần Thị Hạnh Trang

KHẢO SÁT VỀ QUẢN LÝ RỦI RO VÀ XEM LẠI CHẤT LƯỢNG

CỦA BA MẶT HÀNG TIÊU BIỂU TẠI CÔNG TY BIDIPHAR
Chuyên nghành: CNDP & Bào Chế Thuốc
Mã số: 8720202

Luận văn Thạc sĩ Dược học
Người hướng dẫn khoa học: GS. TS. Đặng Văn Giáp

Thành Phố Hồ Chí Minh – 2020

.


.

i

LỜI CAM ĐOAN

Tơi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong
luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ cơng trình nào khác.
Học viên thực hiện

Trần Thị Hạnh Trang

.


.

ii


KHẢO SÁT VỀ QUẢN LÝ RỦI RO VÀ XEM LẠI CHẤT LƯỢNG
CỦA BA MẶT HÀNG TIÊU BIỂU TẠI CÔNG TY BIDIPHAR
Trần Thị Hạnh Trang
Người hướng dẫn khoa học: GS.TS. Đặng Văn Giáp
Tóm tắt
Đặt vấn đề: Vì thuốc là một loại hàng hóa đặc biệt nên việc Quản lý chất lượng trong
sản xuất dược phẩm là vấn đề quan trọng hàng đầu. Do đó, một Hệ thống chất lượng
dược phẩm (PQS) cần phải được xây dựng với 2 bộ phận mới quan trọng là Quản lý rủi
ro với chất lượng (QRM) & Xem lại chất lượng sản phẩm (PQR). Tuy nhiên, việc thực
hiện QRM & PQR chỉ được khuyến cáo nếu công ty Dược áp dụng theo GMP WHO.
Đối tượng, phương pháp nghiên cứu: tiến hành khảo sát 3 quy trình sản xuất tiêu biểu
cho QRM và 3 dược phẩm tiêu biểu (được mã hóa với tên gọi A, B, C) tương ứng cho
PQR tại công ty Bidiphar được sản xuất từ tháng 11/2018 - 07/2020. Nghiên cứu sẽ khảo
sát tổng quát bằng danh mục câu hỏi và phân tích thống kê các dữ liệu chọn lọc liên quan.
Kết quả: Nghiên cứu QRM nhận diện được 11 rủi ro trong khảo sát tổng quát. Ngoài
ra, dữ liệu về khối lượng viên SPC của 3 quy trình đều khơng đạt phân phối chuẩn và
khơng được kiểm sốt trong phạm vi <2σ. Các chỉ tiêu thành phẩm của 3 quy trình
đều được kiểm soát trong phạm vi 2-3σ, ngoại trừ hàm lượng B2 (sản phẩm B); độ
hòa tan, giới hạn tạp chất liên quan (sản phẩm C). Nghiên cứu PQR phát hiện được
11 thiếu sót trong khảo sát tổng qt. Ngồi ra, dữ liệu độ đồng đều khối lượng (sản
phẩm A, C) và độ đồng đều đơn vị liều (sản phẩm B) đều đạt tính lặp lại & hướng
tâm. Tuy nhiên, 2 lỗi quan trọng đã được phân lập ở mỗi sản phẩm A&C. Qua tổng
kết, so sánh các kết quả cho thấy, những điểm liên quan được thể hiện ở 4 điểm trong
QRM, 3 điểm trong PQR và 3 điểm giữa QRM-PQR. Từ đó, các CAPA liên quan
chung đã được đề xuất để giải quyết nguyên nhân gốc rễ của các vấn đề cịn tồn tại.
Kết luận: 3 quy trình sản xuất tương ứng với 3 dược phẩm A, B, C đều thực hành tốt
theo quy định hiện hành, ngoại trừ những điểm rủi ro/thiếu sót/khiếm khuyết, xu hướng
bất thường cịn tồn tại và cho thấy mối liên hệ nhân quả giữa chúng. Do đó, cơng ty cần
tiếp tục thực hiện CAPA trong tương lai, đánh giá hiệu quả CAPA sau thực hiện; duy

trì việc tuân thủ GxP, cải thiện sự kết hợp 2 bộ phận này và tính chuyên trách của chúng.
Từ khóa: Hệ thống chất lượng dược phẩm, Quản lý rủi ro với chất lượng, Xem lại
chất lượng sản phẩm, Hành động khắc phục - phòng ngừa.

.


.

iii

SURVEY ON RISK MANAGEMENT AND QUALITY REVIEW OF
THREE TYPICAL PRODUCTS AT BIDIPHAR COMPANY
Tran Thi Hanh Trang
Science instructor: Prof. Dr. Dang Van Giap
Abstract
Introduction: Because drugs are a special commodity, Quality management in the
pharmaceutical manufacture is of prime importance. Therefore, a pharmaceutical
quality system (PQS) needs to be built with two new important divisions of Quality
risk management (QRM) & Product quality review (PQR). However, QRM & PQR
is only recommended for pharmaceutical companies that apply under WHO GMP.
Materials and methods: surveying 3 typical manufacturing procedures for QRM
and 3 typical pharmaceuticals (coded with names of A, B, C) respectively for PQR at
Bidiphar company produced from November 2018 to July 2020. Research method is
the general survey by checklist and the statistical analysis of related selected data.
Results: The QRM study identified 11 risks in the general survey. In addition, the SPC
weight data of 3 procedures did not reach a normal distribution and were not controlled
within <2σ. The finished product testing criteria of the 3 procedures are controlled within
2-3σ range, except for the B2 content (product B); solubility, related impurity limit
(product C). The PQR study found 11 shortcomings in the general survey. In addition, the

mass uniformity (products A&C) and dose unit uniformity (product B) data were both
repeatable & centripetal. However, 2 critical defects were isolated for each product A&C.
Through the summary and comparison of the results, the related points are shown at 4
points in QRM, 3 points in PQR and 3 points between QRM - PQR. Since then, general
related CAPAs have been proposed to address the root causes of the remaining problems.
Conclusion: 3 production procedures corresponding to 3 products of A, B, C are all
good practice according to current regulations, except for risks/findings/defects,
unusual trends that exist and indicate the causal relationship between them.
Therefore, Bidiphar needs to continue implementing CAPA in the future, evaluate
CAPA effectiveness after implementation, maintain compliance with GPs and
improve the combination of these 2 divisions as wel as their specificity.
Keywords: Pharmaceutical quality system, Quality risk management, Product
quality review, Corrective action - Preventive action.

.


