.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN THỊ GIANG

TÁC DỤNG NGOẠI Ý CỦA
METHOTREXATE
TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LÝ
TÂN SINH NGUYÊN BÀO NUÔI
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020
.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN THỊ GIANG

TÁC DỤNG NGOẠI Ý CỦA METHOTREXATE

TRONG ĐIỀU TRỊ
BỆNH LÝ TÂN SINH NGUYÊN BÀO NUÔI
Chuyên ngành: SẢN PHỤ KHOA
Mã số: 8720105

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học:
GS.TS VÕ MINH TUẤN

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020
.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu và kết
quả nêu trong luận văn là hoàn toàn trung thực và chƣa từng có ai cơng bố trong bất
cứ cơng trình nào khác.

Nguyễn Thị Giang

.


.

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN

MỤC LỤC
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT ...................................................................................... i
DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH - VIỆT................................................................... ii
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................. iii
DANH MỤC BIỂU ĐỒ ............................................................................................ iv
DANH MỤC HÌNH ....................................................................................................v
ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU........................................................................................3
Chƣơng 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU....................................................................4

1.1

Bệnh nguyên bào nuôi do thai ..........................................................................4

1.2

Tân sinh nguyên bào nuôi .................................................................................4

1.3

Methotrexate và acid folinic ...........................................................................12

1.4

Các nghiên cứu về hóa trị MTX/FA trên bệnh nhân TSNBN ........................21

Chƣơng 2


ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................27

2.1

Thiết kế nghiên cứu.........................................................................................27

2.2

Đối tƣợng nghiên cứu .....................................................................................27

2.3

Ƣớc lƣợng cỡ mẫu : ........................................................................................28

2.4

Phƣơng pháp thu thập số liệu ..........................................................................28

2.5

Cách xử lí khi bệnh nhân khơng tái khám: .....................................................30

2.6

Phƣơng pháp quản lý và phân tích số liệu .....................................................30

2.7

Mơ hình Nomogram ........................................................................................31


2.8

Biến số phân tích .............................................................................................33

2.9

Vai trị của ngƣời nghiên cứu..........................................................................38

2.10

Tóm tắt quy trình nghiên cứu ......................................................................39

2.11

Y đức trong nghiên cứu y sinh. ...................................................................39

Chƣơng 3

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU................................................................40

3.1

Đặc điểm của đối tƣợng nghiên cứu ...............................................................40

3.2

Kết quả điều trị ................................................................................................47

Chƣơng 4
4.1


BÀN LUẬN ......................................................................................59

Bàn luận về phƣơng pháp nghiên cứu.............................................................59
.


.

4.2

Đặc điểm của các đối tƣợng nghiên cứu. ........................................................61

4.3

Kết quả điều trị. ...............................................................................................66

4.4

Tác dụng ngoại ý khác ....................................................................................72

4.5

Những điểm mới và tính ứng dụng của đề tài: ...............................................74

KẾT LUẬN ...............................................................................................................76
KIẾN NGHỊ ..............................................................................................................77
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Phụ lục 1: Bảng thu thập số liệu.
Phụ lục 2: Bản thông tin dành cho đối tƣợng tham gia nghiên cứu

Phụ lục 3: Danh sách đối tƣợng tham gia nghiên cứu
Phụ lục 4: Chấp thuận của hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y khoa Đại học Y
Dƣợc TP Hồ Chí Minh.
Phụ lục 5: Quyết định cho tiến hành đề tài nghiên cứu khoa học tại bệnh viện Từ
Dũ.
Phụ lục 6: Kết luận của hội đồng chấm luận văn.
Phụ lục 7: Bản nhận xét của Phản biện 1.
Phụ lục 8: Bản nhận xét của Phản biện 2.
Phụ lục 9: Giấy xác nhận đã bổ sung sửa chữa luận văn theo ý kiến hội đồng.

.


.

i

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
Viết tắt

Viết nguyên

ACOG

American Congress of Obstetricians anhd Gynecologists

AST

Aspartate aminotransferase


ALT

Alanin aminotransferase

BNBNDT

Bệnh ngun bào ni do thai

BT

Bình thƣờng

FA

Folinic acid

FIGO

International Federation of Gynecology anh Obstetrics

GPB

Giải phẫu bệnh

β-hCG

Beta human chorionic gonadotrophin

HN


Hút nạo

HT

Hóa trị

MTX

Methotrexate

MTX/FA

Methotrexate/Folinic acid

NBN

Ngun bào ni

TT

Thai trứng

TSNBN

Tân sinh ngun bào nuôi

WHO

World Health Organization


.


