Chuyển hóa
Hemoglobin


Mục tiêu






Trình bày được sơ đồ thối hóa
hemoglobin.
Trình bày được ngun nhân, các
đặc điểm hóa sinh của hội chứng
vàng da
Trình bày được bệnh lý do rối loạn
tổng hợp Hem và globin.


Mở đầu



Hb chiếm 34% lượng protein hồng cầu.
Đời sống hồng cầu khoảng 120 ngày








Hồng cầu già bị phá hủy ở hệ thống võng nội
mơ giải phóng Hb
Hb thủy phân thành Hem và Globin
Hem thối hóa thành bilirubin
Globin thối hóa thành acid amin

Tổng hợp Hb là sự tổng hợp Hem và
globin



Tổng hợp hem
Tổng hợp globin


Thối hóa hemoglobin
Hồng cầu
già

Lách, tủy xương,
tế bào Kupfer của
gan

Gan

Đại
thực

bào


Thối hóa Hemoglobin


Thối hóa hem


Bilirubin là sản phẩm thối hóa của
hem


Thối hóa hem
HEME
O2 + NADPH
Heme oxygenase (ER)
H2O + NADP+
exhaled

Fe3+

CO

Bone marrow

transferrin
M

O


V

M

C
H

N
H

P

P

C
H

N

M

C
H

N
H

V


M

O

N
H

Excreted by Reptiles
and bird s

Biliverdin

H 2O soluble

NADPH + H+

Biliverd in Red uctase

Mod ified from
Fig. 28-31 Stryer
4th Ed .

NADP+
M

O

M

V


N
H

C
H

Fat soluble

P

P

N
H

C
H2

M

M

N
H

C
H

V


N
H

O

BILIRUBIN (Neurotoxin to babies)
ANTIOXIDANT

NEONATAL
JAUNDICE
Bilirubin accumulates in
newborns.
(d estroy with sunlight).

Plasma Serum Albumin Complex

LIVER


Thối hóa hem (tiếp)
COO

COO
COO

M

M


V

M

M

V

O

H

+
O

N
H

C
H

C
H2

N
H

C
H


N
H

OH

N
H

UDP
H

Bilirubin

OH

UDP-glucuronate

UDP

End oplasmic reticulum
UDP- glucuro no s yl
tra ns fera s e(UGT 1A1*)

COO
O

H

H


H

OH

O

OH
H

OH
M

O

H

OH

O

COO

M

V

N
H

O

C

C
H

M

M

N
H

C
H2

N
H

C
H

H

V

N
H

O


BILIRUBIN MONOGLUCURONIDE
UDP gluc. + UGT 1A1

BILIRUBIN DIGLUCURONIDE
(Soluble bilirubin diglucuronide secreted
into the bile)


Thối hóa Hem (tiếp)
UDP-Glucuronyl
transferase

Bilirubin liên hợp
(Bilirubin
diglucuronat)

Theo mật
xuống ruột

Vi khuẩn ở ruột giải phóng bilirubin
tự do và thối hóa thành
urobilinogen
Phần nhỏ được tái
hấp thu về gan theo
tĩnh mạch cửa, tới
thận và bài tiết ra
ngồi nước tiểu
urobilin

Phần lớn chuyển

thành
stercobilinogen
stercobilin, sắc tố
chính của phân


Thóai hóa hem


Thối hóa hem


Tan huyết nội mạch


Bình thường <10% Hb được giải phóng trực
tiếp vào tuần hoàn
Tan huyết nội mạch
Hb tự do
+
Haptoglobin
Hb- Haptoglobin

Hem tự do
Hematin tự
do

+ Hemopexin

Hem- Hemopexin

Hematin
-Hemopexin

Tế bào võng nội mơ:
Thối hóa Hem như
đã trình bày

Gan: thối hóa
tiếp bởi
Hemoxygenase


Hội chứng vàng da
Vàng da: Tăng bilirubin máu
Bilirubin trực tiếp(liên hợp)
Bilirubin gián tiếp (tự do)


Hội chứng vàng da


Vàng da trước gan:
 Tan huyết: bẩm sinh hoặc mắc
phải
 Tạo hồng cầu không hiệu quả
(Ineffective erythropoiesis)
 Đẻ non, giảm vận chuyển bilirubin
vào gan



Hội chứng vàng da


Vàng da tại gan








Trước microsom gan: Thuốc ảnh hưởng
tới sự hấp thu bilirubin, ví dụ: rifampicin
Tại microsom gan: Đẻ non, Viêm gan,
Hội chứng Gilbert, Hội chứng CriglerNajjar.
Sau microsom: Suy giảm bài tiết: viêm
gan, thuốc, hội chứng Dubin- Johnson.
Tắc mật trong gan: Viêm gan, xơ gan,
thâm nhiễm, teo đường mật, khối u


HỘI CHỨNG VÀNG DA


Vàng da sau gan
 Sỏi mật
 Hẹp đường mật
 K đầu tụy hay K đường mật
 Viêm đường mật