.

iv

LỜI CÁM ƠN
Trong quá trình nghiên cứu đề tài: "Khảo sát về Quản Lý Rủi Ro và Xem Lại Chất
Lượng của ba mặt hàng tiêu biểu tại công ty Bidiphar", mặc dù tơi đã gặp phải khơng
ít những khó khăn, trở ngại, nhưng nhờ sự giúp đỡ nhiệt của Thầy hướng dẫn, Ban
Lãnh Đạo và các phịng ban của cơng ty Bidiphar, đề tài đã được hoàn thành theo đúng
mục tiêu và kế hoạch đề ra. Trước tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành, sâu sắc đến
thầy GS.TS Đặng Văn Giáp, là giáo viên hướng dẫn đề tài, đã tận tình chỉ dạy, nhận
xét, góp ý và dẫn dắt tơi trong suốt q trình thực hiện nghiên cứu. Đồng thời, tôi cũng
xin gửi lời cảm ơn đến quý thầy cô bộ môn, khoa Dược của Đại học Y Dược TPHCM

đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành tốt các mơn học của chương trình
cao học chuyên nghành Công Nghệ Dược Phẩm - Bào Chế Thuốc, khóa 2018-2020.
Tơi xin chân thành cảm ơn đến Ban lãnh đạo CTCP Dược - TTB y tế Bình Định
(Bidiphar) đã tạo điều kiện cho phép tơi được tìm hiểu, thu thập dữ liệu và thực hiện
nghiên cứu tại công ty. Đặc biệt, cho tôi gửi lời tri ân đến chị Phạm Thị Thanh Hương
(Tổng Giám Đốc Cty), chị Tạ Thị Thúy Hường (trưởng phòng QA), anh Bạch Hồng
(Quản Đốc Phân xưởng sản xuất thuốc viên), anh Trần Đình Khải (trưởng bộ phận
QC) và các anh chị em thuộc các phòng ban khác như phòng R&D, kho nguyên liệu,
thành phẩm, phịng kế hoạch… của cơng ty đã nhiệt tình giúp đỡ, cung cấp dữ liệu,
chia sẻ tài liệu liên quan, trao đổi, bàn luận và giải đáp những thông tin vướng mắc
trong q trình nghiên cứu.
Cuối cùng, tơi xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã luôn quan
tâm, hỗ trợ, động viên và khuyến khích tơi trong suốt thời gian học tập cũng như trong
quá trình thực hiện đề tài này. Mặc dù đã hết sức cố gắng để hoàn thành đề tài nghiên
cứu với các mục tiêu đề ra, nhưng nội dung và kết quả báo cáo của bài luận sẽ khó
tránh khỏi những hạn chế và thiếu sót nhất định. Vì vậy, tơi rất mong nhận được
những lời góp ý q báu, chân thành từ thầy hướng dẫn và các thầy cô trong ban hội
đồng để đề tài được hoàn thiện hơn và có ý nghĩa thiết thực áp dụng trong thực tiễn.
Xin chân thành cảm ơn!

.


.

v

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN


i

LỜI CÁM ƠN

iv

MỤC LỤC

v

CÁC TỪ VIẾT TẮT

vi

DANH SÁCH CÁC BẢNG

viii

DANH SÁCH CÁC HÌNH

x

MỞ ĐẦU

1

Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU

3


HỆ THỐNG CHẤT LƯỢNG DƯỢC PHẨM

3

QUẢN LÝ RỦI RO VỚI CHẤT LƯỢNG

7

XEM LẠI CHẤT LƯỢNG SẢN PHẨM

18

CÔNG CỤ THỐNG KÊ HỖ TRỢ QRM & PQR

28

Chương 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

43

ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

43

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

44

Chương 3. KẾT QUẢ


53

QUẢN LÝ RỦI RO VỚI CHẤT LƯỢNG

53

XEM LẠI CHẤT LƯỢNG SẢN PHẨM

83

TỔNG KẾT VÀ SO SÁNH QRM & PQR

106

Chương 4. BÀN LUẬN

119

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

124

TÀI LIỆU THAM KHẢO

127

PHỤ ĐÍNH

A


.


.

vi

CÁC TỪ VIẾT TẮT
Từ viết tắt Cụm từ gốc

Ý nghĩa

APQR/
APR
BTP
CAPA

Xem lại chất lượng sản phẩm hàng
năm/Xem lại sản phẩm hàng năm
Bán thành phẩm
Hành động khắc phục, phòng ngừa

cGMP
CL
COA
CoC
CQQL
Cusum
ĐKBQ

DMAIC
EU
FIR
FMEA
FMECA
FTA
GAMP
GDP
GLP
GMP
GPLH
GSP
HACCP
HAZOP
HĐKP
HEPA
HTPT

Annual Product Quality
Review/Annual Product Review
Bán thành phẩm
Corrective action,
prevention action
Current good
manufacturing practice
Center line
Certificate of analysis
Certificate of compliance
Cơ quan quản lý
Cumulative sums

Điều kiện bảo quản
Define, measure, analyze,
improve, and control
European Union
Fast initial response
Failure Mode Effects analysis
Failure Mode, Effects, and
Criticality Analysis
Fault Tree Analysis
Good Automated
Manufacturing Practice
Good Distribution Practices
Good Laboratory Practice
Good Manufacturing Practice
Giấy phép lưu hành
Good Storage Practice
Hazard Analysis and Critical
Control Points
Hazard Operability Analysis
Hành động khắc phục
High efficiency particulate
air filter
Hệ thống phụ trợ

.

Thực hành tốt sản xuất hiện hành
Đường trung tâm
Chứng nhận phân tích
Chứng nhận tuân thủ

Cơ quan quản lý
Tổng số tích lũy
Điều kiện bảo quản
Xác định, đo lường, phân tích, cải
tiến và kiểm sốt
Liên minh châu Âu
Đáp ứng khởi động nhanh
Phân tích kiểu và ảnh hưởng của
rủi ro
Phân tích kiểu, ảnh hưởng và tính
tới hạn của rủi ro.
Phân tích rủi ro theo giản đồ
hình cây
Thực hành tốt sản xuất tự động
Thực hành tốt phân phối thuốc
Thực hành tốt phòng kiểm nghiệm
Thực hành tốt sản xuất
Giấy phép lưu hành
Thực hành tốt bảo quản
Phân tích rủi ro và các điểm tới hạn
Phân tích khả năng xảy ra rủi ro
Hành động khắc phục
Bộ lọc tiểu phân trong khơng khí
hiệu năng cao
Hệ thống phụ trợ


.

vii


Từ viết tắt Cụm từ gốc

Ý nghĩa

HVAC

Hệ thống sưởi ấm, thơng gió và
điều hịa khơng khí
Hội nghị quốc tế về hài hịa hóa

ICH
ISO/IEC

KSQT
KTCL
LCL
MR
MTSX
NCC
NPP
NSX
NVL
OOS
PHA
PPPT
PIC/S
PQR
PQS
QA

QC
QMS
QRM
QTKN
QTSX
R&D
SOP
SPC
SPTG
TBSX
TCCL
TCCS
TCVN
TSTL
UCL
US/FDA
WHO

Heating, Ventilating and
Air Conditioning
International Conference
on Harmonization
International Organization for
Standardization/International
Electrotechnical Commission
Kiểm sốt q trình
Kiểm tra chất lượng
Lower control limit
Moving range
Mơi trường sản xuất

Nhà cung cấp
Nhà phân phối
Nhà sản xuất
Nguyên vật liệu
Out of specification
Preliminary Hazard Analysis
Phương pháp phân tích
Pharmaceutical Inspection
Co-operation Scheme
Product quality review
Pharmaceutical Quality System
Quality Assurance
Quality Control
Quality Management System
Quality risk management
Quy trình kiểm nghiệm
Quy trình sản xuất
Research & development
Standard operating procedure
Statistical Process Control
Sản phẩm trung gian
Thiết bị sản xuất
Tiêu chuẩn chất lượng
Tiêu chuẩn cơ sở
Tiêu chuẩn Việt Nam
Tần số tích lũy
Upper control limit
United States Food and
Drug Administration
World Health Organization


.

