SỬ DỤNG KHÁNG SINH
TRÊN BỆNH NHÂN LỌC MÁU LIÊN TỤC
TỪ LÝ THUYẾT ĐẾN THỰC HÀNH LÂM SÀNG
Nguyễn Thị Liên Hương1, Nguyễn Thành Hải1, Nguyễn Thị Thu Thuỷ1, Hà Mỹ Ngọc1, Đàm Hoàng Anh1,
Hoàng Bùi Hải2, Nguyễn Đức Trung3
1. Trường Đại Học Dược Hà Nội
2. Bệnh viện Đại Học Y Hà Nội
3. Bệnh viện Trung Ương Quân đội 108
BÁO CÁO VIÊN: PGS.TS. NGUYỄN THỊ LIÊN HƯƠNG
Bộ môn Dược lâm sàng - Trường ĐH Dược Hà Nội


NỘI DUNG TRÌNH BÀY

1

Thay đổi dược động học/dược lực học của kháng sinh trên bệnh nhân
ICU có lọc máu liên tục

2

Nguyên tắc điều chỉnh liều kháng sinh trong lọc máu liên tục

3

Một số kết quả khảo sát về sử dụng kháng sinh carbapenem,
colistin trên bệnh nhân lọc máu liên tục và bàn luận


1

Thay đổi Dược động học/Dược lực học của kháng sinh
trên bệnh nhân ICU có lọc máu liên tục

Dược động học của Kháng sinh
Nồng độ

Nồng độ tối thiểu
gây độc tính

Nồng độ tối thiểu
có hiệu quả

Thời gian

Lưu ý
Nồng độ thuốc trong máu
(khơng phải liều lượng
thuốc) mới là yếu tố liên
quan trực tiếp đến cả hiệu
quả, an toàn và kháng
thuốc của kháng sinh


1. Thay đổi Dược động học/Dược lực học của kháng sinh
trên bệnh nhân ICU có lọc máu liên tục

Dược động học của Kháng sinh

Liều dùng của KS


Bác sĩ quyết định liều
dùng của kháng sinh

Nồng độ thuốc trong máu
Bệnh nhân quyết
định các đặc tính
dược động học
của thuốc

Lưu ý
Đặc điểm bệnh nhân quyết
định số phận của thuốc
trong cơ thể (nói cách khác
là quyết định đặc tính dược
động học của thuốc)

Đặc tính dược động học
(F%, Vd, Cl)


1. Thay đổi Dược động học/Dược lực học của kháng sinh
trên bệnh nhân ICU có lọc máu liên tục

Dược động học/Dược lực học của Kháng sinh

Liều lượng kháng sinh
Đặc
điểm
dược
động

học

Đặc tính diệt khuẩn và đích
PK/PD của kháng sinh

Đặc
điểm
dược
lực
học

Lưu ý
Liều lượng kháng sinh
phải được quyết định dựa
trên cả đặc tính dược
động học và đặc tính
dược lực học (PK/PD)


1. Thay đổi Dược động học/Dược lực học của kháng sinh
trên bệnh nhân ICU có lọc máu liên tục

Dược động học/Dược lực học của Kháng sinh
Lưu ý
- Mỗi kháng sinh có một
chỉ số PK/PD đặc trưng
nhằm tối ưu hiệu quả
điều trị (Cmax/MIC;
AUC0-24/MIC; fT>MIC)
- Trên BN ICU, MIC

thường bị tăng dẫn đến
cần yêu cầu nồng độ
thuốc cao hơn dẫn đến
yêu cầu liều cao hơn


1. Thay đổi Dược động học/Dược lực học của kháng sinh
trên bệnh nhân ICU có lọc máu liên tục

Dược động học/Dược lực học của Kháng sinh

Lưu ý
- Dược động học của
thuốc thay đổi rất lớn trên
bệnh nhân ICU
- Lọc máu liên tục cũng
làm thay đổi dược động
học của thuốc, đặc biệt là
thay đổi thanh thải thuốc

