CÁC TỪ VIẾT TẮT
ACE

angiotensin-converting enzyme

AT
BN
FDA

Enzym chuyển Angiotensin
Thụ thể angiotensin
Bệnh nhân
Food and Drug Administration

HA
JNC

Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ
Huyết áp
Joint National Committee

NMCT
ỨCMC
ƯCTT

Ủy ban quốc gia hỗn hợp
Nhồi máu cơ tim
Ức chế men chuyển
Ức chế thụ thể

ĐẶT VẤN ĐỀ
Cùng với sự phát triển của đời sống xã hội, khi tuổi thọ con người tăng
lên cùng với tình trạng béo phì tăng lên thì tần suất mắc bệnh lý về tim mạch
cũng tăng theo, việc điều trị bệnh lý về tim mạch nhìn chung có 2 biện pháp
đó là chế độ khơng dùng thuốc và chế độ sử dụng thuốc, việc chọn lựa sử
dụng thuốc là rất quan trọng, phụ thuộc vào nhiều yếu tố.
Thuốc ức chế men chuyển dạng angiotensin-converting (thuốc ƯCMC)
lần đầu tiên được sử dụng vào năm 1977 khơng chỉ là hịn đá tảng điều trị suy
tim mà cịn nhanh chóng đóng vai trị quan trọng trong điều trị tăng huyết áp
và bảo vệ tim mạch. Hơn 30 năm kể từ khi captopril - thuốc ức chế men
chuyển đầu tiên được đưa vào điều trị trên lâm sàng, ngày nay thuốc ức chế
men chuyển vẫn được xem là lựa chọ đầu bảng để điều trị các bệnh lý về tim
mạch, trong tiến trình phát triển của nhân loại và ngành y học, sự phát triển
của thuốc thuộc nhóm ỨCMC ngày càng được mở rộng.
Nếu trước đây điều trị suy tim thường được khởi trị bằng thuốc lợi tiểu,
khi bệnh nhân đã có triệu chứng rối loạn chức năng tâm thu thì hiện nay
khuynh hướng là sử dụng thuốc ức chế men chuyển dạng Angiotensin II sớm,
khi chưa có triệu chứng suy tim ( VD sau nhồi máu cơ tim ) hoặc khi mới có
rối loạn chức năng tâm trương ( Dầy thất trái ở người có cao huyết áp, người
lớn tuổi ).
ƯCMC là thuốc được ứng dụng phổ biến trong chuyên khoa tim mạch
với các điều trị nổi bật là hạ huyết áp, đồng thời còn được áp dụng điều trị
trong suy tim, trong bệnh lý mạch vành, ngồi ra thuốc cịn được áp dụng điều
trị ở những bệnh nhân sau đột quy, đái tháo đường. Việc áp dụng thuốc
ƯCMC trong điều trị các bệnh lý liên quan đến tác động ở tim và mạch máu
đạt được hiệu quả rõ rệt giúp cải thiện triệu chứng, tiên lượng bệnh và dự
phòng các biến chứng của bệnh.
Vai trò của thuốc ức chế men chuyển angiotensin trong điều trị bệnh lý
tim mạch cụ thể là gì, và những yếu tố nào để giúp các thuốc thuộc nhóm này
được ưu liên lựa chọn và chỉ định rộng như vậy. Do đó em thực hiện chuyên



đề này nhằm mục tiêu đánh giá vai trò của thuốc ức chế men chuyển
angiotensin trên bệnh lý tim mạch qua các tác dụng của thuốc từ cơ chế bệnh
sinh.


1.

Khái qt về hệ Renin angiotensin
Hệ renin-angiotensin-aldosterone đóng vai trị trong điều hoà sinh lý các

chức năng tim mạch. Hệ này có tác dụng cân bằng muối, thể tích lịng mạch
và góp phần cho sự phát triển và duy trì các dạng khác nhau của tăng huyết
áp. Ngoài hệ renin - angiotensin - aldosterone có trong tuần hồn, cịn có hệ
renin-angiotensin aldosterone tại các mô như tim, não, cơ trơn thành mạch và
nhiều tuyến nội tiết.

Hình 1: Sự giao thoa giữa điều hoà huyết áp qua trung gian cảm áp lực và hệ
renin-angiotensin-aldosterone.
Renin được sản xuất và tích trữ ở các tế bào cận quản cầu thận nằm tại
thành tiểu động mạch đến, được phóng thích vào tuần hồn và tác dụng
chuyển Angiotensinogen thành Angiotensin I. Angiotensinogen được tổng
hợp ở gan dưới sự kiểm soát của estrogenes, glucocorticoids, hormone tuyến
giáp và Angiotensin II. Angiotensin I nhanh chóng chuyển thành Angiotensin
II dưới tác dụng của men chuyển angiotensin. Angiotensin II là peptide có
nhiều hoạt tính. Angiotensin II liên kết với các thụ thể AT1, AT2, AT3 và AT4
và gây ra đáp ứng. Thụ thể đầu AT1 đóng vai trị quan trọng nhất trong tác



