Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM.

i

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

Thư viện ĐHYD-TP.HCM

PHÙNG ĐỨC TRUYỀN

TỔNG HỢP HYDROXYALKYL-β-CYCLODEXTRIN
ỨNG DỤNG LÀM TÁ DƢỢC TĂNG ĐỘ TAN
TRONG BÀO CHẾ THUỐC

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC

TP. Hồ Chí Minh - Năm 2014
Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM.

i

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

Thư viện ĐHYD-TP.HCM

PHÙNG ĐỨC TRUYỀN

TỔNG HỢP HYDROXYALKYL-β-CYCLODEXTRIN
ỨNG DỤNG LÀM TÁ DƢỢC TĂNG ĐỘ TAN
TRONG BÀO CHẾ THUỐC
Chuyên ngành: Công nghệ dƣợc phẩm
Mã số: 62730101

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. Đặng Văn Tịnh
2. PGS.TS. Huỳnh Văn Hóa

TP. Hồ Chí Minh - Năm 2014

Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM.

ii


LỜI CAM ĐOAN
Tôi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tơi. Các số liệu, kết quả nêu
trong luận án là trung thực và chƣa từng đƣợc ai cơng bố trong bất kỳ cơng trình
nào khác.

Thư viện ĐHYD-TP.HCM

Phùng Đức Truyền

Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM.

iii

MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
MỤC LỤC .................................................................................................................... iii
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT............................................ vi
DANH MỤC CÁC BẢNG .......................................................................................... ix
DANH MỤC CÁC HÌNH ......................................................................................... xiii
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ ................................................................................... xiv

Thư viện ĐHYD-TP.HCM

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ....................................................................................... xvi

ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................... 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ...................................................................... 3
1.1. Tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) ............................................ 3
1.2. Tổng hợp 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (HBβCD) ............................................ 13
1.3. Tối ƣu hóa các thơng số của phản ứng tổng hợp .................................................. 14
1.4. Phức thuốc-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (thuốc-HPβCD) ................................ 15
1.5. Phức thuốc-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (thuốc-HBβCD) .................................. 25
1.6. Các hoạt chất đƣợc ứng dụng để tạo phức với 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin
và 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin ......................................................................... 26
CHƢƠNG 2 - ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................... 31
2.1. Đối tƣợng, hóa chất, dung môi, nguyên liệu, trang thiết bị ............................. 31
2.1.1. Đối tƣợng nghiên cứu......................................................................................... 31
2.1.2. Hóa chất, dung mơi, ngun liệu, máy, thiết bị dùng cho tổng hợp, điều chế ... 31
2.1.3. Tối ƣu hóa qui trình tổng hợp và xử lý thống kê với sự trợ giúp
của phần mềm.................................................................................................... 33
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu .................................................................................... 33
2.2.1. Tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) ....................................... 33
2.2.2. Tổng hợp 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (HBβCD) ......................................... 39
2.2.3. Điều chế phức rutin-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (R-HPβCD)...................... 41
Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM.

iv

2.2.4. Điều chế phức rutin-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (R-HBβCD) ....................... 46
2.2.5. So sánh độ hòa tan, độ tan của rutin trong phức R-HBβCD và rutin
trong phức R-HPβCD ........................................................................................ 46

2.2.6. Điều chế phức itraconazol-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (ITZ-HPβCD) ........ 46
2.2.7. Điều chế phức itraconazol-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (ITZ-HBβCD).......... 49
2.2.8. So sánh độ hòa tan, độ tan của ITZ trong phức ITZ-HBβCD và ITZ
trong phức ITZ-HPβCD. ................................................................................... 49
2.2.9. Điều chế phức meloxicam-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (ME-HPβCD) ........ 49
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................. 52
3.1. Tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) .......................................... 52

Thư viện ĐHYD-TP.HCM

3.2. Tổng hợp 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (HBβCD) ............................................ 64
3.3. Điều chế phức rutin-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (R-HPβCD)......................... 74
3.4. Điều chế phức rutin-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (R-HBβCD) .......................... 81
3.5. So sánh độ hòa tan, độ tan của rutin trong phức R-HBβCD và rutin
trong phức R-HPβCD ............................................................................................ 85
3.6. Điều chế phức itraconazol-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (ITZ-HPβCD) ........... 87
3.7. Điều chế phức itraconazol-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (ITZ-HBβCD)............. 92
3.8. So sánh độ hòa tan, độ tan của ITZ trong phức ITZ-HBβCD và ITZ
trong phức ITZ-HPβCD......................................................................................... 97
3.9. Điều chế phức meloxicam-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (ME-HPβCD) .......... 99
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ......................................................................................... 105
4.1. Tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin ........................................................ 105
4.2. Tổng hợp 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin........................................................... 119
4.3. Điều chế phức R-HPβCD .................................................................................... 123
4.4. Điều chế phức R-HBβCD ................................................................................... 126
4.5. So sánh độ hòa tan, độ tan của rutin trong phức R-HBβCD và rutin
trong phức R-HPβCD .......................................................................................... 127
4.6. Điều chế phức ITZ-HPβCD ................................................................................ 128
4.7. Điều chế phức ITZ-HBβCD ................................................................................ 131


Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM.

v

4.8. So sánh độ hòa tan, độ tan của ITZ trong phức ITZ-HBβCD và ITZ
trong phức ITZ-HPβCD....................................................................................... 132
4.9. Điều chế phức ME-HPβCD ................................................................................ 132
KẾT LUẬN ............................................................................................................... 135
KIẾN NGHỊ .............................................................................................................. 136
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO

Thư viện ĐHYD-TP.HCM

PHỤ LỤC

Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM.

vi

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT


Thư viện ĐHYD-TP.HCM

Ký hiệu, từ viết tắt

Chữ đầy đủ và nghĩa tiếng Việt

AUC

Area Under the Curve (Diện tích dưới đường cong)