Tổ chức Quốc tế về Tiêu chuẩn
hóa/Hội đồng kỹ thuật điện quốc tế
Kiểm sốt q trình
Kiểm tra chất lượng
Giới hạn kiểm sốt dưới
Khoảng trượt
Môi trường sản xuất
Nhà cung cấp
Nhà phân phối
Nhà sản xuất
Nguyên vật liệu
Ngồi tiêu chuẩn
Sơ bộ phân tích rủi ro
Phương pháp phân tích
Hệ thống hợp tác thanh tra dược
Xem lại chất lượng sản phẩm
Hệ thống Chất lượng Dược phẩm
Đảm bảo chất lượng
Kiểm tra chất lượng
Hệ thống quản lý chất lượng
Quản lý rủi ro với chất lượng
Quy trình kiểm nghiệm
Quy trình sản xuất
Nghiên cứu & phát triển
Quy trình thao tác chuẩn
Kiểm sốt quá trình bằng thống kê
Sản phẩm trung gian

Thiết bị sản xuất
Tiêu chuẩn chất lượng
Tiêu chuẩn cơ sở
Tiêu chuẩn Việt Nam
Tần số tích lũy
Giới hạn kiểm sốt trên
Cơ quan quản lý thực phẩm và
dược phẩm của Mỹ.
Tổ chức Y tế Thế giới


.

viii

DANH SÁCH CÁC BẢNG

Tên bảng

Trang

Bảng 1-1. Tiêu chí xác định mức xác suất xảy ra rủi ro

7

Bảng 1-2. Tiêu chí xác định mức tác hại do rủi ro xảy ra

8

Bảng 1-3. Ma trận mức rủi ro kiểu 4 x 4


9

Bảng 1-4. Tiêu chí phân loại mức rủi ro

13

Bảng 1-5. Tiêu chí phân loại các điểm thiếu sót theo GMP

28

Bảng 1-6. Cơng thức giới hạn kiểm sốt của biểu đồ kiểm sốt cá thể, khoảng trượt 34
Bảng 1-7. Cơng thức ước tính T và σ khơng được quy định trước.

37

Bảng 2-8. Quy tắc đánh giá chung biểu đồ Shewhart XMR - RMR

48

Bảng 3-9. Các rủi ro về tổ chức và đào tạo nhân sự

53

Bảng 3-10. Các rủi ro về thiết bị và phương tiện liên quan đến sản xuất

54

Bảng 3-11. Các rủi ro về quy trình sản xuất


55

Bảng 3-12. Các rủi ro về quy trình kiểm nghiệm và SOP

55

Bảng 3-13. Các rủi ro về nguyên liệu & bao bì

56

Bảng 3-14. Các rủi ro về môi trường sản xuất

56

Bảng 3-15. Các rủi ro về bảo trì nhà xưởng, thiết bị.

57

Bảng 3-16. Các rủi ro về quản lý chất lượng.

57

Bảng 3-17. Các rủi ro về thanh tra nội bộ

58

Bảng 3-18. Các rủi ro trong sản xuất của dược phẩm A

58


Bảng 3-19. Các rủi ro trong sản xuất của dược phẩm B

59

Bảng 3-20. Các rủi ro trong sản xuất của dược phẩm C

59

Bảng 3-21. Kết quả phân tích về mức xác suất và mức tác hại của rủi ro

61

Bảng 3-22. Kết quả phân tích về mức rủi ro tiềm ẩn

62

Bảng 3-23. Kết quả phân tích rủi ro và đề xuất giải pháp khắc phục (CAPA)

63

Bảng 3-24. Đánh giá dữ liệu về kiểm soát quá trình của dược phẩm A & C

65

Bảng 3-25. Đánh giá biểu đồ XMR và RMR về hàm lượng hoạt chất của sản phẩm A 71

.


.


ix

Tên bảng

Trang

Bảng 3-26. Đánh giá biểu đồ XMR và RMR về độ ẩm viên của dược phẩm B

72

Bảng 3-27. Đánh giá biểu đồ XMR và RMR về độ hòa tan của hoạt chất B1

73

Bảng 3-28. Đánh giá biểu đồ XMR và RMR về độ hòa tan của hoạt chất B2

74

Bảng 3-29. Đánh giá biểu đồ XMR và RMR về hàm lượng của hoạt chất B1

74

Bảng 3-30. Đánh giá biểu đồ XMR và RMR về hàm lượng của hoạt chất B2

76

Bảng 3-31. Đánh giá biểu đồ XMR và RMR về độ hòa tan của dược phẩm C

78


Bảng 3-32. Đánh giá biểu đồ XMR và RMR về hàm lượng hoạt chất của dược phẩm C 79
Bảng 3-33. Đánh giá biểu đồ XMR và RMR về hàm lượng tạp A dược phẩm C

79

Bảng 3-34. Đánh giá biểu đồ XMR, RMR về hàm lượng tổng tạp của dược phẩm C 81
Bảng 3-35. Các vấn đề liên quan đến nguyên liệu và bao bì

84

Bảng 3-36. Các vấn đề liên quan đến kiểm sốt q trình, Kiểm nghiệm thành phẩm 84
Bảng 3-37. Các vấn đề liên quan đến Lô sản xuất

85

Bảng 3-38. Các vấn đề liên quan đến CAPA

86

Bảng 3-39. Các vấn đề liên quan đến Các thay đổi trong QTSX hay QTKN

86

Bảng 3-40. Các vấn đề liên quan đến Giấy phép lưu hành

87

Bảng 3-41. Các vấn đề liên quan đến Độ ổn định của sản phẩm


88

Bảng 3-42. Các vấn đề liên quan đến Khiếu nại, trả lại, thu hồi sản phẩm

88

Bảng 3-43. Các vấn đề liên quan đến Xem xét PQR trước đây

89

Bảng 3-44. Các vấn đề liên quan đến Thẩm định, bảo trì thiết bị và HTPT

90

Bảng 3-45. Các vấn đề liên quan đến Hợp đồng kỹ thuật/ dịch vụ

90

Bảng 3-46. Kết quả phân tích và xác định mức tác hại của các thiếu sót

92

Bảng 3-47. Kết quả phân tích và đề xuất các giải pháp khắc phục

93

Bảng 3-48. Kết quả giá trị K&S về độ đồng đều khối lượng viên của sản phẩm A&C 95
Bảng 3-49. Các khiếm khuyết sản phẩm của viên nén A sau quá trình dập viên 103
Bảng 3-50. Các khiếm khuyết sản phẩm của viên nang C sau quá trình đóng nang 104


.


.

x

DANH SÁCH CÁC HÌNH
Tên hình

Trang
Mơ hình hệ thống chất lượng dược phẩm.
10
Tổng quan quy trình QRM điển hình theo ICH Q9
11
Mối quan hệ giữa PQR với hệ thống chất lượng
22
Định hướng phân tích dữ liệu Shewart thường, cusum và chỉ báo
29
Minh họa hình chng của phân phối chuẩn với các phạm vi phân tán 31
Minh họa nhật đồ với hình chuông của phân phối chuẩn.
33
Minh họa biểu đồ Shewhart
34
Minh họa biểu đồ CUSUM kiểu hai bên.
37
Các dạng phân phối thông thường của Kurtosis
39
Các dạng phân phối dữ liệu của Skewnes
40