Liều lượng kháng sinh
Đặc
điểm
dược
động
học

Đặc tính diệt khuẩn và đích
PK/PD của kháng sinh


Đặc
điểm
dược
lực
học


1. Thay đổi Dược động học/Dược lực học của kháng sinh
trên bệnh nhân ICU có lọc máu liên tục

Dược động học của thuốc thay đổi rất lớn trên bệnh nhân ICU

Lưu ý
Trên bệnh nhân ICU,
dược động học của kháng
sinh thay đổi nhiều, đặc
biệt là thay đổi các thông
số Vd và Cl.
Sự thay đổi này khác biệt
giữa hai nhóm kháng sinh
thân nước và thân lipid


1. Thay đổi Dược động học/Dược lực học của kháng sinh
Dược động học của thuốc thay đổi rất lớn trên bệnh nhân ICU
trên bệnh nhân ICU có lọc máu liên tục

Lưu ý
Dùng các thuốc thân
nước trên bệnh nhân

ICU, rất nhiều yếu tố làm
thay đổi Vd và thanh thải
thận, dẫn đến nguy cơ
thừa hoặc thiếu liều thuốc

Andrew A. Udy • Jason A. Roberts • Jeffrey Lipman, Antibiotic Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Considerations in the Critically Ill,
© Springer Nature Singapore Pte Ltd. 2018


1. Thay đổi Dược động học/Dược lực học của kháng sinh
trên bệnh nhân ICU có lọc máu liên tục

Dược động học của thuốc thay đổi rất lớn trên bệnh nhân ICU
Những thay đổi dược động học làm
gia tăng nguy cơ nồng độ thuốc bị
quá thấp, giảm hiệu quả diều trị
- Giảm gắn kết protein (do giảm
albumin/protein)
- Tăng thể tích phân bố (do tổn
thương tế bào nội mơ, thay đổi
tính thấm mao mạch, cổ trướng,
tràn dịch màng phổi, dẫn lưu sau
phẫu thuật…)
- Hiện tượng tăng thanh thải
thận (ARC) (do SIRS, sử dụng
thuốc vận mạch, huy động dự trữ
thận, dịch truyền...)
- Suy giảm chức năng đường
tiêu hóa


Những thay đổi dược động học làm
gia tăng nguy cơ nồng độ thuốc bị
quá cao, tăng độc tính
Giảm thanh thải thuốc
(do suy gan, thận...)

Hoff et al. 2019, Antibiotic Dosing for Critically Ill Adult Patients Receiving Intermittent
Hemodialysis, Prolonged Intermittent Renal Replacement Therapy, and Continuous
Renal Replacement Therapy, Annals of Pharmacotherapy


1. Thay đổi Dược động học/Dược lực học của kháng sinh
trên bệnh nhân ICU có lọc máu liên tục

Dược động học/Dược lực học của Kháng sinh

Lưu ý
- Dược động học của
thuốc thay đổi rất lớn trên
bệnh nhân ICU
- Lọc máu liên tục cũng
làm thay đổi dược động
học của thuốc, đặc biệt là
thay đổi thanh thải thuốc

Liều lượng kháng sinh
Đặc
điểm
dược
động

học

Đặc tính diệt khuẩn và đích
PK/PD của kháng sinh

Đặc
điểm
dược
lực
học


1. Thay đổi Dược động học/Dược lực học của kháng sinh
trên bệnh nhân ICU có lọc máu liên tục

Dược động học của thuốc thay đổi trên bệnh nhân lọc máu liên tục
(CVVH, CVVHD, CVVHDF)

Một số kỹ thuật lọc máu liên tục sử dụng trong lâm sàng

CVVH

CVVHDF

CVVHD


1. Thay đổi Dược động học/Dược lực học của kháng sinh
trên bệnh nhân ICU có lọc máu liên tục


Dược động học của thuốc thay đổi trên bệnh nhân lọc máu liên tục
(CVVH, CVVHD, CVVHDF)