 Teo đường mật ở trẻ em


Hội chứng vàng da


Các bệnh di truyền rối loạn chuyển hóa bilirubin

Bệnh

Tổn thương

Bilirubin

Hội chứng
CriglerNajjar

Thiếu hụt trầm trọng
UDP-glucuronyl
transferase

Hội chứng
Gilberts

Giảm hoạt tính của
UDP-glucuronyl
transferase

Bilirubin tự do


Hội chứng
DubinJohnson

Bất thường vận
chuyển bilirubin liên
hợp vào hệ thống dẫn
mật

Bilirubin liên
hợp 

Đặc điểm lâm
sàng

bilirubin tự do Vàng da nặng





Vàng da nhẹ khi
bị ốm
Vàng da nhẹ


Sinh tổng hợp Hem


Sinh tổng hợp hem
Bước 1 xảy ra trong ty thể

(pư 1)
ALA SYNTHESIS AND TOXICITY
Mitochondrial Matrix
H+

COO

COO

+

CH2
CH2
C

R.L.S.
ALA synthetase

CH2

CO 2 + CoA

CH2

pyridoxal

CH2

COO


S

CoA

O
Succinyl CoA
citric
acid
cycle
succinate

C

Feedback inhibition
by heme
(also induces heme
oxygenase)

Glycine

O

-ketoglutarate

Therefore ANAPLEROTIC
reaction required to replace
succinyl CoA in citric acid
cycle.

C NH3

H2

 Aminolevulinate
(ALA)

CO2 + CoA
-ketoglutarate
dehydrogenase
complex

COO

Fe, O 2

NH4 +, O2
ROS
DNA strand breaks

COO

CH2
DNA ADDUCT S
LIVER CANCER

CH2
C
O

Arch Biochem Biophys. 373, 368-74, (2000)


C
H

ALA synthetase induced by:
1) Heme deficiency due to excess P450
synthesis/induction e.g., by barbiturates
Sulfonamides: Therefore an increase in
urine porphyrins
2) ERYTHROPOIETIN
(formed by kidneys) improves q uality
of life of patients on kidney dialysis.
3) Acute intermittent porphyria or ALA
dehydratase deficiency.
4) LEAD
HEME BIOSYNTHESIS
STEP II
(CYTOSOL)
ALA accumulates
a) Acute intermittent porphyria
b) Lead
ALA toxicity
1) Brain
Neuropsychiatric problems in
acute porphyria,
2) Liver necrosis / cancer
particularly if Fe overload
Therapy
1) HEME arginate
2) High carbohydrate
glucose-6-P


O

4,5-dioxovaleric acid (DOVA)

H 2O 2

NADPH
GSH reductase
GSH peroxidase


Tổng hợp Hem
Bước 2: ở bào tương (pư 25)
COOH

LIVER/BONE MARROW cytosol

COOH
COOH

HOOC

Cutaneous Porphyria
* Acute Porphyria

HN

NH


Porphyria
Cutanea
Tarda

non-enzymatic

coproporphyrinogen I

HN

NH

Hydroxymethylbilane

5

HOOC
COOH

COOH
COOH

HOOC

CYP1A2

COOH
COOH

HOOC


Uroporphyrinogen I

HN

NH

P

A

Symmetrical

HO

A

P

HN

NH

NH

HN

N

HN


HOOC
COOH
HOOC

3

COOH

Acute
Intermittent
Porphyria*

U roporphyri nogen III
synthase

4

phosphobilinogen
deaminase

Congenital
Erythropoietic
Porphyria
NH

HOOC

A


A

COOH

COOH
P
COOH

HOOC
NH

HN

NH

HN

P

Uroporphyrin
CYP1A2
(UROPORPHYRIA)

HOOC
COOH

NH2
HOOC
HOOC


Porphobilinogen
(PBG)

2

Uroporphoryrinogen
decarboxylase
COOH

ALA Dehydratase
Deficiency
PBG
Porphryia *

SYNTHASE

r.l.s
polymorphism

COOH
NH

NH

HN

STEP 3

HN


O

H2N

ALA

5

-4CO2

COOH

STEP 1

COOH

Porphyria
Cutanea
Tarda

COOH

COOH

Coproporphyrinogen III


Tổng hợp hem
Bước 3: Ty thể (pư 6-8)
COOH


Acute Porphyria
* Cutaneous Porphyria

COOH

STEP 2

NH

HN

NH

HN

Hereditary 6
Coproporphyria *

Coproporphyrinogen
oxidase
COOH
COOH
Coproporphyrinogen III
Variegate
Porphyria *

Protoporphyria
8
N


N

Fe
N

Fe2+

NH

N

N

HN

7
Protoporphyrinogen
oxidase

Ferrochelatase
N

COOH

HEME

NH

HN


NH

HN

O2

i.m.
r.l.s
COOH

mitochondrial
intermembrane
space

i.m.
COOH

COOH

Protoporphyrin IX

MITOCHONDRIA

COOH

COOH

Protoporphyrinogen IX



Rối loạn sinh tổng hợp
hem
Porphyria




Các chất ức chế enzym gây
porphyria
Bệnh porphyria di truyền


enzym
(ENZYME INHIBITORS CAUSING
PORPHYRIA)




PORPHYRIA – Tiếng Hy lạp “porphyros”
(nước tiểu màu tím). Thường gây các rối
loạn thần kinh
ALA dehydratase - chì



Uroporphyrinogen decarboxylase - dioxin,
chì, cadmium, hexachlorobenzene




Ferrochelatase - chì


Porphyria do di truyền


Các xét nghiệm chẩn đoán porphyria