Minh họa kiểu mắt bị về các tình huống của tính chất sản phẩm
41
Biểu đồ về các yếu tố ảnh hưởng trong q trình sản xuất
46
Minh họa các yếu tố có liên quan đến chất lượng sản phẩm
49
Biểu đồ cusum SPC khối lượng viên của dược phẩm A
67
Biểu đồ cusum SPC khối lượng viên nhân của dược phẩm B
68
Biểu đồ cusum SPC khối lượng viên của dược phẩm C
69
Biểu đồ Shewhart XMR (a), RMR (b) về hàm lượng hoạt chất sản phẩm A 70
Biểu đồ Shewhart XMR (a), RMR (b) về độ ẩm viên của dược phẩm B 71
Biểu đồ Shewhart XMR (a), RMR (b) về độ hòa tan của hoạt chất B1
72
Biểu đồ Shewhart XMR (a), RMR (b) về độ hòa tan của hoạt chất B2
73
Biểu đồ Shewhart XMR (a), RMR (b) về hàm lượng của hoạt chất B1
75
Biểu đồ Shewhart XMR (a), RMR (b) về hàm lượng của hoạt chất B2
76
Biểu đồ Shewhart XMR (a), RMR (b) về độ hòa tan của dược phẩm C 77
Biểu đồ Shewhart XMR (a), RMR (b) hàm lượng hoạt chất dược phẩm C 78
Biểu đồ Shewhart XMR (c), RMR (b) về hàm lượng tạp A dược phẩm C 80
Biểu đồ Shewhart XMR (a), RMR (b) về hàm lượng tổng tạp dược phẩm C 81
Nhật đồ về phân bố dữ liệu khối lượng viên của sản phẩm A (a) & C (b) 96
Nhật đồ về phân bố dữ liệu hàm lượng của hoạt chất B1 (a) & B2 (b) 98
Chỉ báo Cp từ dữ liệu độ đồng đều khối lượng viên của sản phẩm A, C 99
Chỉ báo Cpk từ dữ liệu độ đồng đều khối lượng viên của sản phẩm A, C 99

So sánh Cp, Cpk chỉ tiêu độ đồng đều khối lượng sản phẩm A (a), C (b) 100
Chỉ báo Cp từ dữ liệu độ đồng đều đơn vị liều của hoạt chất B1 & B2 101
Chỉ báo Cpk từ dữ liệu độ đồng đều đơn vị liều của hoạt chất B1 & B2 101
So sánh Cp, Cpk từ data độ đồng đều đơn vị liều hoạt chất B1 (a), B2 (b) 102
Các khiếm khuyết sản phẩm sau quá trình dập viên của dược phẩm A 103
Các khiếm khuyết sản phẩm sau q trình đóng nang của dược phẩm C 104

.


.

1

MỞ ĐẦU
Quản lý chất lượng trong sản xuất dược phẩm là một vấn đề quan trọng hàng đầu
không chỉ đối với nhà quản lý mà còn đối với các nhà sản xuất (NSX) dược phẩm vì
thuốc là một loại hàng hóa đặc biệt, liên quan trực tiếp đến sức khỏe và tính mạng
của bệnh nhân. Trong q trình sản xuất dược phẩm, các yếu tố như con người, môi
trường, thiết bị... có thể ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm, nên muốn kiểm sốt
được những yếu tố ấy địi hỏi phải xây dựng một Hệ thống Chất lượng Dược phẩm
(PQS). Hệ thống này có nguồn gốc từ ICH Q10 [27], sau đó được tích hợp vào GMP
WHO 2011. PQS bao gồm các bộ phận cơ bản đã có trong Hệ thống Quản lý Chất
lượng (QMS) của GMP WHO 2003 như Đảm bảo chất lượng (QA), Thực hành tốt
sản xuất (GMP), Kiểm tra chất lượng (QC), và thêm 2 bộ phận mới gồm Quản lý rủi
ro với chất lượng (QRM) và Xem lại chất lượng sản phẩm (PQR).
Trong PQS, QRM có vai trị kiểm sốt, ngăn ngừa các rủi ro có thể làm ảnh hưởng
xấu đến chất lượng dược phẩm nhằm đảm bảo chất lượng như đăng ký; PQR giúp
cho NSX định kỳ hằng năm xem xét việc củng cố hay cải tiến về chất lượng. Để thực
hiện QRM, GMP WHO 2011 có đề cập đến phương pháp HACCP và GMP PIC/S đã

nêu nhiều phương pháp khác nhau. Ngoài ra, GMP PIC/S 2013 có đưa ra 12 mục, từ
nguyên liệu, kiểm sốt trong q trình cho đến các vấn đề hậu mãi... trong PQR [38].
QRM & PQR trong PQS không những là hướng dẫn thực hành tốt mà còn là hai lãnh
vực nghiên cứu khoa học dược. Đã có một số bài báo được cơng bố trên tạp chí khoa
học y dược về QRM, như ứng dụng HAZOP để đánh giá rủi ro trong hệ thống sản
xuất protein tái tổ hợp [14] hoặc kết hợp thành công các phương pháp FMEA,
FMECA, HACCP, FTA... trong QRM của hệ thống bao đa hạt nóng chảy dùng đường
uống…[47]; và về PQR như sử dụng kết hợp Pareto, FMECA trong nghiên cứu về tối
ưu hóa hệ thống sản xuất bằng các cơng cụ duy trì năng suất toàn phần nhằm cải thiện
xu hướng bị dừng sản xuất, khắc phục những tổn thất lớn cho nhà máy [23]... hoặc

.


.

2

ứng dụng SPC (Statistical Process Control) đa biến nhằm theo dõi những thay đổi
tinh tế trong quy trình sản xuất (QTSX) để xem xét chất lượng hàng năm [29]. Tuy
nhiên, việc thực hiện QRM và PQR là điều bắt buộc đối với các công ty Dược áp
dụng theo GMP EU, GMP PIC/S và chỉ được khuyến cáo nếu áp dụng theo GMP
WHO bởi Bộ Y Tế tại Việt Nam.
Công ty Bidiphar là một trong những doanh nghiệp dược đầu ngành tại Việt Nam,
chuyên sản xuất và kinh doanh các mặt hàng dược phẩm ở dạng thuốc viên, bột, tiêm
và thuốc nhỏ mắt. Công ty đã đạt được các chứng nhận liên quan như: GMP ASEAN
(Association of Southeast Asian Nations) từ năm 1999, ISO 9002:1994 từ năm 2000,
Thực hành tốt phòng kiểm nghiệm (GLP) từ năm 2002, Thực hành tốt bảo quản (GSP)
từ năm 2004, GMP-GLP-GSP WHO từ năm 2006; năm 2016: công ty đã đạt ISO/IEC
17025 và đạt top 3 doanh nghiệp sản xuất dược uy tín Việt Nam do Tổ chức xếp hạng

“Vietnam Report” đánh giá và công nhận; đạt ISO 9001:2015 từ năm 2018. Ngoài ra,
hệ thống phân phối và hệ thống nhà thuốc của cơng ty cịn đạt các chứng nhận Thực
hành tốt phân phối thuốc (GDP) và Thực hành tốt nhà thuốc (Good Pharmacy Practices
- GPP). Nắm bắt được tầm quan trọng cũng như tính cấp thiết, khoa học và thực tiễn
của việc ứng dụng QRM và PQR, công ty Bidiphar đã dần áp dụng 2 bộ phận này vào
hệ thống PQS từ năm 2016 nhằm hồn thiện việc quản lý chất lượng của cơng ty.
Để góp phần xây dựng hệ thống PQS hiệu quả theo chủ trương của Bộ Y tế, đề tài sẽ
tiến hành khảo sát về “Quản lý rủi ro và Xem lại chất lượng của ba mặt hàng tiêu
biểu được sản xuất tại Công ty Bidiphar” với các mục tiêu cụ thể như sau:
a. Khảo sát “Quản lý rủi ro với chất lượng” đối với 3 quy trình sản xuất của ba mặt
hàng tiêu biểu tại công ty Bidiphar.
b. Khảo sát “Xem lại chất lượng sản phẩm” đối với ba mặt hàng dạng viên nén, viên
bao và viên nang tiêu biểu cho 3 quy trình sản xuất trên.
c. Tổng kết các kết quả, so sánh và đề xuất một số ý kiến liên quan đến việc ngăn
ngừa rủi ro và cải tiến chất lượng.

