BỘ MƠN HĨA SINH

CHUYỂN HĨA HEMOGLOBIN


MỤC TIÊU

1. Trình bày được sơ đồ thối hố hemoglobin và
giải thích được các hiện tượng vàng da
2. Trình bày được bệnh do rối loạn tổng hợp Hem
và do sai sót tổng hợp globin


NỘI DUNG BÀI GIẢNG
1. Sự thoái hoá hemoglobin và ý nghĩa lâm sàng
1.1. Sự thoái hoá hemoglobin
1.2. Ý nghĩa lâm sàng
2. Sự tổng hợp hemoglobin
2.1. Sự tổng hợp hem
2.2. Sự tổng hợp globin


MỞ ĐẦU
• Hb chiếm 34% lượng protein hồng cầu.
• Đời sống hồng cầu khoảng 120 ngày
– Hồng cầu già bị phá hủy ở hệ thống võng nội mơ
giải phóng Hb
– Hb thủy phân thành Hem và Globin
– Hem thối hóa thành bilirubin
– Globin thối hóa thành acid amin
• Tổng hợp Hb là sự tổng hợp Hem và globin

– Tổng hợp hem
– Tổng hợp globin


THOÁI HOÁ HEMOGLOBIN
Hồng cầu già

Đại
thực
bào

Lách, tủy xương, tế
bào Kupfer của gan


THOÁI HOÁ HEM


THỐI HỐ HEM

Bilirubin là
sản phẩm
thối hóa
của hem


THOÁI HOÁ HEM
HEME
O2 + NADPH
Heme oxygenase (ER)

H2O + NADP+
exhaled

Fe3+

CO

Bone marrow

transferrin
M

O

V

M

C
H

N
H

P

P

C
H


N

M

C
H

N
H

V

M

O

N
H

Excreted by Reptiles
and birds

Biliverdin

H 2O soluble

NADPH + H+

Biliverdin Reductase


Modified from
Fig. 28- 31 Stryer
4 th Ed.

NADP+
M

O

M

V

N
H

C
H

Fat soluble

P

P

N
H

C

H2

M

M

N
H

C
H

V

N
H

O

BILIRUBIN (Neurotoxin to babies)
ANTIOXIDANT

NEONATAL
JAUNDICE
Bilirubin accumulates in
newborns.
(destroy with sunlight).

Plasma Serum Albumin Complex


LIVER


THOÁI HOÁ HEM
COO

COO
COO

M

M

V

M

M

V

O

H

+
O

N
H


C
H

C
H2

N
H

C
H

N
H

OH

UDP
H

Bilirubin

OH

UDP-glucuronate

UDP

Endoplasmic reticulum

UDP- glucuro no s yl
trans fera s e(UGT 1A1*)

COO
O

H

H

H

OH

O

OH
H

OH
M

O

H

OH

O


N
H

COO

M

V

N
H

O
C

C
H

M

M

N
H

C
H2

N
H


C
H

H

V

N
H

O

BILIRUBIN MONOGLUCURONIDE
UDP gluc. + UGT 1A1

BILIRUBIN DIGLUCURONIDE
(Soluble bilirubin diglucuronide secreted
into the bile)

UDP-Glucuronyl
transferase


THOÁI HOÁ HEM
Bilirubin liên hợp
(Bilirubin diglucuronat)

Theo mật
xuống ruột


Vi khuẩn ở ruột giải phóng bilirubin tự do và
thối hóa thành urobilinogen

Phần nhỏ được tái hấp
thu về gan theo tĩnh
mạch cửa, tới thận và
bài tiết ra ngoài nước
tiểu

Phần lớn chuyển thành
stercobilinogen
stercobilin, sắc tố chính
của phân


TAN HUYẾT NỘI MẠCH
Bình thường <10% Hb được giải phóng trực tiếp vào
tuần hoàn
Tan huyết nội mạch

Dimer α,β

Hem tự do
Hematin tự do

+ Haptoglobin
Haptoglobin-dimer

+ Hemopexin

Hem- Hemopexin
Hematin -Hemopexin

Tế bào võng nội mơ:
Thối hóa Hem như đã
trình bày

Gan: thối hóa tiếp
bởi Hemoxygenase


HỘI CHỨNG VÀNG DA

Vàng da: Tăng bilirubin máu
Bilirubin trực tiếp(liên hợp)
Bilirubin gián tiếp (tự do)


HỘI CHỨNG VÀNG DA
• Vàng da trước gan:
– Tan huyết: bẩm sinh hoặc mắc phải
– Vàng da ở trẻ sơ sinh: gan trẻ chưa hoàn
thiện, thiếu hụt enzym glucuronyltransferase,
bất đồng nhóm máu Rh.