động trên huyết áp và là đích tác dụng chính của angiotensin II. Khi
angiotensin II liên kết với thụ thể, xảy ra đáp ứng:
+ Co mạch hệ thống và mạch vành với tác dụng trực tiếp trên cơ trơn
tiểu động mạch.
+ Ức chế phóng thích renin
+ Kích thích sinh tổng hợp và bài tiết aldosterone.
+ Tác động dinh dưỡng trên tế bào cơ trơn, tế bào cơ tim và các tế bào
khác của cơ thể.
+ Gia tăng phóng thích hormon bài niệu và kích thích trung tâm khát qua
tác động lê hệ thần kinh trung ương.
+ Giao thoa với hệ thần kinh giao cảm và thụ thể cảm áp trong điều hồ
huyết áp cơ thể
Bảng 1: Vị trí và tác dụng tại các thụ thể AT


Tuy nhiên hiện nay các phát hiện mới cho thấy hệ renin - angiotensin khơng
chỉ tác động qua việc hình thành Angiotensin II, mà cịn có sự hình thành
Angiotensin III, IV. Điều này được thể hiện trong sơ đồ dưới đây về hệ thống
này:

Sơ đồ 1: Hệ renin-angiotensin
Do vậy ngoài ƯCMC cịn có các nhóm thuốc khác tác động lên hệ này

Sơ đồ 2: Các nhóm thuốc tác động lên hệ Renin- Angiotensin


2.

Thuốc ức chê men chuyển
Thuốc ức chế men chuyển angiotensin hay còn gọi là thuốc ức chế ACE,


viết tắt là ACEI, tức ACE inhibitors, trong đó ACE là tên gọi của cụm từ
“angiotensin-converting enzyme”, nghĩa là enzym chuyển đổi angiotensin.
ACEI được nghiên cứu lần đầu tiên vào năm 1960 từ nọc độc của rắn
Bothrops jararaca có chứa yếu tố tăng cường tác dụng với bradykinin (ức chế
kininase II). ACE và kininase II là giống nhau, chúng đều xúc tác cả quá trình
tổng hợp của Angiotensin II và phân hủy của bradykinin. Sau đó thuốc
ƯCMC được tổng hợp và thử nghiệm trên người.
Năm 1977 khám phá ra chất ức chế men chuyển đường uống đầu tiên là
captopril và đến năm 1981 thuốc captopril được ra đời, sự nghiên cứu và phát
triển các thuốc thuộc nhóm này ngày càng sâu rộng với sự ra đời của các
thuốc khác cùng nhóm đã được FDA chấp thuận

Sơ đồ 3: thời gian FDA chấp nhận các hoạt chất ACEI


2.1.

Cơ chế tác dụng

Sơ đồ 2: Cơ chế tác dụng của thuốc ƯCMC
Theo sơ đồ cơ chế tác dụng của ƯCMC ta thấy thuốc có cơ chế tác động là
làm bất hoạt men chuyển Angiotensin (angiotensin-converting enzyme). Khi
men chuyển này bị bất hoạt thì Angiotensin II sẽ khơng được tạo ra và nồng
độ Bradykinin trong máu sẽ tăng lên. Đây là 2 tác dụng quan trọng của
ƯCMC để áp dụng trong thực hành lâm sàng.
2.2.

Tác dụng của thuốc


Tác dụng của thuốc:
Thuốc ƯCMC làm giảm hoạt động của hệ thần kinh giao cảm gây giãn
mạch làm giảm huyết áp. Ngoài hiệu quả giãn mạch, tác dụng hạ áp của
ƯCMC cịn thơng qua các hoạt tính sau:
- Giảm tiết aldosterone, do đó tăng bài tiết natri.
- Tăng hoạt 11b-hydroxysteroid dehydrogenase, do đó bài tiết natri.
- Giảm tăng hoạt tính giao cảm khi giãn mạch, do đó ƯCMC dù làm giãn
mạch nhưng tần số tim không tăng.
- Giảm tiết endothelin (chất co mạch từ nội mạc).


- Cải thiện chức năng nội mạc, chống tái cấu trúc và chết tế bào theo
chương trình.
Các hoạt tính nêu trên giúp ƯCMC có hiệu quả giảm độ cứng của động
mạch, đặc biệt là động mạch chủ do đó tăng tính giãn của động mạch. Nhờ đó
giúp giảm phì đại cơ tim và phì đại thành mạch. Ngồi hiệu quả trên mạch
máu, ƯCMC cịn giảm sợi hố cơ tim, giảm phì đại thất trái, tăng lưu lượng
máu động mạch vành và có tác dụng bảo vệ thận trên bệnh nhân đái tháo
đường và bệnh nhân có protein niệu do bệnh thận. Chỉ định điều trị tăng huyết
áp của nhóm thuốc ƯCMC theo khuyến cáo JNC7 [10] cho thấy, thuốc có thể
sử dụng đơn trị liệu hoặc phối hợp với các thuốc khác như: Lợi tiểu, chẹn
kênh canxi, chẹn alpha giao cảm.
Tác dụng phụ của thuốc:
- Tăng kali máu qua đặc tính giảm tiết aldosterone của thuốc. Nguy cơ
cao hơn ở bệnh nhân có bệnh thận hoặc phối hợp ƯCMC với lợi tiểu giữ kali.
- Giúp giảm đường huyết qua đặc tính tăng nhạy cảm với insulin của
thuốc.
- Tương tác với erythropoietin, ƯCMC có thể ngăn cản một phần hoạt
tính của erythropoietin gây thiếu máu.
- Suy giảm chức năng thận: xảy ra ở bệnh nhân hẹp động mạch thận hai