CVVH
cơ chế siêu lọc – đối lưu

CVVHD
cơ chế khuếch tán

CVVHDF
cơ chế khuếch tán, siêu lọc, đối lưu

Ảnh hưởng của kĩ thuật lọc máu đến thải trừ thuốc
Kích thước phân tử
Cơ chế thải trừ

<500 Da
Khuếch tán
Đối lưu

500 – 5000 Da
Đối lưu

5000 – 50000 Da >50000 Da
Đối lưu
Hấp phụ

Đối lưu



1. Thay đổi Dược động học/Dược lực học của kháng sinh
trên bệnh nhân ICU có lọc máu liên tục

Dược động học của thuốc thay đổi trên bệnh nhân lọc máu liên tục
(CVVH, CVVHD, CVVHDF)
Ảnh hưởng của kĩ thuật lọc máu đến thải trừ thuốc
Kích thước phân tử
Cơ chế thải trừ

Kháng sinh
Trọng lượng phân tử (Da)

Kháng sinh
Trọng lượng phân tử (Da)

<500 Da

500 – 5000 Da

Khuếch tán
Đối lưu

Imipenem
299,35

Vancomycin
1448

5000 – 50000 Da >50000 Da
Đối lưu


Đối lưu

Hấp phụ

Meropenem
383,5

Colistin
1748

Đối lưu

Ertapenem

Doripenem

475,5

420,5


1. Thay đổi Dược động học/Dược lực học của kháng sinh
trên bệnh nhân ICU có lọc máu liên tục

Dược động học của thuốc thay đổi trên bệnh nhân lọc máu liên tục
(CVVH, CVVHD, CVVHDF)
Lọc máu liên tục sẽ loại bỏ các Kháng sinh
Thân nước
Ở dạng tự do

Kích thước phân tử nhỏ
Lọc máu liên tục sẽ KHƠNG loại bỏ các Kháng
sinh
Kích thước phân tử quá lớn
Ở dạng liên kết với protein huyết tương
Lượng Kháng sinh bị loại bỏ
Phụ thuộc vào kỹ thuật lọc (màng lọc, tốc độ lọc,
dịch thay thế [thay thế sau màng có khả năng loại
bỏ thuốc nhiều hơn thay thế trước màng])


1. Thay đổi Dược động học/Dược lực học của kháng sinh
trên bệnh nhân ICU có lọc máu liên tục

Dược động học của thuốc thay đổi trên bệnh nhân lọc máu liên tục
(CVVH, CVVHD, CVVHDF)
Độ thanh thải của thuốc qua lọc máu liên tục (ClCRRT)

Lưu ý
- Thay đổi dược động
học của thuốc trên BN
lọc máu liên tục phụ
thuộc chủ yếu vào khả
năng thanh thải thuốc
qua lọc máu (ClCRRT)
- ClCRRT phụ thuộc vào
Sc/Sd và Q
(QUF/QB/QR/QD)

Kuang D., Ronco C. (2007), "Adjustment of Antimicrobial Regimen in Critically Ill Patients Undergoing Continuous Renal Replacement Therapy",

Intensive Care Medicine, Springer


1. Thay đổi Dược động học/Dược lực học của kháng sinh
trên bệnh nhân ICU có lọc máu liên tục

Dược động học của thuốc thay đổi trên bệnh nhân lọc máu liên tục
(CVVH, CVVHD, CVVHDF)

Lưu ý
- Thay đổi dược động
học của thuốc trên BN
lọc máu liên tục phụ
thuộc chủ yếu vào khả
năng thanh thải thuốc
qua lọc máu (ClCRRT)
- ClCRRT phụ thuộc vào
Sc/Sd và Q
(QUF/QB/QR/QD)