BP

British Pharmacopoeia (Dược điển Anh)

CE

Complexation Efficiency (Hiệu quả tạo phức)

Cmax

Nồng độ tối đa

COSY

Correlation Spectroscopy: (Phổ COSY)

d

Doublet (Mũi đôi)


dd

Doublet of doublets (Mũi đôi-đôi)

DĐVN

Dƣợc điển Việt nam

DEPT

Distortionless Enhancement by Polarization Transfer (Phổ
DEPT)

dm

Dung mơi

DMF

Dimethylformamid

DMSO

Dimethylsulfoxyd

DS

Degree of Substitution (Độ thế)

DSC


Differential Scanning Calorimetry (Phân tích nhiệt vi sai)

Eur. Ph

European Pharmacopoeia (Dược điển Châu Âu)

HBβCD

2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin

HMBC

Heteronuclear Multiple Bond Coherence (Phổ HMBC)

HPLC

High Performance Liquid Chromatography (Sắc ký lỏng hiệu
năng cao)

HPβCD

2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin

HSQC

Heteronuclear Single Quantum Correlation (Phổ HSQC)

IR


Infrared (Hồng ngoại)

ITZ

Itraconazol

ITZ-HBβCD

Phức itraconazol-hydroxybutyl-β-cyclodextrin

ITZ-HPβCD

Phức itraconazol-hydroxypropyl-β-cyclodextrin

Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM.

Thư viện ĐHYD-TP.HCM

vii

J

Hằng số ghép

K1:1


Hằng số cân bằng (Hằng số bền của phức chất)

kDa

Kilodalton (Đơn vị đo khối lượng phân tử)

kl/tt

Khối lƣợng/thể tích

m

Multiplet (Mũi đa)

ME

Meloxicam

m/z

Tỷ lệ khối lƣợng trên điện tích của ion

ME-HPβCD

Phức meloxicam-hydroxypropyl-β-cyclodextrin

MS

Mass Spectroscopy (Phổ khối)


ms

Molar substitution (Mức độ thay thế phân tử)

NMR

Nuclear Magnetic Resonance (Cộng hưởng từ hạt nhân)

NOESY

Nuclear Overhauser Enhancement Spectroscopy (Phổ NOESY)

pic

Đỉnh, (Mũi)

ppm

Part per million (Phần triệu)

R-HBβCD

Phức rutin-hydroxybutyl-β-cyclodextrin

R-HPβCD

Phức rutin-hydroxypropyl-β-cyclodextrin

ROESY


Rotating-Frame Overhauser Enhancement Spectroscopy (Phổ
ROESY)

RSD

Relative Standard Deviation (Độ lệch chuẩn tương đối)

s

Singlet (Mũi đơn)

SD

Standard Deviation (Độ lệch chuẩn)

SEM

Scanning Electron Microscope (Kính hiển vi điện tử quét)

t

Triplets (Mũi ba)

TCCS

Tiêu chuẩn cơ sở

TCNSX

Tiêu chuẩn nhà sản xuất


TLC

Thin Layer Chromatography (Sắc ký lớp mỏng)

Tmax

Thời gian đạt nồng độ tối đa

TT

Thuốc Thử

tt

Thể tích

Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM.

viii

USP-NF

The United States Pharmacopoeia and The National Formulary
(Dược điển và Dược thư Hoa kỳ)
Ultraviolet (Tử ngoại)


X

Giá trị trung bình

βCD

Beta Cyclodextrin

Thư viện ĐHYD-TP.HCM

UV

Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM.

ix

DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 2.1. Danh mục nguyên liệu và hóa chất dùng cho tổng hợp ............................... 31
Bảng 2.2. Danh mục nguyên liệu dùng cho điều chế phức .......................................... 31
Bảng 2.3. Danh mục hóa chất dùng cho phân tích, kiểm nghiệm ................................ 32
Bảng 2.4. Danh mục máy, thiết bị ................................................................................ 32
Bảng 3.1. Ảnh hƣởng của nồng độ NaOH đến hiệu suất và DS của phản ứng
tổng hợp HPβCD ........................................................................................ 53
Bảng 3.2. So sánh phổ IR của HPβCD tổng hợp và HPβCD thƣơng mại ................... 53


Thư viện ĐHYD-TP.HCM

Bảng 3.3. So sánh độ dịch chuyển hóa học phổ 1H và 13C-NMR của HPβCD
tổng hợp và HPβCD thƣơng mại ................................................................ 54
Bảng 3.4. Ảnh hƣởng của vận tốc khuấy đến hiệu suất và DS của phản ứng
tổng hợp HPβCD ........................................................................................ 55
Bảng 3.5. Ảnh hƣởng của nhiệt độ đến hiệu suất và DS của phản ứng
tổng hợp HPβCD ........................................................................................ 55
Bảng 3.6. Ảnh hƣởng của thời gian đến hiệu suất và DS của phản ứng
tổng hợp HPβCD ........................................................................................ 56
Bảng 3.7. Mã hóa các yếu tố biến thiên khảo sát qui trình tổng hợp HPβCD ............. 57
Bảng 3.8. Bố trí thí nghiệm Box-Behnken mức cơ bản kiểu bề mặt đáp ứng và
kết quả hiệu suất và DS của qui trình tổng hợp HPβCD ............................ 58
Bảng 3.9. Hiệu suất và DS của 3 phản ứng tổng hợp HPβCD ở điều kiện tối ƣu ....... 59
Bảng 3.10. Sản phẩm của phản ứng tổng hợp HPβCD với tỷ lệ mol
βCD : 1,2-propylen oxid khác nhau ......................................................... 60
Bảng 3.11. Hiệu suất và DS của phản ứng tổng hợp HPβCD cỡ lô kg ........................ 61
Bảng 3.12. Kết quả kiểm nghiệm của HPβCD tổng hợp ............................................. 62
Bảng 3.13. Độ ổn định của HPβCD tổng hợp .............................................................. 62
Bảng 3.14. Công thức (cho một lô) tổng hợp HPβCD ................................................. 63
Bảng 3.15. Ảnh hƣởng của nồng độ NaOH đến hiệu suất và DS của phản ứng
tổng hợp HBβCD ...................................................................................... 65
Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM.