bên hoặc hẹp động mạch thận trên bệnh nhân có một thận độc nhất. Trên bệnh
nhân suy thận chỉ khi creatinin máu tăng trên 35% khi sử dụng ƯCMC điều
trị tăng huyết áp mới cần ngừng ƯCMC.
- Ho: Đặc điểm của nó là ho khan từng cơn thường vào buổi đêm kèm
cảm giác ngứa ở cổ họng. Đây là tác dụng không mong muốn thường gặp
nhất của thuốc ƯCMC có tần suất thay đổi từ 5 - 12,3%. Khi gặp trường hợp
này, giảm liều ƯCMC hoặc thay bằng nhóm thuốc chẹn thụ thể angiotensin
(AT1) hoặc ngừng hẳn ƯCMC sẽ hết ho sau vài tuần lễ.
- Dị ứng kiểu phù mạch hoặc số phản vệ rất hiếm nhưng cũng có thể xảy
ra cần ngừng thuốc và xử trí cấp cứu.


- Rối loạn vị giác thường ít gây hậu quả và không cần ngừng ƯCMC.
- Giảm bạch cầu chỉ xảy ra ở bệnh nhân suy thận sử dụng ƯCMC, đặc
biệt thường gặp ở bệnh nhân có giảm miễn dịch hoặc dùng kèm thuốc giảm
miễn dịch.
- Không được dùng ƯCMC trên phụ nữ có thai do nguy cơ tử vong, dị
tật thai nhi.
Tương tác thuốc :
- Do thuốc ức chế men chuyển có thể làm gia tăng nồng độ kali máu nên
nếu bệnh nhân sử dụng những loại thuốc cung cấp kali, những loại muối thay
thế (có thể có chứa kali), hoặc những loại thuốc có tác dụng tăng kali máu có
thể dẫn đến tăng kali máu quá mức.
- Thuốc ức chế men chuyển cịn có thể làm gia tăng nồng độ lithium
(Eskalith) trong máu và dẫn đến tăng tác dụng phụ của lithium.
- Có những báo cáo cho thấy aspirin và những loại thuốc kháng viêm
không steroid ( NSAIDS) khác như ibuprofen (Advil, Medipren, Motrin,
Nuprin v.v...), indomethacin (Indocin, Indocin-SR) và naproxen (Anaprox,
Naprelan, Naprosyn, Aleve) có thể làm giảm tác dụng của thuốc ức chế men
chuyển.

Chỉ định của thuốc:
Thuốc ƯCMC được xem như thuốc lựa chọn đầu tiên điều trị tăng huyết
áp, thuốc có tác dụng điều trị tốt cho mọi loại tăng huyết áp:
Trên người có tuổi, hạ huyết áp khơng ảnh hưởng đến tuần hồn não và
khơng ảnh hưởng đến phản xạ áp lực.
Trên người có đái tháo đường: khơng ảnh hưởng đến chuyển hóa glucid,
lipid. Mặt khác, insulin làm K+ vào tế bào, gây hạ K+ máu; thuốc ức chế
ECA làm giảm aldosteron nên giữ lại K+.
Trên người có bệnh thận, do angiotensin II giảm, làm lưu lượng máu qua
thận tăng nên làm giảm bài tiết.


Ngồi ra ƯCMC cịn là thuốc được lựa chọn hàng đầu trong trường hợp
suy tim, sau nhồi máu cơ tim, nguy cơ động mạch vành cao, bệnh thận mạn
và sau đột qụy.
2.3.

Các loại thuốc thuộc nhóm ƯCMC

Các thuốc thuộc nhóm ƯCMC bao gồm: Benazepril, Captopril,
Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Moexipril, Perindopril, Quinapril, Ramipril
và Trandolapril.
Bảng 1. Một số thuốc ức chế men chuyển thường dùng và liều dùng.
Thuốc
Liều đầu
Trung bình
(mg/ngày)
(mg/ngày)
 Benazepril (Cibacen, Lotensin…)
5 - 10

10 - 40
 Captopril (Capoten, Lopril…)
12,5 - 25
12,5 - 100
 Enalapril (Renitec, Ednyt…)
2,5 - 5
2,5- 40
 Fosinapril (Monopril, Staril)
10
10 - 40
 Lisinopril (Prinivil, Zestril)
10
5 - 40
 Quinapril (Accupril, Acuitel)
10
5 - 80
 Ramipril
(Altace,
Triatec,
1,25 - 2,5
1,25 - 20
Tritace…)
Mỗi loại thuốc có dược động học khác nhau và khác nhau về ái tính với
enzym chuyển Angiotensin (angiotensin-converting enzyme), đo đó sẽ có
những ưu nhược điểm nhất định trong từng trường hợp bệnh lý cụ thể.
Bảng 2: Dược động học của một số thuốc thường dùng của nhóm ƯCMC
Thuốc

Captopril Enalapril


Peridopri

Benezepri

Lisinopri

l
17

l
25

Sinh khả

70

40

n
70

dụng %
Gắn protein

30

50

9- 18


95

3-10

huyết tương
t/2 (h)

2

11

9

11

12

Thời gian tác

4-8

24

24

24

24

dụng (h)

Khởi phát tác

0,25

2-4

1-2

0,5

1-2

dụng (h)
3.