Sc/Sd: hệ số sàng: dao động từ 0 đến 1
Thông thường S ≈ 1 − PB → hệ số sàng phụ thuộc vào mức độ
gắn kết protein của thuốc
Rất lưu ý các trường hợp bệnh nhân ICU có protein huyết
tương (thường là albumin) thấp, vì sẽ dẫn đến thay đổi S
• Một số nghiên cứu chỉ ra khoảng 50% bệnh nhân ICU có
albumin thấp
Ngồi ra hệ số sàng còn phụ thuộc vào vật liệu màng lọc, tương
tác thuốc – màng lọc…
Kuang D., Ronco C. (2007), "Adjustment of Antimicrobial Regimen in Critically Ill Patients Undergoing Continuous Renal Replacement Therapy",

Intensive Care Medicine, Springer


Lưu ý
Hệ số sàng của một thuốc thay
đổi giữa các nghiên cứu, phụ
thuộc kỹ thuật lọc, thông số lọc

Hệ số sàng của một số kháng sinh trong CRRT

Dược động học của thuốc thay đổi
trên bệnh nhân lọc máu liên tục
(CVVH, CVVHD, CVVHDF)

Thuốc kháng sinh (nghiên cứu)
Amikacin (D'Arcy et al., 2012)
Gentamicin (Petejova et al., 2012a)
Ceftazidime (Traunmuller et al., 2002)
Ceftazidime (Mariat et al., 2006)
Cefepime (Allaouchiche et al., 1997)
Cefepime (Malone et al., 2001a)
Piperacillin (Mueller et al., 2002)
Piperacillin (Arzuaga et al., 2005)
Piperacillin (Arzuaga et al., 2005)
Imipenem-cilastatin (Tegeder et al., 1997)
Imipenem-cilastatin (Fish et al., 2005)
Meropenem (Thalhammer et al., 1998)
Meropenem (Krueger et al., 2003)
Meropenem (Bilgrami et al., 2010)
Ertapenem (Eyler et al., 2014)

Vancomycin (Chaijamorn et al., 2011)
Vancomycin (Petejova et al., 2012b)
Teicoplanin (Bellmann et al., 2010)
Levofloxacin (Hansen et al., 2001)
Ciprofloxacin (Malone et al., 2001b)
Daptomycin (Vilay et al., 2011)
Linezolid (Meyer et al., 2005)

Kỹ thuật lọc máu
CVVHDF
CVVH
CVVH
CVVHDF
CVVHD
CVVH
CVVHD
CVVH
CVVH
CVVH
CVVH
CVVH
CVVH
CVVH
CVVHD/CVVHDF
CVVH
CVVH
CVVH
CVVH
CVVH
CVVHD

CVVH

Sc
0,8 ± 0,1
0,8
0,7 ± 0,2
0,8 ± 0,1
0,7 ± 0,1
0,9 ± 0,0
0,8 ± 0,2
0,4 ± 0,3
0,2 ± 0,1
1,2 ± 0,1
1,3 ± 0,2
1,1 ± 0,1
0,9 ± 0,1
0,9
0,2 ± 0,1
0,7 ± 0,1
0,7
0,1 ± 0,0
1,0 ± 0,1
0,7
0,1 ± 0,1
0,7 ± 0,1


Dược động học của thuốc thay đổi
trên bệnh nhân lọc máu liên tục
(CVVH, CVVHD, CVVHDF)


Lưu ý
Để đánh giá sơ bộ mức độ ảnh
hưởng của lọc máu liên tục đến
độ thanh thải của thuốc, có thể
xem xét mức độ đóng góp của
thải trừ thuốc qua CRRT vào độ
thanh thải chung của cơ thể
thông qua chỉ số FrCRRT, nếu chỉ
số này >25% thì lọc máu liên
tục thanh thải thuốc có ý nghĩa,
cần lưu ý chỉnh liều

1. Thay đổi Dược động học/Dược lực học của kháng sinh
trên bệnh nhân ICU có lọc máu liên tục

ClTotal ≈ ClRenal + ClNon-Renal + ClCRRT
FrCRRT = ClCRRT / (ClCRRT + ClNR + ClR)
Schetz Miet (2007), "Drug dosing in continuous renal replacement therapy: general rules", Current Opinion in Critical Care, 13(6).