x


Bảng 3.16. Ảnh hƣởng của vận tốc khuấy đến hiệu suất và DS của phản ứng
tổng hợp HBβCD ...................................................................................... 66
Bảng 3.17. Ảnh hƣởng của nhiệt độ đến hiệu suất và DS của phản ứng
tổng hợp HBβCD ...................................................................................... 66
Bảng 3.18. Ảnh hƣởng của thời gian đến hiệu suất và DS của phản ứng
tổng hợp HBβCD ...................................................................................... 67
Bảng 3.19. Mã hóa các yếu tố biến thiên khảo sát của phản ứng tổng hợp HBβCD ... 68
Bảng 3.20. Bố trí thí nghiệm Box-Behnken mức cơ bản kiểu bề mặt đáp ứng
và kết quả hiệu suất và DS của qui trình tổng hợp HBβCD ..................... 69
Bảng 3.21. Hiệu suất và DS của 3 phản ứng tổng hợp HBβCD ở điều kiện tối ƣu ..... 70

Thư viện ĐHYD-TP.HCM

Bảng 3.22. Sản phẩm HBβCD với tỷ lệ mol βCD : 1,2-butylen oxid khác nhau ........ 71
Bảng 3.23. Hiệu suất và DS của phản ứng tổng hợp HBβCD cỡ lô kg ....................... 71
Bảng 3.24. Kết quả kiểm nghiệm của HBβCD tổng hợp ............................................. 72
Bảng 3.25. Độ ổn định của HBβCD tổng hợp ............................................................. 73
Bảng 3.26. Công thức (cho một lô) tổng hợp HBβCD ................................................ 73
Bảng 3.27. Tƣơng quan giữa nồng độ và độ hấp thụ phổ UV của dung dịch
rutin chuẩn ở 362,5 nm. ............................................................................ 74
Bảng 3.28. Độ chính xác của quy trình định lƣợng rutin trong phức R-HPβCD ........ 75
Bảng 3.29. Độ tan của rutin trong dung dịch HPβCD nồng độ từ 0 - 10 mmol .......... 75
Bảng 3.30. Độ tan của rutin trong phức R-HPβCD với các tỷ lệ mol khác nhau ........ 76
Bảng 3.31. Độ hòa tan của rutin và rutin trong phức R-HPβCD điều chế bằng
phƣơng pháp nghiền ƣớt và đồng bay hơi dung môi ................................ 78
Bảng 3.32. Độ tan của rutin và rutin trong phức R-HPβCD điều chế bằng
phƣơng pháp đồng bay hơi dung môi ....................................................... 79
Bảng 3.33. Biện giải phổ IR của rutin, HPβCD và phức R-HPβCD ........................... 80
Bảng 3.34. Độ tan của rutin trong dung dịch HBβCD nồng độ từ 0 - 10 mmol .......... 82

Bảng 3.35. Độ hòa tan của rutin và rutin trong phức R-HBβCD điều chế bằng
phƣơng pháp nghiền ƣớt và đồng bay hơi dung môi ................................ 83
Bảng 3.36. Độ tan của rutin và rutin trong phức R-HBβCD điều chế bằng
phƣơng pháp đồng bay hơi dung môi ....................................................... 84
Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM.

xi

Bảng 3.37. Biện giải phổ IR của rutin, HBβCD và phức R-HBβCD .......................... 84
Bảng 3.38. So sánh độ hòa tan của rutin trong phức R-HBβCD và rutin
trong phức R-HPβCD ............................................................................... 85
Bảng 3.39. So sánh độ tan của rutin trong phức R-HBβCD và rutin trong
phức R-HPβCD điều chế bằng phƣơng pháp đồng bay hơi dung môi ..... 86
Bảng 3.40. Độ tan của ITZ trong dung dịch HPβCD nồng độ từ 0 - 40 mmol............ 88
Bảng 3.41. Độ hòa tan của ITZ và ITZ trong phức ITZ-HPβCD điều chế bằng
phƣơng pháp nghiền ƣớt và đồng bay hơi dung môi với các tỷ lệ mol
khác nhau .................................................................................................. 89
Bảng 3.42. Độ tan của ITZ và ITZ trong phức ITZ-HPβCD điều chế bằng

Thư viện ĐHYD-TP.HCM

phƣơng pháp đồng bay hơi dung môi với các tỷ lệ mol khác nhau ......... 90
Bảng 3.43. Biện giải phổ IR của ITZ, HPβCD và phức ITZ-HPβCD ......................... 91
Bảng 3.44. Độ tan của ITZ trong dung dịch HBβCD nồng độ từ 0 - 40 mmol ........... 93
Bảng 3.45. Độ hòa tan của ITZ và ITZ trong phức ITZ-HBβCD điều chế bằng
phƣơng pháp nghiền ƣớt và đồng bay hơi dung môi với các tỷ lệ mol

khác nhau .................................................................................................. 94
Bảng 3.46. Độ tan của ITZ và ITZ trong phức ITZ-HBβCD điều chế bằng
phƣơng pháp đồng bay hơi dung môi ....................................................... 95
Bảng 3.47. Biện giải phổ IR của ITZ, HBβCD và phức ITZ-HBβCD ........................ 96
Bảng 3.48. So sánh độ hòa tan của ITZ trong phức ITZ-HBβCD và ITZ
trong phức ITZ-HPβCD ........................................................................... 97
Bảng 3.49. So sánh độ tan của ITZ trong phức ITZ-HBβCD và ITZ trong phức
ITZ-HPβCD điều chế bằng phƣơng pháp đồng bay hơi dung môi. ......... 98
Bảng 3.50. Độ tan của ME trong dung dịch HPβCD nồng độ từ 0 - 48 mmol .......... 100
Bảng 3.51. Độ hòa tan của ME và ME trong phức ME-HPβCD điều chế bằng
phƣơng pháp nghiền ƣớt và đồng bay hơi dung môi .............................. 101
Bảng 3.52. Độ tan của ME và ME trong phức ME-HPβCD điều chế bằng
phƣơng pháp nghiền ƣớt và đồng bay hơi dung môi .............................. 102
Bảng 3.53. Biện giải phổ IR của ME, HPβCD và phức ME-HPβCD........................ 103
Bảng 4.1. Dữ liệu phổ NMR của βCD đo trong D2O ................................................ 108
Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM.