Vai trò của thuốc ƯCMC trong các bệnh lý tim mạch


3.1.

Vai trò trong cải thiện chức năng nội mạc
Cải thiện chức năng nội mạc là một mục tiêu vô cùng quan trọng trong

điều trị vì rối loạn chức năng nội mạc là căn nguyên gây xơ vữa động mạch
và dẫn đến biến cố tim mạch ở những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ. Do đó,
đối với các thuốc hạ áp, ngoài khả năng làm giảm huyết áp, lý tưởng ra, các
thuốc này nên có thêm tác dụng chuyên biệt bảo vệ chức năng nội mạc mạch
máu.
Các nghiên cứu thực nghiệm cho thấy hệ renin-angiotensin, đặc biệt là
angiotensin II đóng vai trị chính trong ức chế sản xuất và hoạt động của NO,

chủ yếu nhờ kích thích tổng hợp ROS [6]. Tuy nhiên, vai trị của angiotensin
II khơng phải là lý giải duy nhất cho hiệu quả ƯCMC trên rối loạn chức năng
nội mạc, mà cịn cho thấy có hiệu quả vượt trội hơn so với ƯCTT. Thuốc ức
chế hệ renin-angiotensin là thuốc được kỳ vọng có tác dụng lớn nhất trên rối
loạn chức năng nội mạc. Cả thuốc ƯCMC và thuốc chẹn thụ thể angiotensin
(ƯCTT) đều ngăn cản hoạt động của angiotensin II, trong đó ƯCMC ngăn
cản hình thành angiotensin II, cịn ƯCTT thì ngăn chặn angiotensin II gắn vào
thụ thể AT1 ở thành mạch và ở các mô khác ví dụ như tim. Bằng cách tác
động lên men chuyển dạng angiotensin, các chất ƯCMC khơng chỉ làm tăng
tính khả dụng sinh học của NO nhờ vào việc ngăn cản chuyển dạng
angiotensin I thành angiotensin II, mà còn tăng khả dụng và ngăn chặn giáng
hóa bradykinin. Thuốc ƯCTT khơng có tác dụng ức chế men chuyển dạng
angiotensin và do đó khơng làm tăng nồng độ bradykinin thơng qua con
đường này.
Vai trò của ƯCMC trong việc làm tăng nồng độ bradykinin trong mơ bằng
cách ngăn chặn sự giáng hóa bradykinin là một cơ chế quan trọng trong bảo
vệ mạch máu, đặc biệt trong bối cảnh có yếu tố nguy cơ tim mạch hoặc bệnh
động mạch vành. Khi có mặt của những yếu tố nguy cơ này, sự xuất hiện quá
mức một cách trường diễn của enzyme chuyển dạng angtiotensin trong mô sẽ
là mất cân bằng tỷ lệ angiotensin II/bradykinin, làm gia tăng nồng độ
angiotensin II và làm giảm nồng độ bradykinin trong mô, hệ quả là rối loạn
chức năng nội mạc. Ở khía cạnh này, cần ghi nhớ rằng thuốc ƯCMC, chứ


khơng phải ƯCTT, mới có tác dụng giảm tử vong tim mạch và tử vong do
mọi nguyên nhân khi so sánh với giả dược ở nhiều dạng bệnh nhân tăng huyết
áp.
Hơn nữa, một số lượng lớn các nghiên cứu chứng minh rõ lợi ích của thuốc
ức chế men chuyển trong giảm tử vong tim mạch đã được tiến hành với
perindopril.Vai trò của con đường bradykinin trong phản ứng nội mạc với ức

chế men chuyển dạng angiotensin đã được nghiên cứu đầy đủ. Ví dụ như
nghiên cứu dưới nhóm PERTINENT một nghiên cứu phụ của nghiên cứu lớn
EUROPA, nhiên cứu nhằm đánh giá tác dụng của một chất ức chế men
chuyển trong việc phòng ngừa các biến cố tim mạch ở bệnh nhân bệnh mạch
vành, thử nghiệm mù đơi, có đối chứng với giả dược trên 12.231 bệnh nhân
có bệnh động mạch vành (NMCT, có bằng chứng hẹp mạch vành sau chụp
DSA, đã được tái thơng mạch máu, hoặc có nghiệm pháp gắng sức dương
tính). Người ta chiết xuất tế bào nội mạc tĩnh mạch rốn (HUVECs) ủ trong
huyết thanh lấy từ các bệnh nhân tham gia nghiên cứu EUROPA ở thời điểm
bắt đầu và thời điểm 1 năm sau khi điều trị bằng giả dược hoặc bằng
perindopril 10 mg. Kết quả cho thấy perindopril làm tăng hoạt động của
protein eNOS tới 27% (p < 0,05). Hơn nữa, sự thay đổi này tương quan rất
chặt chẽ với mức độ tăng của bradykinin huyết tương (p < 0,05) - ngang với
nồng độ sinh lý bình thường của người tình nguyện khỏe mạnh. Nghiên cứu
PERTINENT cho thấy perindopril cải thiện rối loạn chức năng nội mạc bằng
cách tăng nồng độ bradykinin và giảm nồng độ angiotensin II, nhờ đó phục
hồi sự cân bằng giữa angiotensin II và bradykinin [9].
Các enzyme chuyển dạng angiotensin có hai cơ chế tác động riêng rẽ,
một là chuyển dạng angiotensin I thành angiotensin II, hai là bất hoạt
bradykinin. Các chất ƯCMC có thiên hướng tác động tới bradykinin hơn là
với angiotensin I. Do đó, ƯCMC có vai trị chủ yếu ức chế sự thoái giáng
bradykinin hơn là ức chế tổng hợp angiotensin II. Trong nhóm thuốc ƯCMC,
perindopril có tính chọn lọc cao nhất trên các thụ thể gắn với bradykinin khi
so với enalapril, perindopril, quinapril, ramipril và trandolapril [6].