Dược động học của thuốc thay đổi
trên bệnh nhân lọc máu liên tục
(CVVH, CVVHD, CVVHDF)

1. Thay đổi Dược động học/Dược lực học của kháng sinh
trên bệnh nhân ICU có lọc máu liên tục

Lưu ý
Để đánh giá sơ bộ mức độ ảnh

hưởng của lọc máu liên tục đến
độ thanh thải của thuốc, có thể
xem xét mức độ đóng góp của
thải trừ thuốc qua CRRT vào độ
thanh thải chung của cơ thể
thông qua chỉ số FrCRRT, nếu chỉ
số này >25% thì lọc máu liên
tục thanh thải thuốc có ý nghĩa,
cần lưu ý chỉnh liều
Pistolesi V, Morabito S, Di Mario F, Regolisti G, Cantarelli C, Fiaccadori E. 2019. A guide to understanding antimicrobial
drug dosing in critically ill patients on renal replacement therapy. Antimicrob Agents Chemother 63:e00583-19

.


NỘI DUNG TRÌNH BÀY

1

Thay đổi dược động học/dược lực học của kháng sinh trên bệnh nhân
ICU có lọc máu liên tục

2

Nguyên tắc điều chỉnh liều kháng sinh trong lọc máu liên tục

3

Một số kết quả khảo sát về sử dụng kháng sinh carbapenem,
colistin trên bệnh nhân lọc máu liên tục và bàn luận



2

Nguyên tắc điều chỉnh liều kháng sinh trong lọc máu liên tục

Các yếu tố ảnh hưởng đến chế độ liều kháng sinh trên bệnh nhân lọc máu liên tục
ĐẶC TÍNH CỦA THUỐC

ĐẶC ĐIỂM KỸ THUẬT LỌC

ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN

- Khối lượng phân tử

- Loại màng lọc

- Vị trí nhiễm khuẩn

- Thể tích phân bố

- Hấp phụ

- Thể trọng của bệnh nhân

- Tỷ lệ liên kết protein huyết

- Kỹ thuật lọc máu liên tục và các

- Mức độ nặng nhiễm khuẩn


tương

thông số lọc

- Chức năng thận tồn dư

- Sự tích điện của thuốc
- Đặc điểm thanh thải (thanh thải

thận, thanh thải ngoài thận, thanh
thải qua lọc máu liên tục)

- Độ thanh thải ngoài thận


2

Nguyên tắc điều chỉnh liều kháng sinh trong lọc máu liên tục

Một số yếu tố ảnh hưởng làm gia tăng
nguy cơ nồng độ thuốc bị quá thấp,
giảm hiệu quả diều trị

Điều chỉnh liều kháng sinh
trong lọc máu liên tục???

Một số yếu tố ảnh hưởng làm gia
tăng nguy cơ nồng độ thuốc bị
quá cao, tăng độc tính



2

Nguyên tắc điều chỉnh liều kháng sinh trong lọc máu liên tục

Liều lượng Kháng sinh trên bệnh nhân ICU
lọc máu liên tục LÀ MỘT VẤN ĐỀ PHỨC TẠP
Khơng có hướng dẫn liều chính thức cho bệnh nhân
CRRT trong thơng tin sản phẩm của Kháng sinh
Khi tìm kiếm hướng dẫn liều Kháng sinh từ kết
quả các nghiên cứu, thông tin rất khác biệt
- BN nghiên cứu thường số lượng nhỏ, đặc điểm BN không
đồng nhất giữa các nghiên cứu
- Chỉ định CRRT khác nhau
- Kỹ thuật CRRT khác nhau
- Nhạy cảm vi khuẩn gây bệnh khác nhau
Và rất khác biệt với cá thể bệnh nhân trong thực tế điều trị


2

Nguyên tắc điều chỉnh liều kháng sinh trong lọc máu liên tục

Khi tìm kiếm hướng dẫn liều kháng sinh từ kết quả các nghiên cứu, thơng tin rất khác biệt
Ví dụ: Tìm kiếm thơng tin về liều lượng meropenem trên bệnh nhân ICU có lọc máu liên tục