xii

Bảng 4.2. Dữ liệu phổ NMR của HPβCD thƣơng mại đo trong D2O. ....................... 109
Bảng 4.3. Dữ liệu phổ NMR của HPβCD tổng hợp đo trong D2O ............................ 110
Bảng 4.4. So sánh các chỉ số kỹ thuật của HPβCD tổng hợp và
HPβCD thƣơng mại .................................................................................. 114
Bảng 4.5. Phổ khối của HPβCD tổng hợp vùng từ 1000 đến 2000 m/z .................... 117
Bảng 4.6. Dữ liệu phổ NMR của HBβCD tổng hợp đo trong D2O ........................... 120
Bảng 4.7. Phổ khối của HBβCD tổng hợp vùng từ 1000 đến 2000 m/z .................... 122

Bảng 4.8. Phổ khối của HBβCD vùng từ 100 đến 1000 m/z ..................................... 122
Bảng 4.9. Các tín hiệu 1H-NMR xác định đƣợc của rutin tự do và rutin
trong phức R-HPβCD đo trong DMSO .................................................... 125

Thư viện ĐHYD-TP.HCM

Bảng 4.10. Độ dịch chuyển hóa học của các nhóm OH của rutin tự do và rutin
trong phức R-HPβCD ............................................................................... 125
Bảng 4.11. Các tín hiệu 1H-NMR xác định đƣợc của rutin tự do và rutin
trong phức R-HBβCD đo trong DMSO .................................................... 127
Bảng 4.12. Độ dịch chuyển hóa học của các nhóm OH của rutin tự do và rutin
trong phức R-HBβCD ............................................................................... 127
Bảng 4.13. Dữ liệu phổ 1H-NMR của ITZ và phức ITZ-HPβCD đo trong DMSO ... 129
Bảng 4.14. Dữ liệu phổ 1H-NMR của ITZ và phức ITZ-HBβCD đo trong DMSO .. 131
Bảng 4.15. Dữ liệu phổ 1H-NMR của ME và phức ME-HPβCD đo trong DMSO ... 133

Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM.

xiii

DANH MỤC CÁC HÌNH
Trang
Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo của HPβCD (a) và gốc thế (b) .......................................... 3
Hình 1.2. Mơ hình một phân tử HPβCD ........................................................................ 4
Hình 1.3. Công thức cấu tạo của beta cyclodextrin (a) và 1 đơn vị glucopyranose (b) . 5
Hình 1.4. Đặc điểm cấu tạo của βCD ............................................................................. 6

Hình 1.5. Cơng thức cấu tạo của HBβCD (a) và gốc thế (b) ....................................... 13
Hình 1.6. Cơng thức cấu tạo của rutin ......................................................................... 26
Hình 1.7. Cơng thức cấu tạo của itraconazol............................................................... 27

Thư viện ĐHYD-TP.HCM

Hình 1.8. Cơng thức cấu tạo của meloxicam ............................................................... 29
Hình 2.1. Bố trí thí nghiệm kiểu thiết kế bề mặt đáp ứng (DOE) ................................ 36
Hình 3.1. Sắc ký đồ của HPβCD tổng hợp so với βCD (a) và so với HPβCD
thƣơng mại (b) .............................................................................................. 52
Hình 3.2. Sắc ký đồ của HBβCD tổng hợp (2) so với βCD (1) ................................... 64
Hình 3.3. Cấu trúc dự đoán của phức bao giữa rutin và HPβCD theo tỷ lệ mol 1 : 1. 81
Hình 3.4. Cấu trúc dự đoán của phức bao giữa ITZ và HPβCD theo tỷ lệ
mol 1 : 1 (a); 1 : 2 (b) và 1 : 3 (c). ............................................................... 92
Hình 3.5. Cấu trúc dự đoán của phức bao giữa ME và HPβCD ................................ 104
Hình 4.1. Các vị trí phản ứng của 1 đơn vị glucopyranose trong phân tử βCD ........ 105

Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM.

xiv

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Trang
Biểu đồ 1.1. Pha hòa tan theo Higuchi và Connors ..................................................... 17
Biểu đồ 3.1. Ảnh hƣởng của vận tốc khuấy đến hiệu suất và DS của phản ứng
tổng hợp HPβCD. ................................................................................... 55

Biểu đồ 3.2. Ảnh hƣởng của nhiệt độ đến hiệu suất và DS của phản ứng
tổng hợp HPβCD. ................................................................................... 56
Biểu đồ 3.3. Ảnh hƣởng của thời gian đến hiệu suất và DS của phản ứng
tổng hợp HPβCD .................................................................................... 56
Biểu đồ 3.4. Sự phụ thuộc của hiệu suất và DS vào tỷ lệ mol 1,2-propylen oxid