Sơ đồ 3: Cơ chế tác dụng của ức chế men chuyển trong cân bằng nội mơ.
3.2.

Vai trị trong giảm độ cứng thành động mạch

Độ cứng thành động mạch của các động mạch lớn là chỉ số dự báo tình

trạng tổn thương các cơ quan đích mà chưa có biểu hiện lâm sàng. Perindopril
đã cho thấy tác dụng giảm độ cứng thành động mạch độc lập với số đo huyết
áp. Điều này gợi ý rằng, perindopril có thể đảo ngược được tình trạng tái cấu
trúc thành động mạch. Trong nghiên cứu DAPHNET (Diabetes Artery
Perindopril Hypertension Normalization Excess sTiffness) được tiến hành trên
57 bệnh nhân tăng huyết áp kèm đái tháo đường, người ta thấy việc tăng liều
perindopril từ 4 mg lên 8 mg có tác dụng làm mức độ giãn nở động mạch
cảnh tăng rõ rệt, trong khi đó, đường kính trong của động mạch cảnh và tính
đàn hồi theo mô đun Young (Young’s modulus) giảm rõ rệt. Các phân tích hồi
quy của nghiên cứu này kết luận rằng các thông số về độ cứng của thành động


mạch cảnh có mối liên quan rõ rệt với mức liều perindopril và hoàn toàn độc
lập với số đo huyết áp 24 giờ.
Quá trình cứng của các thành mạch máu lớn theo tuổi hoặc bệnh lý đều
dẫn tới sự gia tăng huyết áp trung tâm của động mạch chủ. Trong nghiên cứu
CAFÉ (Conduit Artery Function Evaluation) là một nghiên cứu dưới nhóm
của nghiên cứu ASCOT-BPLA (Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial,
Blood Pressure Lowering Arm) phối hợp perindopril và amlodipine cho thấy
sự vượt trội hơn kiểu phối hợp giữa atenolol và bendroflumethiazide trong
giảm huyết áp trung tâm và giảm áp lực mạch đập, cho dù huyết áp cánh tay ở
2 nhóm có mức hạ tương đương [4]. Điều này có thể lý giải vì sao kết cục tim
mạch tốt hơn ở nhánh perindopril/amlodipine của nghiên cứu.
3.3.

Vai trò trong phòng ngừa xơ vữa động mạch

Tác dụng cải thiện cấu trúc và chức năng mạch máu của Perindopril giúp

phịng ngừa tình trạng xơ vữa động mạch. Điều này được thể hiện trong
nghiên cứu PERSPECTIVE (PERindopril’S Prospective Effect on Coronary
aTherosclerosis by IntraVascular ultrasound Evaluation) [8] một nghiên cứu
dưới nhóm của nghiên cứu EUROPA, đánh giá tác động của perindopril lên
tiến triểu của xơ vữa động mạch vành thông qua chụp mạch vành và siêu âm
trong lịng mạch. Mặc dù nhóm sử dụng perindopril lẫn giả dược đều khơng
có bằng chứng của tiến triển bệnh động mạch vành, nhưng phân tích hậu kiểm
trên dữ liệu của 118 bệnh nhân cho thấy tác động của perindopril lên sự tiến
triển/thoái triển mảng xơ vữa mạch vành phụ thuộc vào mức độ calci hóa. Các
mảng xơ vữa có mức vơi hóa bằng khơng hoặc rất thấp (0 – 25%) thối triển ở
nhóm sử dụng perindopril nhưng khơng thay đổi ở nhóm giả dược (-0,33 ±
1,74 so với -0.03 ± 1,66; p = 0,04). Các mảng xơ vữa có mức vơi hóa vừa (25
– 50%) khơng thay đổi. Các mảng xơ vữa có mức vơi hóa nhiều (50-100%)
vẫn tiến triển tương tự. Kết luận quan trọng của nghiên cứu là các mảng xơ
vữa khơng vơi hóa có thể thối triển khi sử dụng perindopril [8]. Nghiên cứu
PERSPECTIVE cung cấp bằng chứng duy nhất trên cơ thể sống (in vivo) cho
thấy ức chế men chuyển có thể phịng ngừa tiến triển xơ vữa động mạch vành.
3.4.