HỘI CHỨNG VÀNG DA
• Vàng da tại gan
– Thuốc ảnh hưởng tới sự hấp thu bilirubin, ví dụ:
rifampicin

– Khiếm khuyết trong quá trình vận chuyển billirubin vào
gan hoặc thiếu hụt enzm liên hợp: Đẻ non, Viêm gan,
Hội chứng Gilbert, Hội chứng Crigler- Najjar.
– Tế bào gan bị huỷ hoại, tổn thương: viêm gan, thuốc, hội
chứng Dubin- Johnson.
– Tắc mật trong gan: Viêm gan, xơ gan, thâm nhiễm, teo
đường mật, khối u


HỘI CHỨNG VÀNG DA

• Vàng da sau gan
– Sỏi mật
– Hẹp đường mật
– K đầu tụy hay K đường mật
– Viêm đường mật
– Teo đường mật ở trẻ em


HỘI CHỨNG VÀNG DA
• Các bệnh di truyền rối loạn chuyển hóa bilirubin
Bệnh

Tổn thương

Bilirubin

Đặc điểm lâm
sàng


Hội chứng
CriglerNajjar

Thiếu hụt trầm
trọng
UDP-glucuronyl
transferase

bilirubin tự
do ⇑⇑⇑

Vàng da nặng

Hội chứng
Gilberts

Giảm hoạt tính của
UDP-glucuronyl
transferase

Bilirubin tự
do ⇑

Vàng da nhẹ khi
bị ốm

Hội chứng
DubinJohnson

Bất thường vận

chuyển bilirubin liên
hợp vào hệ thống
dẫn mật

Bilirubin liên
hợp ⇑⇑

Vàng da nhẹ


SINH TỔNG HỢP HEM
Bước 1: xảy ra trong ty thể (p.ư 1)
ALA SYNTHESIS AND TOXICITY
Mitochondrial Matrix
H+

COO

+

CH2
CH2
C

R.L.S.
ALA synthetase

COO
CH2


CO 2 + CoA

CH2

pyridoxal

CH2

COO

S

CoA

O
Succinyl CoA
citric
acid
cycle
succinate

C

Feedback inhibition
by heme
(also induces heme
oxygenase)

Glycine


O

α-ketoglutarate

Therefore ANAPLEROTIC
reaction required to replace
succinyl CoA in citric acid
cycle.

C NH3
H2

δ−Aminolevulinate
(ALA)

CO2 + CoA
α-ketoglutarate
dehydrogenase
complex

COO

Fe, O 2

NH4 +, O2
ROS
DNA strand breaks

COO


CH2
DNA ADDUCT S
LIVER CANCER

CH2
C
O

Arch Biochem Biophys. 373, 368-74, (2000)

C
H

ALA synthetase induced by:
1) Heme deficiency due to excess P450
synthesis/induction e.g., by barbiturates
Sulfonamides: Therefore an increase in
urine porphyrins
2) ERYTHROPOIETIN
(formed by kidneys) improves q uality
of life of patients on kidney dialysis.
3) Acute intermittent porphyria or ALA
dehydratase deficiency.
4) LEAD
HEME BIOSYNTHESIS
STEP II
(CYTOSOL)
ALA accumulates
a) Acute intermittent porphyria
b) Lead

ALA toxicity
1) Brain
Neuropsychiatric problems in
acute porphyria,
2) Liver necrosis / cancer
particularly if Fe overload
Therapy
1) HEME arginate
2) High carbohydrate
glucose-6-P

O

4,5-dioxovaleric acid (DOVA)