Thư viện ĐHYD-TP.HCM

tham gia phản ứng tổng hợp HPβCD. .................................................... 60
Biểu đồ 3.5. Ảnh hƣởng của vận tốc khuấy đến hiệu suất và DS của phản ứng
tổng hợp HBβCD.................................................................................... 66
Biểu đồ 3.6. Ảnh hƣởng của nhiệt độ đến hiệu suất và DS của phản ứng
tổng hợp HBβCD.................................................................................... 67
Biểu đồ 3.7. Ảnh hƣởng của thời gian đến hiệu suất và DS của phản ứng
tổng hợp HBβCD.................................................................................... 67
Biểu đồ 3.8. Sự phụ thuộc của hiệu suất và DS vào tỷ lệ mol 1,2-butylen oxid
tham gia phản ứng tổng hợp HBβCD. .................................................... 71
Biểu đồ 3.9. Tƣơng quan giữa nồng độ và độ hấp thụ phổ UV của dung dịch
rutin chuẩn ở 362,5 nm........................................................................... 75
Biểu đồ 3.10. Pha hòa tan của rutin theo HPβCD ........................................................ 76
Biểu đồ 3.11. Tỷ lệ tạo phức giữa rutin và HPβCD. .................................................... 77
Biểu đồ 3.12. Độ hòa tan của rutin và rutin trong phức R-HPβCD điều chế
bằng phƣơng pháp nghiền ƣớt và đồng bay hơi dung môi ..................... 78
Biểu đồ 3.13. Độ tan của rutin và rutin trong phức R-HPβCD điều chế
bằng phƣơng pháp đồng bay hơi dung mơi ............................................ 79
Biểu đồ 3.14. Pha hịa tan của rutin theo HBβCD. ...................................................... 82
Biểu đồ 3.15. Độ hòa tan của rutin và rutin trong phức R-HBβCD điều chế
bằng phƣơng pháp nghiền ƣớt và đồng bay hơi dung môi ..................... 83
Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.



Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM.

xv

Biểu đồ 3.16. So sánh độ hòa tan của rutin trong phức R-HBβCD và rutin
trong phức R-HPβCD ............................................................................. 86
Biểu đồ 3.17. So sánh độ tan của rutin trong phức R-HBβCD và rutin trong
phức R-HPβCD điều chế bằng phƣơng pháp đồng bay hơi dung môi... 87
Biểu đồ 3.18. Pha hòa tan của ITZ theo HPβCD ......................................................... 88
Biểu đồ 3.19. Độ hòa tan của ITZ và ITZ trong phức ITZ-HPβCD điều chế bằng
phƣơng pháp nghiền ƣớt và đồng bay hơi dung môi với các
tỷ lệ mol khác nhau ................................................................................ 89
Biểu đồ 3.20. Độ tan của ITZ và ITZ trong phức ITZ-HPβCD điều chế bằng
phƣơng pháp đồng bay hơi dung môi với các tỷ lệ mol khác nhau. ...... 90

Thư viện ĐHYD-TP.HCM

Biểu đồ 3.21. Pha hòa tan của ITZ theo HBβCD. ........................................................ 93
Biểu đồ 3.22. Độ hòa tan của ITZ và ITZ trong phức ITZ-HBβCD điều chế
bằng phƣơng pháp nghiền ƣớt và đồng bay hơi dung môi với các
tỷ lệ mol khác nhau ................................................................................ 95
Biểu đồ 3.23. Độ tan của ITZ và ITZ trong phức ITZ-HBβCD điều chế bằng
phƣơng pháp đồng bay hơi dung môi với các tỷ lệ mol khác nhau. ...... 96
Biểu đồ 3.24. So sánh độ hòa tan của ITZ trong phức ITZ-HBβCD và ITZ
trong phức ITZ-HPβCD ......................................................................... 98
Biểu đồ 3.25. So sánh độ tan của ITZ trong phức ITZ-HBβCD và ITZ trong
phức ITZ-HPβCD điều chế bằng phƣơng pháp đồng bay hơi
dung môi. ................................................................................................ 99

Biểu đồ 3.26. Pha hòa tan của ME theo HPβCD ....................................................... 100
Biểu đồ 3.27. Độ hòa tan của ME và ME trong phức ME-HPβCD điều chế bằng
phƣơng pháp nghiền ƣớt và đồng bay hơi dung môi ........................... 101
Biểu đồ 3.28. Độ tan của ME và ME trong phức ME-HPβCD điều chế bằng
phƣơng pháp nghiền ƣớt và đồng bay hơi dung môi. .......................... 102

Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM.

xvi

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Trang
Sơ đồ 2.1. Qui trình tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin .................................. 34
Sơ đồ 3.1. Cơ chế phản ứng tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin ..................... 52
Sơ đồ 3.2. Cơ chế phản ứng tổng hợp 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin ....................... 64
Sơ đồ 4.1. Phản ứng của 1,2-propylen oxid trong môi trƣờng NaOH ....................... 105

Thư viện ĐHYD-TP.HCM

Sơ đồ 4.2. Phản ứng của 1,2-propylen oxid trong nƣớc tạo các tạp chất................... 106

Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM.


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong nghiên cứu phát triển thuốc, khó khăn lớn nhất là khả năng hịa tan kém
của dƣợc chất, gần một phần ba số dƣợc chất trong nghiên cứu phát triển gần đây
không đạt về độ tan và một nửa thất bại trong thử nghiệm dƣợc động học [103]. Các
thuốc kém tan thƣờng hấp thu chậm, sinh khả dụng khơng đủ và độc tính cao do tồn
tại lâu trên niêm mạc. Theo hệ thống phân loại sinh dƣợc học, các thuốc kém tan trong
nƣớc thuộc về nhóm II và nhóm IV, trong q trình hấp thu thuốc từ đƣờng uống, tốc
độ hòa tan là yếu tố kiểm soát tốc độ và mức độ hấp thu của thuốc kém tan [8], [104].
Một số thuốc kém tan điển hình nhƣ: rutin, itraconazol, meloxicam.