Vai trò trong tái cấu trúc tâm thất
Tái cấu trúc thất trái biểu hiện bởi tăng thể tích thất trái, dẫn tới tăng sức

căng thành tâm thất và thay đổi chức năng co bóp cơ tim. Đây là tiền đề của
nhiều biến cố tim mạch, đặc biệt là suy tim, đồng thời là một yếu tố dự báo tử


vong quan trọng. Nghiên cứu PREMI (Perindopril and Remodeling in Elderly
with Acute Myocardial Infarction) cho thấy người cao tuổi sau nhồi máu cơ
tim có phân số tống máu thất trái (LVEF) bảo tồn có thể gặp tái cấu trúc thất
trái tiến triển, và tình trạng này có thể được dự phòng bằng perindopril

8mg/ngày. Tái cấu trúc thất trái gặp trên 27,7% bệnh nhân dùng perindopril so
với 51,2% bệnh nhân dùng giả dược (p < 0,001) [5].

Sơ đồ 4: Các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến lợi ích của Perindopril với
các biến cố tim mạch.
3.5.Ứng dụng trong thực hành lâm sàng
Rối loạn chức năng nội mạc được đặc trưng bởi sự thay đổi cân bằng
chức năng nội mạc theo hướng làm giảm sự giãn mạch, thúc đẩy trạng thái
tăng viêm và tăng đơng máu. Tình trạng này được thấy ở những giai đoạn
sớm nhất trong chuỗi bệnh lý tim mạch và tích lũy dần dần, dẫn đến tổn
thương mạch máu tiến triển do rối loạn chức năng nội mạc. Vì vậy, một ưu
tiên quan trọng trong dự phòng bệnh lý tim mạch là sửa chữa hoặc làm giảm
thiểu tác động của rối loạn chức năng lớp nội mạc mạch máu lên chuỗi bệnh
lý tim mạch. Điều này liên quan đến việc làm thế nào để làm giảm hoặc loại


bỏ các yếu tố nguy cơ có tác dụng kích hoạt rối loạn chức năng nội mạc cũng
như cố gắng khôi phục lại sự cân bằng nội môi mạch máu.
Một số loại thuốc tim mạch có tác dụng đa nhiệm có thể cải thiện chức
năng nội mạc, độc lập với chỉ định chính của thuốc. Ví dụ, người ta biết rằng
statin có tác dụng mang lại lợi ích tim mạch độc lập với việc giảm cholesterol,
đó là làm giảm quá trình viêm và hình thành huyết khối, làm ổn định mảng xơ
vữa động mạch. Trong các thuốc điều trị tăng huyết áp, các thuốc ƯCMC cho
thấy tác dụng mạnh nhất lên tình trạng rối loạn chức năng nội mạc. Ngồi tác
dụng hạ huyết áp - một yếu tố nguy cơ gây ra rối loạn chức năng nội mạc, các
chất ƯCMC cịn có thể tăng nồng độ NO bằng cách ức chế sản xuất
angiotensin II và đặc biệt là ức chế thối giáng bradykinin. Trong các thuốc
ƯCMC, perindopril có tính chọn lọc lớn nhất với vị trí gắn bradykinin. Nó
cũng có tính tan trong lipid cao, giúp tăng khả năng thấm vào mô, và thời
gian bán hủy dài giúp cho tác dụng ức chế men chuyển duy trì rất hằng định

trong suốt chu kỳ 24 giờ chỉ bằng một liều dùng trong ngày. Các đặc tính này
giúp giải thích, ít nhất phần nào đó, cho sự vượt trội của perindopril so với
các thuốc ƯCMC khác trong dự phòng và điều trị tất cả các giai đoạn của
chuỗi bệnh lý tim mạch, bắt đầu từ tăng huyết áp cho đến các giai đoạn muộn
nhất.
Các khuyến cáo cập nhật của Châu Âu gần đây và của Hội Tim mạch
học Việt Nam 2018 khuyến cáo về về điều trị tăng huyết áp nhấn mạnh rằng
điều trị khởi đầu nên bao gồm hai loại thuốc phối hợp, thường là thuốc
ƯCMC hoặc ƯCTT phối hợp với thuốc chẹn kênh canxi hoặc thuốc lợi tiểu
loại thiazide, tốt nhất là phối hợp trong một viên thuốc. Với mục tiêu giảm tác
động có hại của rối loạn chức năng nội mạc song hành với làm giảm huyết áp,
việc bắt đầu sử dụng sớm các thuốc như thuốc ƯCMC và thuốc chẹn kênh
canxi có thể giúp ngăn ngừa và làm chậm lại sự tiến triển của rối loạn chức
năng nội mạc, từ đó giảm tiến triển thành bệnh lý tim mạch thật sự trên lâm
sàng ở tất cả các giai đoạn của chuỗi bệnh lý tim mạch (Thuốc chẹn kênh


canxi có bằng chứng về tác dụng phục hồi khả năng giãn mạch phụ thuộc nội
mạc, chủ yếu ở vi tuần hoàn nhờ vào cải thiện sinh khả dụng của NO).