.


.

3

Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
HỆ THỐNG CHẤT LƯỢNG DƯỢC PHẨM
Quan niệm về chất lượng
1.1.1.1. Một số định nghĩa
Chất lượng, hay còn gọi là phẩm chất, là một phạm trù phức tạp. Tùy vào mỗi lĩnh
vực với mục đích khác nhau, các khái niệm về Chất lượng sẽ được đưa ra với những
quan điểm riêng:


- Theo Philip Crosby cho rằng “Chất lượng là sự phù hợp theo các yêu cầu”, với
giả định rằng các tiêu chuẩn và yêu cầu này đã được phát triển trước đó [12].

- Joseph Juran đã định nghĩa “Chất lượng là thích hợp cho việc sử dụng”, nghĩa là tầm
quan trọng của khách hàng sẽ sử dụng sản phẩm được nhấn mạnh trọng tâm [12].

- Ngoài ra, W. Edwards Deming cũng đã nêu rõ “Chất lượng tốt có nghĩa là mức
độ đồng nhất và độ tin cậy đáp ứng một tiêu chuẩn chất lượng (TCCL) phù hợp
với khách hàng có thể dự đốn được” [12].

- TCVN ISO 9000:2015 (ISO 9000:2015) đã đề cập đến vấn đề này ở điều 2.2.1 như sau:
“Chất lượng sản phẩm và dịch vụ của tổ chức được xác định bằng khả năng thỏa mãn
khách hàng và ảnh hưởng mong muốn hay khơng mong muốn đến các bên quan tâm có
liên quan; chất lượng sản phẩm và dịch vụ không chỉ bao gồm chức năng và cơng dụng dự
kiến mà cịn bao gồm cả giá trị và lợi ích của chúng được cảm nhận bởi khách hàng” [5].

1.1.1.2. Quan niệm chất lượng theo AQS
Theo Hiệp hội về chất lượng của Mỹ (American Society for Quality - ASQ), Chất
lượng có thể được quan niệm theo ba trường hợp dưới đây [6]. Tuy nhiên, vì dược
phẩm là một sản phẩm đặc biệt liên quan đến sức khỏe, do đó chất lượng của nó nên
được hiểu theo định nghĩa (a): Chất lượng là sự phù hợp của dược phẩm với TCCL
đã đăng ký với Cục Quản Lý Dược.
a. Đối với sản phẩm hay dịch vụ, nó là sự phù hợp của bản thiết kế đối với tiêu chuẩn
đã được đặt ra dựa trên quan niệm của khách hàng;

.


.


4

b. Khả năng sản phẩm hay dịch vụ có thể đáp ứng được các yêu cầu của khách hàng đề ra;
c. Đối với cơ quan hay tổ chức, Chất lượng là sự làm đúng các yêu cầu đã thiết lập.

1.1.1.3. Theo hướng dẫn thực hành tốt
Theo GMP WHO 2003 [50]:

- Dược phẩm được thiết kế và phát triển theo cách đạt các yêu cầu về GMP và các
yêu cầu khác liên quan như GLP và Thực hành tốt lâm sàng (Good Clinical
Practice - GCP).

- NSX dược phẩm có trách nhiệm phải đảm bảo chất lượng của dược phẩm sao cho
phù hợp với mục đích sử dụng, tuân thủ các yêu cầu của giấy phép lưu hành
(GPLH) và an toàn sử dụng đối với bệnh nhân.

- Muốn vậy, NSX dược phẩm cần có hệ thống chất lượng phù hợp và các hoạt động
quản lý chất lượng một cách đảm bảo cho hệ thống có hiệu quả.

Thuộc tính và nguồn gốc chất lượng
Theo quan điểm tồn diện, chất lượng dược phẩm có 8 chiều hay thuộc tính, được
xếp thành 3 nhóm: sản phẩm đặc biệt (tính hiệu quả, tính đặc trưng, tính bền vững),
đối với bệnh nhân (tính thẩm mỹ, tính cảm nhận, tính phục vụ) và q trình hình
thành (tính phù hợp, tính tin cậy). Ý nghĩa và nguồn gốc của các thuộc tính chất lượng
được tóm tắt như sau [21], [56]:
a. Tính hiệu quả: là thuộc tính đầu tiên và quan trọng nhất so với các thuộc tính khác
vì thể hiện đặc tính cơ bản của một sản phẩm/dịch vụ, thơng thường là hiệu quả trị
liệu của thuốc. Nó có nguồn gốc từ chức năng hoạt động của nghiên cứu & phát
triển (Research and Development - R&D).

b. Tính đặc trưng: là thuộc tính thứ 2, bổ sung cho thuộc tính thứ 1 để làm tăng tính
hấp dẫn, tạo sự khác biệt, giúp nâng cao giá trị sản phẩm/dịch vụ. Nó xuất phát từ
R&D nhưng ở các giai đoạn nâng cao hơn, để tạo ra dạng bào chế tiện dụng giúp
đảm bảo cho sự tuân trị tốt hơn.
c. Tính bền vững: liên quan đến chất lượng sản phẩm trong khoảng thời gian từ lúc
sản xuất đến khi hết hạn dùng (thí dụ: hạn dùng, độ ổn định của mỗi lô thuốc...).

.


.

5

Nó có nguồn gốc từ nghiên cứu và phát triển (R&D) (thiết lập cơng thức, độ ổn
định, chọn bao bì cấp 1...) và các hoạt động thực hành tốt (GMP, GSP, GDP...).
d. Tính thẩm mỹ: liên quan đến sự cảm nhận của giác quan con người (như: màu sắc,
mùi vị, hình dạng, âm thanh...) nên mang tính chủ quan. Nó xuất phát từ việc tuân thủ
các nguyên tắc GMP, đào tạo nhân sự để hình tác phong làm việc và các thực hành tốt.
e. Tính cảm nhận: là thuộc tính gián tiếp, liên quan đến việc so sánh và phán đoán
khác nhau giữa các cá nhân (như thuốc tác dụng nhanh...). Nó xuất phát từ việc
quảng cáo sản phẩm; nguồn gốc, xuất xứ; tính độc đáo của sản phẩm; lịch sử nghiên
cứu thuốc, chất lượng thông tin được cung cấp...
f. Tính phục vụ: là trách nhiệm, thiện chí và uy tín của người phục vụ; một thuốc
được gọi là có chất lượng tốt nên ln sẵn có ở nhà thuốc, được thơng tin và hướng
dẫn tận tình. Nó liên quan đến dịch vụ hậu cần (hệ thống phân phối và vận chuyển)
hướng đến khách hàng.
g. Tính phù hợp: là mức độ đáp ứng yêu cầu của sản phẩm với TCCL quy định (kết
quả hàm lượng thực tế so với nhãn...). Nó xuất phát từ các QTSX, tiêu chuẩn cơ
sở (TCCS), kiểm sốt q trình (KSQT)... tn theo GMP, GLP là cơ sở cho tính

phù hợp của sản phẩm.
h. Tính tin cậy: giúp bệnh nhân cảm thấy an tồn về tính chất và hiệu quả của sản phẩm
(thuốc ít có tác dụng phụ, hoạt chất đúng, hàm lượng đủ...). Nó liên quan đến các
nguyên tắc GMP, GLP và sự vận hành tốt hệ thống chất lượng là cơ sở của tính tin cậy.