Thư viện ĐHYD-TP.HCM

Để đảm bảo hiệu quả tối đa trong điều trị và giảm độc tính của thuốc, cần thiết
phải nâng cao độ tan của các dƣợc chất. Các kỹ thuật đã đƣợc sử dụng nhằm cải thiện
độ tan và tốc độ hòa tan của thuốc kém tan trong nƣớc bao gồm phân tán rắn, siêu vi
tinh thể, đồng tinh thể, đồng bay hơi, đồng kết tủa, kết hợp polyme, hấp phụ bề mặt,
tạo phức v.v [102], [104]. Trong những kỹ thuật này, tạo phức với cyclodextrin đạt
hiệu quả cao trong việc cải thiện độ tan và tốc độ hịa tan. Trong nhóm cyclodextrin,
beta cyclodextrin (βCD) đƣợc nghiên cứu rộng rãi để tạo phức làm tăng độ tan của
dƣợc chất [63]. Tuy nhiên độ tan của βCD thấp và có độc tính trên thận nên khả năng
ứng dụng của βCD bị giới hạn [17], [84].
Các dẫn xuất hydroxyalkyl của βCD có độ tan trong nƣớc cao và độc tính trên
thận thấp [57], ]65]. Tính chất tạo phức với dƣợc chất của các dẫn xuất này về cơ bản
vẫn không thay đổi nên khả năng làm tăng độ tan, tốc độ hòa tan của thuốc trong phức
cao hơn nhiều so với phức thuốc-βCD [29]. Trên thế giới, các dẫn xuất hydroxyalkyl
của βCD đã đƣợc ứng dụng rộng rãi trong nghiên cứu phát triển thuốc. Hiện nay các
nghiên cứu phát triển thuốc tập trung chủ yếu vào 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin

(HPβCD) và một số nghiên cứu bắt đầu với 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (HBβCD)
để cải thiện độ tan của dƣợc chất [90], [91]. Tuy nhiên các nguyên liệu này trong
nƣớc vẫn chƣa tổng hợp đƣợc và cũng khơng có sẵn trên thị trƣờng.

Tn thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM.

2

Từ các lý do trên, đề tài “Tổng hợp hydroxyalkyl-β-cyclodextrin ứng dụng làm
tá dƣợc tăng độ tan trong bào chế thuốc” đƣợc thực hiện gồm 2 mục tiêu cụ thể
sau:
1. Tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin và 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin:
1.1. Xây dựng qui trình tổng hợp HPβCD và HBβCD.
1.2. Nâng sản phẩm của phản ứng tổng hợp lên cỡ lô kg.
1.3. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở của sản phẩm tổng hợp đạt yêu cầu làm tá dƣợc.
2. Ứng dụng 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin và 2-hydroxybutyl-β-cyclodextrin
tổng hợp vào tạo phức với một số dƣợc chất kém tan:
2.1. Điều chế phức rutin-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (R-HPβCD), phức rutin-

Thư viện ĐHYD-TP.HCM

hydroxybutyl-β-cyclodextrin (R-HBβCD)
2.2. So sánh độ hòa tan, độ tan của phức R-HBβCD và phức R-HPβCD.
2.3. Điều chế phức itraconazol-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (ITZ-HPβCD), phức
itraconazol-hydroxybutyl-β-cyclodextrin (ITZ-HBβCD)
2.4. So sánh độ hòa tan, độ tan của phức ITZ-HBβCD và phức ITZ-HPβCD.

2.5. Điều chế phức meloxicam-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (ME-HPβCD).

Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM.

3

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. TỔNG HỢP 2-HYDROXYPROPYL-β-CYCLODEXTRIN
1.1.1. 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD)

Thư viện ĐHYD-TP.HCM

Cơng thức hóa học

(a)

(b)

Hình 1.1. Công thức cấu tạo của HPβCD (a) và gốc thế (b)
Tên khác: hydroxypropylbetadex (β-cyclodextrin, 2-hydroxypropyl ether)
Công thức nguyên: C42H70O35(C3H6O)n với n = 7 x ms. Số nhóm 2-hydroxypropyl
trên mỗi đơn vị glucose (ms) không dƣới 0,4 và không quá 1,5 [21], [35], [99].
Tính chất
Bột kết tinh màu trắng, hay trắng ngà, dễ hút ẩm.
Độ tan: tan tự do trong nƣớc và trong propylen glycol. Trong 2 đồng phân của
HPβCD, đồng phân S ít hịa tan hơn đồng phân R. Khi sự đơn thay thế tại vị trí OH ở

C-2 và sự thay thế thấp, độ tan của HPβCD thấp hơn độ tan của βCD [20], [24], [48].
Khi tan trong nƣớc, HPβCD tạo gel và làm tăng độ nhớt của dung dịch. Các nhóm
hydroxyl bậc 2 và chuỗi 2-hydroxypropyl trong phân tử HPβCD tự liên kết với nhau
tạo thành các tập hợp, hình thành dạng nano hoặc mixen [69], [70], [71], [79]. So với
các cyclodextrin khác, HPβCD ít tạo tập hợp nhất, khi các đồng phân với các độ thế
khác nhau trong cùng một sản phẩm, sự tập hợp giảm [70].

Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM.

4

Cấu trúc của HPβCD: các nhóm methylen C-1' và nhóm methyl C-3' của nhóm thế
liên kết vào bên trong của khoang macrocyclic bởi liên kết hydro và đƣợc kéo vào
trong khoang, chặn cả 2 đầu của phân tử lân cận. Nhóm 2-hydroxypropyl của một
phân tử đƣa vào trong khoang của một phân tử liền kề từ phía hydroxyl bậc 2, dẫn đến

Thư viện ĐHYD-TP.HCM

các phân tử liên kết chặt chẽ trong mạng tinh thể tạo thành cấu trúc polyme [20], [54].