.

ii

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH - VIỆT
Tiếng việt

Tiếng anh

Bệnh nguyên bào nuôi do thai

Gestational trophoblastic disease

Hiệp hội sản phụ khoa Hoa Kỳ

American Congress of Obstetricicans
and Gynecologists

Hiệp hội sản phụ khoa quốc tế

International
Federation
Gynecology and obstetrics

Tân sinh nguyên bào nuôi

Gestational trophoblastic neoplasia


Tổ chức y tế thế giới

World Health Organization

Ung thƣ nguyên bào nuôi

Choriocrcinoma

.

of


.

iii

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1 Phân loại TT có nguy cơ diễn tiến thành TSNBN .......................................5
Bảng 1.2 Các yếu tố tiên lƣợng TSNBN theo WHO 1983 .........................................7
Bảng 1.3 Các yếu tố tiên lƣợng TSNBN theo FIGO/WHO 2018 ...............................8
Bảng 1.4 Tình hình bệnh nguyên bào nuôi tại bệnh viện Từ Dũ qua các năm .........25
Bảng 2.1 Các biến số thu thập ...................................................................................33
Bảng 3.1 Đặc điểm dịch tễ học .................................................................................40
Bảng 3.2 Đặc điểm về tiền căn..................................................................................42
Bảng 3.3. Một số đặc điểm lâm sàng trƣớc HT ........................................................42
Bảng 3.4 Đặc điểm của nhóm TSNBN hậu TT ........................................................43
Bảng 3.5 Đặc điểm các yếu tố tiên lƣợng TSNBN thoe FIGO/WHO 2018 .............44
Bảng 3.6 Một số đặc điểm liên quan bệnh lý TSNBN ..............................................46

Bảng 3.7 Kết quả tăng men gan ................................................................................47
Bảng 3.8 Xác suất xảy ra tăng men gan tích luỹ theo từng chu kì ............................47
Bảng 3.9 Phân tích đơn biến các yếu tố liên quan tăng men gan ..............................49
Bảng 3.10 Phân tích đa biến mối liên quan giữa các yếu tố với tăng men gan ........52
Bảng 3.11 Tác dụng ngoại ý khác .............................................................................56
Bảng 3.12 Tần số tăng men gan theo mức độ ...........................................................57
Bảng 4.1 Tóm tắt các nghiên cứu về tỉ lệ tăng men gan khi điều trị MTX/FA ........66
Bảng 4.2 Bảng tóm tắt các tác dụng phụ thƣờng gặp. ..............................................72

.


.

iv

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1 Tần suất tăng men gan theo thời gian ....................................................48
Biểu đồ 3.2: Thời gian xuất hiện tăng men gan theo AST trƣớc hóa trị ...................53
Biểu đồ 3.3: Mơ hình nomogram ..............................................................................55
Biểu đồ 4.1 Biểu đồ ứng dụng nomogram. ...............................................................71

.


.

v

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Cơng thức phân tử MTX ............................................................................12
Hình 1.2 Các sản phẩm chuyển hóa của MTX .........................................................14

.


.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh ngun bào ni là một nhóm các bệnh đặc trƣng bởi sự tăng sinh bất
thƣờng của các ngun bào ni, chia làm hai nhóm tăng sinh lành tính ngun bào
ni (GTD) và tân sinh ngun bào ni (GTN). Trong đó tân sinh ngun bào ni
bào gồm: ung thƣ nguyên bào nuôi, u nguyên bào nuôi nơi nhau bám, u nguyên bào
nuôi dạng biểu mô và thai trứng xâm lấn.
Tỉ lệ bệnh nguyên bào nuôi thay đổi giữa các vùng khác nhau trên thế giới. Các
quốc gia có tỉ lệ bệnh cao nhƣ Indonesia (10/1000 thai phụ), Mexico (4.6/1000) và
Nhật Bản (2/1000), Bắc Mỹ và châu Âu chiếm tỉ lệ thấp hơn [16] [40] [54].
Việt Nam là quốc gia có tỷ lệ bệnh ngun bào ni khá cao so với các nƣớc trên
thế giới. Theo số liệu nghiên cứu của Phạm Huy Hiền Hào (bệnh viện phụ sản trung
ƣơng), tỉ lệ tân sinh nguyên bào nuôi hậu thai trứng là 20,2 % [7]. Báo cáo của khoa
Ung bƣớu phụ khoa-bệnh viện Từ Dũ cho thấy, tỉ lệ tân sinh nguyên bào nuôi hậu
thai trứng là 18,64 % năm 2015, 29,72% năm 2016, 16,22 % năm 2017 và 19,5 %
năm 2018.
Hiện nay, bệnh viện Từ Dũ là nơi tập trung quản lý, điều trị và theo dõi hầu hết
các bệnh nhân tân sinh nguyên bào nuôi của các tỉnh phía nam. Mỗi năm bệnh viện
tiếp nhận mới gần 1000 bệnh nhân thai trứng và khoảng 200 bệnh nhân theo dõi và
điều trị tân sinh nguyên bào nuôi. Đa phần các bệnh nhân này thuộc diện nghèo, dân
trí thấp, tập trung ở vùng nông thôn [9], [10].