Quá trình hình thành QRM
Quá trình hình thành và phát triển của lãnh vực QRM được tóm tắt như sau:
- Năm 1993, chỉ thị 93/42/EEC (European Economic Community) của Hội đồng
Châu Âu: dụng cụ y tế là một trong các đối tượng của QRM càng nhiều càng tốt
trong thiết kế và sản xuất vì lợi ích và an tồn với bệnh nhân.
- Năm 1996, quy định về Hệ thống chất lượng của FDA Mỹ yêu cầu thẩm định thiết
kế dụng cụ y tế, trong đó bao gồm cả sự phân tích rủi ro.
- Năm 2000, ISO cho ra phiên bản 14971:2000 “Áp dụng quản lý rủi ro đối với dụng
cụ y tế”, khuyến cáo áp dụng trong ngành dược, cập nhật 2007.

.


.

6

- Năm 2001, GAMP4 đã hướng dẫn “Thẩm định các hệ thống tự động”; Phụ đính M3 đã
đi sâu vào đánh giá rủi ro, tập trung vào thẩm định hệ thống máy tính về phân tích rủi ro.
- Năm 2002, sự tuân thủ dựa trên rủi ro là một yếu tố quan trọng trong cGMP của
FDA, khởi đầu cho thế kỷ 21.
- Năm 2003, sự tuân thủ dựa trên rủi ro là một yếu tố then chốt theo FDA liên quan
đến hồ sơ và chữ ký điện tử.
- Năm 2006, Q9 của ICH “Hướng dẫn quản lý chất lượng” giới thiệu một cách hệ thống
về QRM trong công nghiệp dược, bao gồm phát triển, sản xuất và kiểm nghiệm.

- Năm 2007, PIC/S ra thí dụ để triển khai ứng dụng trong ngành dược đối với
“Hướng dẫn quản lý chất lượng” theo Q9/ICH.
- Năm 2008, GAMP5 đã hướng dẫn “Phương pháp dựa trên nguy cơ cho các hệ
thống được kiểm soát với máy tính trong mơi trường GxP”.
- Năm 2009, ISO phát hành 2 phiên bản cho công nghiệp sản xuất: ISO 31000 “Nguyên
tắc và hướng dẫn về quản lý rủi ro” và ISO 31010 “Kỹ thuật quản lý rủi ro” [2], [11].
- Năm 2011, WHO ra hướng dẫn “Phân tích rủi ro và nguy cơ đối với dược phẩm”
trong đảm bảo chất lượng và đề nghị áp dụng phương pháp HACCP trong QRM.
- Năm 2015, Phụ đính 15 “Thẩm định và đánh giá” của GMP EU yêu cầu đánh giá
rủi ro, bao gồm phân tích rủi ro, đối với tác động của sự thay đổi phương tiện và
thiết bị trên thuốc.

Quá trình hình thành PQR
Quá trình hình thành và phát triển lãnh vực PQR có thể được giới thiệu tóm tắt như sau:
- Hướng dẫn GMP trong Q7A của ICH (tháng 11/2000) đã yêu cầu áp dụng PQR hàng
năm cho nguyên liệu để xem lại chất lượng của chúng có ổn định hay không [25].
- FDA (Mỹ) yêu cầu thực hiện PQR hằng năm và sử dụng thuật ngữ APR (Annual
product review). Việc APR được ghi nhận trong các quy định của luật liên bang ở
CFR 21 (Code of federal regulations), Phần 210 & 211 (tháng 9/2006). Ngoài ra,
FDA đã yêu cầu thanh tra Dược đưa APR vào chương trình hành động và các NSX
trong công nghiệp dược phẩm phải thực hiện APR theo Hướng dẫn cGMP 2006 [48].

.


.

7

- Hướng dẫn WHO GMP (2011) đã giới thiệu PQS cùng 2 bộ phận mới gồm QRM

và PQR [51].
- GMP EU (2013) đối với thuốc cho người hay thú y đã đề cập một số nội dung như:
các thanh tra Dược đề xuất PQR vì có một số sản phẩm trên thị trường bị thu hồi
do kém chất lượng, PQR nên được thực hiện ít nhất mỗi năm một lần với đầy đủ
tài liệu và hồ sơ liên quan [19].
- Hướng dẫn GMP PIC/S (2014) đã yêu cầu chính thức về việc áp dụng PQR nên có
đề cập nội dung này trong chương I “Quality Management” [39].

QUẢN LÝ RỦI RO VỚI CHẤT LƯỢNG
Khái niệm quản lý rủi ro với chất lượng
Rủi ro: là khả năng tiềm ẩn mà một hành động/hoạt động nào đó có thể dẫn đến nguy
hại [26], [28].
Tác hại: là một tình trạng (một biến cố khơng mong muốn) có thể làm tổn hại có mức
độ đến sức khỏe, mạng sống, tài sản hay mơi trường. Nó bao gồm cả thiệt hại có thể
xảy ra do mất chất lượng hoặc tính khả dụng của sản phẩm [26], [28].
Bảng 1-1. Tiêu chí xác định mức xác suất xảy ra rủi ro
STT Định tính
1

2

3

4

Bán định lượng Mơ tả
Nó có thể/có khả năng xảy ra 1 lần hoặc sẽ hiếm
Thấp
Hiếm khi
khi hay rất khó có khả năng xảy ra trong suốt

vòng đời của sản phẩm ở các điều kiện xác định.
Nó có thể/có khả năng xảy ra vài lần trong suốt
Trung bình Có thể
vịng đời của sản phẩm ở các điều kiện hoạt
động xác định.
Nó có thể/có khả năng xảy ra ra nhiều lần nhưng
Cao
Thông thường
không thường xuyên trong suốt vòng đời của
sản phẩm ở các điều kiện hoạt động xác định.
Nó có thể/có khả năng xảy ra thường xuyên
Rất cao
Chắc chắn
hoặc nhiều lần trong suốt vòng đời của sản
phẩm ở các điều kiện hoạt động xác định.

Mức xác suất xảy ra rủi ro: là khả năng có thể xảy ra của các biến cố bất lợi, tiêu
cực trong một khung thời gian cố định [52]. Xác suất xảy ra bao gồm việc tiếp xúc
với tình huống nguy hiểm, sự xuất hiện của biến cố nguy hiểm và khả năng tránh

.


.