(a)

(b)

Hình 1.2. Mơ hình một phân tử HPβCD [54]: nhóm thế 2-hydroxypropyl đƣợc kéo
vào trong khoang (a) và các nhóm thế của phân tử HPβCD liên kết với các phân tử

liền kề tạo cấu trúc polyme (b).
Thay thế một phần bởi nhóm 2-hydroxypropyl tại các vị trí OH ở C-2 và C-3 vẫn cho
phép hydro ở OH-C-2 và OH-C-3 hình thành liên kết giữa những nhóm hydroxyl
chƣa thay thế, với khoảng cách giữa OH ở C-2 và OH ở C-3 tăng khoảng ba lần so với
βCD và lực liên kết giữa những nhóm này bị yếu đi.
Các nguyên tử oxy glycosidic không hoạt động nhƣ một base Lewis, khơng có liên kết
hydro với các phân tử nƣớc ở gần khoang. Điều này nhấn mạnh bản chất kỵ nƣớc của
khoang.
Phân tích cấu trúc của một số phân tử HPβCD cho thấy cấu trúc phân tử tổng thể của
nó phụ thuộc vào bản chất thay thế gốc 2-hydroxypropyl chứ khơng phải một cấu trúc
duy nhất.
Dạng hình nón tổng thể của HPβCD so với βCD về cơ bản vẫn không thay đổi, mặc
dù độ nghiêng có thể xoay quanh vào bên trong hoặc bên ngoài khoang.

Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM.

5

Về cấu trúc của khoang HPβCD: đƣờng kính của nó thay đổi khơng đáng kể do độ
cứng vốn có của vịng bảy nhóm glycosidic của phân tử βCD, sự biến đổi liên quan
chủ yếu do sự chuyển động tƣơng đối linh hoạt của các nhóm 2-hydroxypropyl [29],
[54].
Độc tính: HPβCD đƣợc chứng minh là dung nạp tốt ở ngƣời, với tác dụng phụ chính
là tiêu chảy và khơng có các tác dụng phụ trên chức năng thận. So với các
cyclodextrin khác, HPβCD ít độc và an tồn nhất [56], [84].
1.1.2. Nguyên liệu dùng cho tổng hợp 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin

1.1.2.1. Beta cyclodextrin (βCD)

Thư viện ĐHYD-TP.HCM

Cơng thức hóa học

(a)

(b)

Hình 1.3. Cơng thức cấu tạo của beta cyclodextrin (a) và 1 đơn vị glucopyranose (b)
Cơng thức ngun: (C6H10O5)7.
Phân tử lƣợng: 1134,994.
Tính chất: bột tinh thể màu trắng dạng hydrat ổn định.
Độ tan trong nƣớc: 1,85% (kl/tt) [17], [21], [35], [78].
Nguồn gốc:
βCD đƣợc tổng hợp từ carbohydrat với xúc tác bởi một enzym tự nhiên là
Cyclomaltodextrin glucanotransferase, bài tiết bởi vi khuẩn Bacillus macerans [86].
βCD có nhiều đặc điểm lý hóa và sinh học tƣơng tự nhƣ dextrin mạch thẳng.
Cấu trúc hóa học:
βCD là vịng oligosaccharid có chứa bảy đơn vị glucose đƣợc liên kết với nhau bởi
Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM.

6

liên kết (α-1,4)-D-glucopyranosyl (hình 1.3) [5], [89]. βCD có dạng hình nón cụt thay

vì một hình trụ vì cấu hình ghế của các đơn vị glucopyranose [65], [99]. Định hƣớng
của các đơn vị glucopyranose gồm các nhóm hydroxyl bậc 1 tại các vị trí C-6 phía
ngồi vành hẹp, trong khi các nhóm hydroxyl bậc 2 ở các vị trí C-2 và C-3 phía ngồi
vành rộng hơn của hình nón cụt. Phân tử βCD có bề mặt bên ngoài ƣa nƣớc và khoang
bên trong kỵ nƣớc. Các cặp điện tử không liên kết của các cầu oxy hƣớng vào bên
trong khoang, do đó tạo ra mật độ điện tử cao [56]. Sự phân cực của khoang βCD
đƣợc ƣớc tính tƣơng tự nhƣ sự phân cực của ethanol, do liên kết hydro nội phân tử
giữa các nhóm OH ở C-2 và C-3 tƣơng đối mạnh làm cho βCD kém tan trong nƣớc

Thư viện ĐHYD-TP.HCM

[65].

Hình 1.4. Đặc điểm cấu tạo của βCD
Kích thƣớc của βCD: cao 0,78 nm, đƣờng kính ngồi 1,53 nm, đƣờng kính trong
0,78 nm [65].
1.1.2.2. 1,2-propylen oxid (1,2-epoxypropan) [62].

Cơng thức hóa học: C3H6O, phân tử lƣợng 58,08.
Tỷ trọng: 0,828 - 0,829.
Tính chất: 1,2-propylen oxid là chất lỏng không màu, mùi nhẹ, sôi ở 34,1 oC, rất dễ
cháy.

Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM.

7


1.1.3. Các nghiên cứu về tổng hợp HPβCD trên thế giới
1.1.3.1. Phản ứng trên vòng glucopyranose
Ảnh hƣởng của nồng độ kiềm đến các vị trí phản ứng: HPβCD đƣợc tổng hợp bởi
phản ứng giữa βCD và 1,2-propylen oxid trong dung dịch nƣớc kiềm. Các base có
chức năng kép nhƣ một chất xúc tác cho phản ứng và cho sự hòa tan của βCD, một
hợp chất kém hòa tan trong nƣớc [50]. Nồng độ kiềm cao sẽ ƣu tiên alkyl hóa tại các
vị trí OH-C-6. Nồng độ kiềm thấp sẽ ƣu tiên alkyl hóa tại các vị trí OH-C-2. Các phản
ứng tƣơng đối khác nhau ở ba vị trí OH-C-2, OH-C-3 và OH-C-6 trong các phân tử
α-D-glucopyranosyl có thể đƣợc xác định từ tỷ lệ mol của ether tạo thành sau phản
ứng. Các phản ứng tại OH-C-3 thƣờng đƣợc tăng cƣờng đáng kể khi OH-C-2 alkyl