Bảng 2: Một số nghiên cứu sử dụng các thuốc nhóm ƯCMC có tác động
lên các bệnh lý tim mạch [3], [7]


Tên (năm

Số lượng và đặc điểm

Thuốc


Kết quả chính

cơng bố)
UKPDS

bệnh nhân
1.148 BN ĐTĐ týp 2 tăng

nghiên cứu
Captopril

32% tử vong liên

(1998)

HA

(hoặc

quan ĐTĐ, 37%

atenolol)

biến chứng vi

ASCOT

19.257 BN tăng HA có ≥ 3 Perindopril


(2005)

yếu tố nguy cơ khác

+

ADVANC

11.140 BN ĐTĐ týp 2

amlodipine
Perindopril

E (2007)

(69% có tăng HA đang

+

điều trị)

indapamide

HOPE

9.297 BN có bệnh mạch

(2000)

vành, bệnh mạch máu não,


Ramipril

mạch
11% tử vong,
16% biến cố và thủ
thuật tim mạch
14% tử vong,
9% biến chứng
mạch máu lớn và
vi mạch
16% tử vong,
22% NMCT, đột
quị hoặc chết do

bệnh mạch máu ngoại vi

nguyên nhân tim

hoặc ĐTĐ kèm ≥ 1 yếu tố

mạch

EUROPA

nguy cơ
13.655 BN bệnh mạch

(2003)


vành ổn định khơng có

ngun nhân tim

suy tim

mạch, NMCT hoặc

GISSI-3

19.394 BN NMCT cấp

Lisinopril

ngưng tim
12% tử vong

(1994)
ISIS-4

58.050 BN NMCT cấp

Captopril

7% tử vong

(1995)
SAVE

2.231 BN sau NMCT,


Captopril

19% tử vong

(1992)
AIRE

PSTM ≤ 40%
2.006 BN suy tim sau

Ramipril

27% tử vong

(1993)
TRACE

NMCT
1.749 BN sau NMCT,

Trandolapri 22% tử vong

(1995)
PREAMI

PSTM ≤ 35%
1.252 BN sau NMCT, tuổi

l

Perindopril

(2006)

≥ 65, PSTM ≥ 40%

Perindopril

20% chết do

38% chết, nhập
viện vì suy tim
hoặc tái định dạng

CONSENS 253 BN suy tim nặng

Enalapril

thất trái
40% tử vong sau 6


4.

ứng dụng của thuốc ƯCMC trong lâm sàng điều trị các bệnh lý tim

mạch:
Nhiều bằng chứng mạnh mẽ cho thấy các chất ƯCMC, đặc biệt là perindopril,
có tác dụng bảo vệ tim mạch, bên cạnh tác dụng hạ huyết áp. Do đó
nó có lợi cho bệnh nhân ở mọi giai đoạn của chuỗi bệnh lý tim mạch. Các thử

nghiệm lâm sàng nghiên cứu tác động của perindopril lên tử suất và bệnh suất
cho thấy hiệu quả của thuốc trên một phạm vi lớn bệnh nhân có nguy cơ tim
mạch, từ những bệnh nhân tăng huyết áp không triệu chứng cho tới những
bệnh nhân có bệnh lý tim mạch cụ thể:
4.1.

Tăng huyết áp

Cơ chế tác động chính trong việc điều trị THA của ƯCMC

Hình 1: Cơ chế tác động vào quá trình tăng huyết áp của ƯCMC
Trong điều trị tăng huyết áp, thuốc ức chế men chuyển được chỉ định rất
phổ biến, có thể được sử dụng cho nhiều nhóm đối tượng khác nhau.


- Captopril: Liều khởi đầu sử dụng trong điều trị tăng huyết áp là
12,5mg, sau đó tăng dần liều lên đến 25-100mg để đạt hiệu quả kiểm soát
huyết áp. Mỗi ngày cần sử dụng thuốc từ 2-3 lần do thời gian bán hủy ngắn.
- Enalapril: Liều khởi đầu sử dụng thuốc Enalapril là 2,5mg, sau đó có
thể tăng liều lên 5-40mg đối với liều dùng hằng ngày. Do thời gian bán hủy
dài hơn captopril nên chỉ cần dùng thuốc 1-2 lần/ngày.
- Lisinopril: Khởi đầu điều trị với liều 5mg, sau đó sử dụng liều hằng
ngày ở mức 10-40mg, dùng một lần mỗi ngày.
- Peridopril: Liều khởi đầu khi dùng thuốc được khuyến cáo là 5mg, sử
dụng liều hàng ngày ở mức 5-10mg, dùng thuốc một lần/ngày.
- Imidapril: Khởi đầu điều trị liều 5-10mg, và duy trì liều hàng ngày ở
mức 5-10mg, dùng một lần duy nhất mỗi ngày [1], [2].
4.2.

Suy tim

Suy tim là một trong những giai đoạn cuối trong chuỗi tiến triển bệnh lý

tim mạch. Tuy nhiên, việc điều trị tốt suy tim vẫn có thể cải thiện tiên lượng.
Nghiên cứu SOLVD và SAVE đã chứng minh thuốc ƯCMC có thể ngăn
ngừa sự tiến triển từ suy tim tiềm ẩn thành suy tim có triệu chứng, do đó sử
dụng ƯCMC sớm ở những bệnh nhân chưa cần đến lợi tiểu là hợp lý. Hơn 30
nghiên cứu có đối chứng với giả dược thực hiện tổng cộng trên hơn 7000 BN
suy tim (với phân suất tống máu < 35-45%) cho thấy ƯCMC không những
giảm được triêu chứng suy tim mà cịn giảm được tử suất và nhập viện.
Những ích lợi này được nhận thấy ở các bệnh nhân suy tim từ nhẹ, trung bình
đến suy tim nặng...
Khởi trị bằng thuốc ƯCMC ở bệnh nhân (BN) suy tim đòi hỏi thận
trọng: trước tiên, kiểm tra Urê, creatinin, điện giải đồ. Những BN có nguy cơ
cao bị tụt huyết áp khi sử dụng ƯCMC là những BN hạ Natri máu, suy thận
(creatinin150 - 300 mmol/l), tăng kali huyết hoặc đã dùng lợi tiểu giữ kali,
BN điều trị với lợi tiểu liều cao (furosemid > 80 mg/ngày), bệnh nhân có
huyết áp thấp hoặc nhiều tuổi. Những BN này cần được ngưng lợi tiểu 1-2