8

hoặc hạn chế thiệt hại [28]. Nó có thể được xác định bằng phương pháp định tính,
bán định lượng thành 4 mức: thấp, trung bình, cao, rất cao theo ví dụ ở Bảng 1-1 [35].
Mức tác hại sau khi xảy ra rủi ro: là một phép đo về hậu quả có thể xảy ra của một

mối nguy hại [26]. Dựa vào các mức độ tổn thương hay thiệt hại khác nhau của đối
tượng, mức tác hại do rủi ro gây ra có thể được phân loại theo ví dụ ở Bảng 1-2 [35].
Bảng 1-2. Tiêu chí xác định mức tác hại do rủi ro xảy ra
STT Định tính
Rất thấp (Khơng đáng kể):
- Rủi ro xem là chấp nhận được. Chức năng và chất lượng sản phẩm còn nguyên vẹn.
1
- Về y tế: chức năng sản phẩm cịn ngun vẹn. Khơng ảnh hưởng đến an toàn.
Những thay đổi nhỏ trong sản phẩm có thể dẫn đến bất tiện cho bệnh nhân.
Thấp (Ít quan trọng):
- Chất lượng sản phẩm bị tác động, nhưng ảnh hưởng kiểu lỗi chỉ dẫn đến
khiếm khuyết về thuộc tính thẩm mỹ.
2
- Khiếm khuyết thẩm mỹ được nhận thấy trong quá trình kiểm tra/thanh tra:
rủi ro được xem là chấp nhận được.
- Có thể ảnh hưởng đến năng suất, hiệu quả sản xuất.
- Sai lệch có thể được đóng (hồn tất) mà khơng cần điều tra thêm.
Trung bình (Quan trọng):
- Chất lượng sản phẩm bị tác động và ảnh hưởng kiểu sai lỗi có thể dẫn đến
khơng đạt tiêu chuẩn liên quan đến các thuộc tính chất lượng.
- Các lỗi nhỏ được phát hiện trong quá trình kiểm tra/thanh tra.
3
- Tái xử lý (reprocess) lơ có ảnh hưởng đến giờ công (công lao động của 1
người làm/1 giờ), điều tra nguyên nhân.
- Có thể ảnh hưởng đến pháp lý (quy định); Các điểm phát hiện khi thanh tra
của cơ quan quản lý (CQQL) (thanh tra/kiểm tra theo quy định) khơng có tác
động (ảnh hưởng) đáng kể đến nhà máy.
Cao (Nghiêm trọng):
- Chức năng sản phẩm bị ảnh hưởng
- Khơng đạt tiêu chuẩn liên quan đến tính hiệu quả và an tồn cho bệnh nhân.

- Lơ khơng thể tái chế được gây ra (dẫn đến) cuộc điều tra, có khả năng thiếu hàng.
4
- Vấn đề tuân thủ dẫn đến đóng cửa (dừng hoạt động) nhà máy.
- Ảnh hưởng đến pháp lý (quy định) đáng kể (như: thư cảnh báo, không được
phép vận chuyển sản phẩm từ nơi sản xuất…)
- Về y tế: ảnh hưởng phương thức (kiểu) sai lỗi có thể dẫn đến tử vong hoặc
chấn thương đe dọa tính mạng.

Mức rủi ro: là sự kết hợp giữa mức xác suất xảy ra rủi ro và mức tác hại khi rủi ro
xảy ra [26], [28]. Nên mức rủi ro = mức xác suất x mức tác hại và có thể được xác
định ở 3 mức “thấp, trung bình, cao” theo ví dụ ở Bảng 1-3 [35].

.


.

9

Bảng 1-3. Ma trận mức rủi ro kiểu 4 x 4
Mức tác hại
Thấp (2)
Trung bình (3)

Mức xác suất

Rất thấp (1)

Cao (4)


Rất cao (4)

4x1=4

4x2=8

4 x 3 = 12

4 x 4 = 16

Cao (3)

3x1=3

3x2=6

3x3= 9

3 x 4 = 12

Trung bình (2)

2x1=2

2x2=4

2x3= 6

2x4= 8


Thấp (1)

1x1=1

1x2=2

1x3= 3

1x4= 4

Ghi chú:

Rủi ro thấp

Rủi ro trung bình

Rủi ro cao

- Thang điểm 1-4: mức rủi ro thấp.
- Thang điểm 6-9: mức rủi ro trung bình.
- Thang điểm 12-16: mức rủi ro cao.
Quản lý rủi ro: là việc áp dụng các chính sách, quy trình và thực hành quản lý chất
lượng một cách có hệ thống vào việc đánh giá, kiểm sốt, trao đổi thơng tin và xem
xét rủi ro nhằm ngăn ngừa rủi ro không để xảy ra tác hại hoặc giảm thiểu tác hại [22].
Quản lý rủi ro chất lượng (QRM): là quá trình tổng thể và liên tục về quản lý rủi
ro thích hợp đối với chất lượng thuốc trong suốt vòng đời sản phẩm nhằm tối ưu hóa
việc cân bằng giữa rủi ro và lợi ích của nó. Đó là một quy trình có hệ thống để đánh
giá, kiểm sốt, chia sẻ thơng tin và xem lại các rủi ro tiềm ẩn đối với chất lượng sản
phẩm thuốc. Nó có thể được áp dụng cả chủ động và hồi cứu [52].


Hệ thống chất lượng dược phẩm
Để giúp cho sản phẩm đạt được mục tiêu chất lượng với hiệu quả cao, đáp ứng với
mục đích sử dụng, theo đúng quy định của GPLH và không đặt bệnh nhân đứng trước
nguy cơ sử dụng sản phẩm không an toàn, kém chất lượng, hệ thống QMS cần phải
được xây dựng và phát triển tồn diện. Nó là một phần quan trọng trong hệ thống
quản lý của công ty, bao gồm tổ chức, nhân sự, nguồn lực và hồ sơ tài liệu...
Năm 1987, ISO đã đưa ra hệ thống QMS trong tiêu chuẩn ISO 9000 để áp dụng cho
đa lĩnh vực nhưng không chuyên biệt cho dược phẩm [22]. Đến 2006, FDA-US đã đề
ra hệ thống chất lượng nhằm quản lý chất lượng dược phẩm và thực phẩm trên toàn
nước Mỹ. Ngoài ra, các hướng dẫn GMP khu vực vẫn sử dụng hệ thống QMS theo
ISO, nhưng có thêm GMP nhằm đi sâu vào việc quản lý chất lượng dược phẩm.

.


.

10

Đến năm 2007, PQS được đề cập trong ICH Q10, dựa trên các khái niệm về chất
lượng của GMP khu vực, ICH Q7 và hệ thống QMS của ISO, bổ sung cho ICH Q8
& Q9 [27]. Hệ thống này có 5 bộ phận với vai trò và chức năng khác nhau nhưng có
mối liên hệ mật thiết với nhau như: QA, QC, GMP và thêm hai bộ phận mới là QRM
và PQR (xem Hình 1-1). Hai bộ phận này đóng vai trị rất quan trọng và khơng thể
thiếu trong hệ thống PQS.

QC

QA


GMP

PQS

PQR

QRM

Mơ hình hệ thống chất lượng dược phẩm.
Phần lớn nội dung PQS của ICH Q10 có thể áp dụng cho các NSX. Nó hiện được tích
hợp trong các u cầu của GMP khu vực như [27]: GMP-WHO (Phụ lục 2, WHO TRS
(Technical Report Series) 986, 2014) [53]; GMP EU (chương 1, phần 1: “Các yêu cầu
cơ bản cho sản phẩm thuốc”) [19] và GMP PIC/S (PE 009-14 (phần I)) [40]. Hệ thống
này đã được quan tâm nhiều về việc ứng dụng vào quản lý chất lượng của ngành.
Trong một tạp chí thơng tin thuốc của WHO (2008) đã nhấn mạnh rằng việc thực hiện
PQS theo ICH Q10 là điều kiện không thể thiếu đối với những công ty muốn trở thành
và/hoặc duy trì khả năng cạnh tranh về chất lượng sản phẩm và năng suất trên thị
trường toàn cầu và khu vực [42]. Ngoài ra, trong bài đánh giá về PQS (2014), nhóm
tác giả Sharma đã đề cập đến việc kiểm tra chất lượng (KTCL) và tập trung thảo luận
chủ yếu về tầm quan trọng của QRM góp phần tích cực trong việc bảo vệ bệnh nhân.
Bên cạnh đó, nó cịn làm thay đổi liên tục trong nhận thức và hành vi quản lý rủi ro
về chất lượng sản phẩm [46].