Thư viện ĐHYD-TP.HCM

hóa hết, nhƣng phản ứng tại OH-C-2 và OH-C-6 hầu nhƣ khơng bị ảnh hƣởng bởi
ether hóa ở các vị trí khác. Các sản phẩm luôn thay thế ngẫu nhiên và phân bố giữa
các đơn vị glucopyranose khác nhau.
Trong phản ứng ether hóa, độ hoạt động tƣơng đối ở OH-C-3 so với OH-C-2 ít bị ảnh
hƣởng bởi nồng độ kiềm. Tuy nhiên, phản ứng tƣơng đối xảy ra ở OH-C-6 so với
OH-C-2, thay đổi từ 1 : 5 ở nồng độ kiềm thấp, 7 : 1 ở nồng độ kiềm cao. Đối với các
phản ứng thúc đẩy bởi natri ethylsulfinylmethanid trong dimethyl sulfoxid, alkyl hóa
tại vị trí OH-C-6 đƣợc ƣu tiên [49].
Bằng cách thay đổi nồng độ kiềm để có đƣợc một mức độ chọn lọc của phản ứng giữa
βCD với 1,2-propylen oxid.
Alkyl hóa có chọn lọc tại OH-C-2 hoặc OH-C-6 có thể là một khởi đầu cho sự ra đời
của một nhóm phản ứng trong một phân tử. (OH-C-2, OH-C-3, OH-C-6: OH tại các vị
trí C-2, C-3 và C-6 tƣơng ứng của 1 đơn vị glucopyranose).
Với nồng độ natri hydroxid sử dụng thấp, nhóm hydroxyl bậc 2 đƣợc ƣu tiên alkyl
hóa. Khi ether bậc 2 tăng về số lƣợng, các nhóm hydroxyl bậc 2 tự do cịn lại phản
ứng giảm do cản trở về không gian, trong khi phản ứng của các nhóm hydroxyl bậc 1

tự do khơng bị ảnh hƣởng đáng kể. Một hiệu ứng tƣơng tự, do nhiều nhóm hydroxyl
bậc 1, khi alkyl hóa đƣợc thúc đẩy bởi nồng độ kiềm cao, phản ứng alkyl hóa tại các
vị trí hydroxyl bậc 1 đƣợc ƣu tiên [20], [23], [46], [87].

Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.


Bản quyền tài liệu thuộc về Thư viện - Đại học Y Dược TP.HCM.

8

Ảnh hƣởng của các base khác nhau nhƣ lithium hydroxid, natri hydroxid, kali
hydroxid, tetramethylamoni hydroxid và bari hydroxid của phản ứng giữa βCD và
1,2-propylen oxid đã đƣợc nghiên cứu và cho thấy khơng có sự khác biệt trong mơ
hình thay thế khi sử dụng các base khác nhau [24].
Mức độ thay thế:
Tính chất lý hóa của HPβCD, trong đó có khả năng tạo phức, bị ảnh hƣởng rất nhiều
bởi kiểu, số lƣợng và vị trí của các nhóm thế trên phân tử βCD. Mức độ thay thế
khơng đặc trƣng cho một dẫn xuất βCD duy nhất. Khi sản xuất trong điều kiện khác
nhau, tính chất lý hóa của HPβCD với cùng một mức độ thay thế có thể khơng giống
nhau với các nhóm hydroxypropyl thế tại các vị trí khác nhau trên phân tử βCD.

Thư viện ĐHYD-TP.HCM

Mức độ thay thế phân tử (molar substitution ms): là số mol trung bình của các tác
nhân thay thế, ví dụ 2-hydroxypropyl, trên mỗi mol glucopyranose [24], [78].
Độ thế (degree of substitution DS): là số lƣợng trung bình của các nhóm thế trên phân
tử βCD [21], [35], [57], [99]. Vì số lƣợng các nhóm hydroxyl phản ứng của mỗi mol
glucopyranose là 3, số lƣợng tối đa của nhóm thế trên 1 mol βCD có thể là 21.

Tỷ lệ các chất tham gia phản ứng, nhiệt độ, thời gian phản ứng ảnh hƣởng đến trung
bình của độ thế [25], [27].
Sự phân bố các DS khác nhau trong cùng một sản phẩm của phản ứng giữa βCD
với 1,2-propylen oxid.
Trong 1 sản phẩm gồm nhiều phân tử HPβCD có các DS khác nhau. Sự phân bố của
DS khơng có sự gián đoạn, tuy nhiên trong q trình tinh chế có thể dẫn đến mất một
số phân đoạn của sản phẩm. [51].
Phản ứng giữa βCD với 1,2-propylen oxid khơng thay đổi tổng số nhóm hydroxyl
trong phân tử, do đó sự phân bố DS trong sản phẩm khá đối xứng [20], [24], [48].
DS là 1 chỉ tiêu quan trọng để đánh giá chất lƣợng và hiệu quả làm tăng độ tan của
sản phẩm HPβCD tổng hợp. DS thấp, khả năng tạo phức với hoạt chất cao nhƣng khả
năng làm tăng độ tan của hoạt chất trong phức giảm. DS cao, khả năng làm tăng độ
tan của hoạt chất trong phức cao nhƣng khả năng để hình thành phức với hoạt chất
khó hơn so với ở DS thấp do khi thay thế cao làm tăng độ phân cực của khoang
HPβCD và cản trở không gian của các nhóm thế [24], [27], [48].
Tuân thủ Luật Bản quyền, Luật Sở hữu trí tuệ và Quy định truy cập tài liệu điện tử.
Ghi rõ nguồn tài liệu này khi trích dẫn.