ngày hoặc giảm liều và bắt đầu ƯCMC với liều thấp, sau đó tăng liều dần
dần:
+ Captopril 6,25 mg, tăng dần 12,5 mg x 3 lần/ ngày
+ Enalapril 1,25 -2,5 mg, có thể tăng dần đến 10 mg x 2 lần/ngày.
+ Perindopril 2mg được nhận thấy ít gây tụt HA ở người lớn tuổi hơn
captopril 6,25mg.
Ðối với suy tim sau NMCT có thể dùng ramipril là ƯCMC được FDA
cơng nhận. Tác dụng có lợi này được giải thích bằng cơ chế giảm sự tái cấu
trúc thất trái sau nhồi máu, giảm hậu tải nhờ giãn mạch, ức chế sự phì đại tế
bào cơ tim do angiotensin II và bảo vệ nội mạc thành mạch nhờ bradykinin.
4.3.


Bệnh mạch vành và sau nhồi máu cơ tim
Nghiên cứu EUROPA thực hiện trên 12.288 bệnh nhân có bệnh mạch

vành (NMCT, có bằng chứng hẹp mạch vành sau chụp DSA, đã được tái
thông mạch máu, hoặc có nghiệm pháp gắng sức dương tính). Kết quả cho
thấy Perindopril với liều 8mg/ ngày làm giảm 20% tỷ lệ biến chứng tim mạch
(tử vong tim mạch, NMCT, ngưng tim) (p=0,0003), giảm 24% tỷ lệ NMCT
(p<0,001) [9].

Sơ đồ 3: Peridopril giảm 20% biến cố tim mạch


Nghiên cứu EUOPA cho thấy thuốc ức chế men chuyển trên lâm sàng
làm giảm đáng kể biến chứng tim mạch trên những bệnh nhân có bệnh mạch
vành, làm giảm tỷ lệ tử vong tim mạch và NMCT. Hai cơ chế chính gây xơ
vữa động mạch của bệnh nhân mạch vành là rối loạn chức năng nội mạc và
chết theo chương trình (apoptosis) của các tế bào nội mạc mạch vành. Nghiên
cứu phụ PERTINENT của EUROPA nghiên cứu vai trò của perindopril trên
chức năng nội mạc mạch vành và quá trình apoptosis của tế bào nội mạc, kết
quả cho thấy perindopril làm giảm đáng kể quá trình apoptosis tế bào nội mạc
mạch vành, giảm phản ứng viêm, tăng nồng độ NO, do đó làm giảm đáng kể
biến chứng của bệnh lý động mạch vành.
KẾT LUẬN
Thuốc ƯCMC đã được ra đời rất sớm, mặc dù thuốc có các tác dụng phụ
nhưng đến nay thuốc vẫn luôn được sử dụng trong các trường hợp cụ thể.
ƯCMC đã giúp giải quyết được nhiều vấn đề trong điều trị và dự phòng bệnh,
với vai trò to lớn trong quá trình ức chế men chuyển Angiotensin.
Thuốc ƯCMC có vai trị to lớn trong điều trị THA, thuốc giúp hạ áp,
điều trị suy tim, bệnh động mạch vành đều làm giảm triệu chứng, giảm diến

biến và dự phòng các tiến triển nặng của bệnh.
Sự tham gia của rối loạn chức năng nội mạc trong tất cả các giai đoạn
của chuỗi bệnh lý tim mạch biến nó trở thành một mục tiêu quan trọng trong
điều trị. NO là một chất quan trọng cho hoạt động chức năng nội mạc. Thuốc
ƯCMC cho thấy tác dụng mạnh nhất lên tình trạng rối loạn chức năng nội
mạc, ngoài tác dụng hạ huyết áp - một yếu tố nguy cơ gây ra rối loạn chức
năng nội mạc, các chất ƯCMC cịn có thể tăng nồng độ NO bằng cách ức chế
sản xuất angiotensin II và đặc biệt là ức chế thoái giáng bradykinin.
Bradykinin có vai trị quan trọng trong việc cải thiện nội mạc mạch máu và
các tác dụng quan trọng khác. Các tác dụng này đã được kiểm chứng qua rất
nhiều các nghiên cứu thực nghiệm và thu được kết quả khẳng định vai trò hạ
huyết áp, bảo vệ nội mạch mạch máu, giảm xơ vữa, chống tái cấu trúc cơ tim
và giảm tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân tim mạch.


Với vai trị quan trọng đó ƯCMC là thuốc khơng thể thiếu trong khuyến
cáo điều trị tim mạch của các hiệp hội trên thế giới và ở Việt Nam