.


.

11


Do đó, PQS là một mơ hình tồn diện về hệ thống chất lượng dược phẩm hiệu quả.
Nó giúp tăng cường chất lượng và tính sẵn có của thuốc trên toàn thế giới, tạo điều
kiện cho sự đổi mới, cải tiến liên tục và tăng cường mối liên kết giữa các hoạt động
sản xuất và phát triển dược phẩm [27].

Quy trình quản lý rủi ro với chất lượng
Bắt đầu quy trình QRM
Đánh giá rủi ro
Nhận diện rủi ro

Phân tích rủi ro

Trao đổi thơng tin QRM

Khơng
chấp nhận

Kiểm sốt rủi ro
Làm giảm rủi ro

Chấp nhận rủi ro

Công cụ hổ trợ QRM

Định mức rủi ro

Kết quả/đầu ra của quy trình QRM

Xem lại rủi ro
Nhìn lại các sự kiện


Tổng quan quy trình QRM điển hình theo ICH Q9
Các yếu tố cốt lõi của quá trình quản lý rủi ro nêu trên đã được xác định trong TCVN
ISO 31000 (ISO 31000) như: trao đổi thông tin và tham vấn, thiết lập bối cảnh, đánh
giá rủi ro, xử lý rủi ro và theo dõi & xem xét. Vì vậy, việc đánh giá rủi ro khơng phải
là một hoạt động độc lập mà nên được tích hợp đầy đủ vào các thành phần khác trong

.


.

12

quá trình QRM. Tuy nhiên, đây là bước quan trọng trong tồn bộ q trình vì nó cung
cấp sự hiểu biết về các rủi ro, nguyên nhân, hậu quả và xác suất của chúng [2].
Nhận diện rủi ro: là quá trình tìm kiếm, thừa nhận và ghi lại các rủi ro nhằm mục
đích giúp nhận biết những gì có thể xảy ra hoặc tình huống nào có thể tồn tại làm ảnh
hưởng đến việc đạt được các mục tiêu của hệ thống hay tổ chức. Quá trình này bao
gồm việc xác định các nguyên nhân và nguồn gốc của rủi ro (mối nguy trong bối cảnh
tổn hại thực thể), các sự kiện (biến cố), tình huống hoặc hồn cảnh có thể gây tác
động vật chất đến các mục tiêu và bản chất của tác động đó [2].
Phân tích rủi ro: là phát triển sự hiểu biết về rủi ro. Nó bao gồm việc xác định các
hậu quả và xác suất của chúng đối với những biến cố rủi ro được nhận diện thông qua
việc xem xét các nguyên nhân và nguồn rủi ro, có xét đến sự có mặt (hoặc khơng) và
tính hiệu quả của các kiểm sốt hiện có. Q trình này có thể áp dụng các phương
pháp định tính, bán định lượng hoặc định lượng phù hợp để phân tích nhằm xác định
mức rủi ro thơng qua mức xác suất và hậu quả của chúng [2]:
- Đánh giá định tính: xác định hậu quả, xác suất và mức rủi ro (kết hợp hậu quả, xác
suất) bằng các mức ý nghĩa như thấp, trung bình, cao và định mức rủi ro theo các

tiêu chí định tính. Các điều kiện sử dụng trong phân tích này cần được diễn giải rõ
và cơ sở cho tất cả các tiêu chí nên được ghi nhận lại
- Bán định lượng: sử dụng thang đánh giá bằng số đối với hậu quả, xác suất và kết
hợp chúng để đưa ra một mức rủi ro bằng cơng thức. Thang đo có thể là tuyến tính
hoặc logarit hay có mối quan hệ khác, nên cơng thức sử dụng có thể khác nhau.
- Bán định lượng: là ước tính các giá trị thực tế đối với hậu quả, xác suất và tạo ra
giá trị mức rủi ro theo các đơn vị cụ thể được xác định khi thiết lập bối cảnh. Tuy
nhiên, tính đầy đủ theo phương pháp này khơng phải lúc nào cũng có thể thực hiện
được do: thông tin về hệ thống hoặc hoạt động được phân tích chưa đầy đủ, thiếu
dữ liệu, bị ảnh hưởng bởi yếu tố con người... nên việc phân loại tương đối theo
định tính hay bán định lượng của các chuyên gia có kiến thức trong lĩnh vực tương
ứng vẫn có thể có giá trị.

.


.

13

Định mức rủi ro: là việc so sánh các mức rủi ro ước tính với tiêu chí định rõ khi bối
cảnh thiết lập để xác định tầm quan trọng của mức và loại hình rủi ro. Bước này vận
dụng hiểu biết về rủi ro từ q trình phân tích để đưa ra quyết định về các hành động
tương lai. Những vấn đề về đạo đức, pháp lý, tài chính và các xem xét khác, kể cả sự
nhận thức về rủi ro cũng là đầu vào cho các quyết định. Quyết định về việc có xử lý
hay khơng và cách thức xử lý rủi ro có thể phụ thuộc vào chi phí - lợi ích của việc
tiếp nhận rủi ro và của việc thực hiện những kiểm soát được cải tiến. Vì vậy, một
phương pháp phổ biến là chia rủi ro thành 3 nhóm: thấp, trung bình, cao [2]. Do đó,
từ ma trận mức rủi ro theo ví dụ ở Bảng 1-3, tầm quan trọng của các rủi ro có thể
được phân loại (định mức) theo Bảng 1-4 dựa vào thang điểm như trên [35].

Bảng 1-4. Tiêu chí phân loại mức rủi ro
Thang điểm Phân loại rủi ro
Mức thấp: là mức rủi ro được xem là không đáng kể hoặc quá nhỏ nên
1-4
chấp nhận được và không cần phải xem xét định mức thêm hoặc không
cần biện pháp xử lý rủi ro nào.
Mức trung bình: là mức rủi ro mà việc phân tích giữa lợi ích - rủi ro
phải được giải thích rõ lợi ích của sản phẩm này lớn hơn bất kỳ rủi ro
6-9
còn lại cho bệnh nhân như thế nào. Nên sự chấp nhận rủi ro phải được
định mức để xem xét có biện pháp (sữa chữa/CAPA) thích hợp nếu cần
thiết nhằm loại bỏ hoặc giảm rủi ro đến mức thấp.
Mức cao: là mức rủi ro được xem là không thể chấp nhận được nên
phải đánh giá ảnh hưởng của kiểm soát hiện tại và định mức nhu cầu về
12 - 16
hành động tiếp theo, cần ưu tiên có biện pháp (sữa chữa/CAPA) thích
hợp để khắc phục, xử lý nhằm loại bỏ hoặc giảm rủi ro đến mức thấp.

Phương pháp quản lý rủi ro với chất lượng
QRM hỗ trợ một cách tiếp cận khoa học và thực tiễn cho việc ra quyết định. Nó cung
cấp các phương pháp được chứng minh, rõ ràng, có thể lặp lại để thực hiện các bước
của quá trình này dựa trên kiến thức có được về đánh giá xác suất, mức tác hại và đôi
khi là khả năng phát hiện rủi ro. Để thực hiện q trình QRM, các phương pháp chính
thống hay khơng chính thống có thể được áp dụng.
Phương pháp khơng chính thống là phương pháp đánh giá và quản lý rủi ro về chất
lượng theo kinh nghiệm và/hoặc quy trình nội bộ dựa trên việc tổng hợp các quan sát,

.