H 2O 2

NADPH
GSH reductase
GSH peroxidase


SINH TỔNG HỢP HEM
Bước 2: ở bào tương (pư 2-5)
COOH

LIVER/BONE MARROW cytosol

COOH
COOH


HOOC

Cutaneous Porphyria
* Acute Porphyria

HN

NH

Porphyria
Cutanea
Tarda

non-enzymatic

coproporphyrinogen I

HN

NH

Hydroxymethylbilane

5

HOOC
COOH

COOH

COOH

HOOC

CYP1A2

COOH
COOH

HOOC

Uroporphyrinogen I

HN

NH

P

A

Symmetrical

HO

A

P

HN


NH

NH

HN

N

HN

HOOC
COOH
HOOC

3

COOH

Acute
Intermittent
Porphyria*

4

phosphobilinogen
deaminase

Congenital
Erythropoietic

Porphyria
NH

HOOC

COOH

U roporphyrinogen III
synthase

A

A
COOH
P
COOH

HOOC
NH

HN

NH

HN

P

Uroporphyrin
CYP1A2

(UROPORPHYRIA)

HOOC
COOH

NH2
HOOC
COOH
HOOC

Porphyria
Cutanea
Tarda

Porphobilinogen
(PBG)

2

COOH

ALA Dehydratase
Deficiency
PBG
Porphryia *

SYNTHASE

r.l.s
polymorphism


COOH
NH

COOH
NH

STEP 1

HN

STEP 3

HN

O

H2N

ALA

5

COOH

COOH

Coproporphyrinogen III



SINH TỔNG HỢP HEM
Bước 3: Ty thể (pư 6-8)
COOH

Acute Porphyria
* Cutaneous Porphyria

COOH

STEP 2

NH

HN

NH

HN

Hereditary 6
Coproporphyria *

Coproporphyrinogen
oxidase
COOH
Coproporphyrinogen III

mitochondrial
intermembrane
space


COOH

Variegate
Porphyria *

Protoporphyria
8
N

N

Fe
N

Fe2+

NH

7

N

Protoporphyrinogen
oxidase

Ferrochelatase
N

N


HN

COOH

HEME

NH

O2

i.m.
r.l.s
COOH

NH

HN

HN

i.m.
COOH

COOH

Protoporphyrin IX

MITOCHONDRIA


COOH

COOH

Protoporphyrinogen IX


ĐIỀU HỒ TỔNG HỢP HEM
• Chủ yếu điều hồ enzym ALA synthase theo
cơ chế điều hoà ngược


RỐI LOẠN SINH TỔNG HỢP HEM

• Các chất ức chế enzym gây porphyria
• Bệnh porphyria di truyền


Porphyria do chất ức chế enzym
(ENZYME INHIBITORS CAUSING PORPHYRIA)
• PORPHYRIA – Tiếng Hy lạp “porphyros” (nước tiểu
màu tím). Thường gây các rối loạn thần kinh
• ALA dehydratase - chì
• Uroporphyrinogen decarboxylase - dioxin, chì,
cadmium, hexachlorobenzene
• Ferrochelatase - chì


SINH TỔNG HỢP GLOBIN
• Tương tự q trình sinh tổng hợp protein

• Các chuỗi α, β sau khi được tổng hợp
xong sẽ gắn với nhau tạo dimer (α, β)
rồi tạo thành tetramer (α2β2)


RỐI LOẠN SINH TỔNG HỢP GLOBIN
• Bệnh hemoglobin (hemoglobinopathies)
• Bất thường về cấu trúc globin: tổn thương gen cấu
trúc
• Ví dụ: bệnh HbS
Hb bình thường là α2 β2: trong HbS tổn thương
chuỗi β (Val ở vị trí số 6 thay bởi Glu)


RỐI LOẠN SINH TỔNG HỢP GLOBIN
 Thalassemia: Rối loạn số lượng chuỗi
globin. Bất thường ở gen điều hoà.
 Suy giảm tổng hợp chuỗi Alpha hoặc
beta
 Thể nhẹ hay nặng tùy mức độ trầm
trọng, người lành mang gen bệnh
 Huyết tán, thiếu máu hồng cầu nhỏ