Phác đồ đang áp dụng tại bệnh viện Từ Dũ cho tân sinh nguyên bào ni nguy cơ
thấp là đơn hóa trị MTX hay Dactinomycin D. Tuy nhiên do tình hình khách quan
là sự khan hiếm Actinomycin D nên MTX/FA hiện là lựa chọn đầu tay và duy nhất
trong phác đồ đơn hóa trị.
Methotrexate (MTX) là 1 chất kháng chuyển hóa acid folic, nó gắn vào men
dihydrofolate reductase không cho men này chuyển thành tetrahydrofolalic acid,
dẫn đến ức chế tổng hợp DNA, RNA và protein. Do đó nó sẽ gây chết tế bào trong
pha tổng hợp (pha S). Do cơ chế này, MTX giúp ngăn chặn hiệu quả sự tăng trƣởng
của các tế bào ung thƣ, tuy nhiên nó cũng tác dụng trên các tế bào lành tăng trƣởng
.


.

2

mạnh của cơ thể. Các tác dụng ngoại ý của MTX đƣợc ghi nhận bao gồm rối loạn
chức năng gan, ức chế tủy xƣơng, thể hiện qua giảm các dòng tế bào máu, viêm
niêm mạc đƣờng tiêu hóa, viêm phổi, nhiễm độc thận, viêm da, một số tác dụng
ngoại ý có thể đe dọa tính mạng bệnh nhân nhƣ nhiễm độc gan, tổn thƣơng phổi, ức
chế tủy. Trong đó nhiễm độc gan là một trơng những bất lợi chính của liệu pháp trị
liệu bằng MTX, có thể dẫn tới phải thay đổi phƣơng pháp điều trị. Cơ chế của
nhiễm độc gan có thể là do sự phá hủy trực tiếp tế bào gan, hoặc cũng có thể do
MTX làm tăng hoạt viêm gan B, C có sẵn. Hiện nay, MTX/FA là thuốc đầu tay
trong phác đồ điều trị bệnh lý tân sinh ngun bào ni nhóm nguy cơ thấp tại Từ
Dũ. Tuy nhiên chƣa có nhiều nghiên cứu về tác dụng ngoại ý của MTX trong quá
trình điều trị bệnh lý tân sinh nguyên bào nuôi tại bệnh viện Từ Dũ. Điều này rất
quan trọng để giúp thầy thuốc tƣ vấn cho bệnh nhân trƣớc khi bắt đầu hóa trị.
Do đó chúng tơi thực hiện đề tài này với câu hỏi nghiên cứu là: “Tần suất xảy ra
những tác dụng ngoại ý của MTX trong điều trị bệnh lý tân sinh nguyên bào nuôi là

bao nhiêu?”

.


.

3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Mục tiêu chính:
Xác định tần suất và các yếu tố liên quan đến tăng men gan ở bệnh nhân tân sinh
nguyên bào nuôi nguy cơ thấp điều trị MTX.
2. Mục tiêu phụ:
Xác định tần suất và các yếu tố liên quan đồi với các tác dụng ngoại ý khác: giảm
các dòng tế bào máu, loét miệng, nơn ói, tiêu chảy khi điều trị phác đồ MTX/FA
cho bệnh lý tân sinh nguyên bào nuôi nguy cơ thấp.

.


.

Chƣơng 1

4

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Bệnh nguyên bào nuôi do thai

1.1.1 Định nghĩa
Bệnh nguyên bào nuôi do thai (BNBNDT- Gestational Trophoblastic Disease) là từ
chung để chỉ sự gia tăng bất thƣờng của ngun bào ni có liên quan đến thai kỳ
[46].
Trong đó thai trứng (TT) đƣợc xem là tổn thƣơng lành tính, các hình thức cịn lại là
tổn thƣơng ác tính [41].
1.1.2 Phân loại
Có nhiều cách phân loại bệnh lý nguyên bào nuôi do thai. Đa số các tác giả phân
thành năm nhóm dựa trên đặc điểm mơ học [11] [22] [31] bao gồm thai trứng (TT),
thai trứng xâm lấn, ung thƣ nguyên bào nuôi, u nguyên bào nuôi nơi nhau bám và u
nguyên bào nuôi dạng biểu mô.
Thuật ngữ tân sinh nguyên bào nuôi (TSNBN- Gestational Trophoblastic
Neoplasia) chỉ đề cập đến các hình thức xâm lấn và ác tính của bệnh nguyên bào
nuôi do thai, tức là thai trứng xâm lấn (TTXL), ung thƣ nguyên bào nuôi (NBN), u
NBN nơi nhau bám và u NBN dạng biểu mô. TSNBN có thể phát triển sau thai
trứng hoặc khơng phải thai trứng, khơng phụ thuộc vào các vị trí thai và tuổi thai
[15], [47]. TSNBN là kết quà của sự phát triển quá mức của một trong ba lớp tế bào
lá nuôi của phôi.
1.2 Tân sinh nguyên bào nuôi
1.2.1 Định nghĩa
1.2.1.1 Tân sinh nguyên bào nuôi hậu thai trứng
TT là một thai kỳ bất thƣờng với các đặc điểm mô học là những biến đổi khác
thƣờng trong mơ nhau, đó là sự tăng sinh NBN và phù lông nhau ở các mức độ khác
nhau. Dựa vào phạm vi và mức độ tổn thƣơng của các mô này thai trứng đƣợc chia
thành thai trứng toàn phần và thai trứng bán phần. nghiên cứu về tế bào học cho

.


.


5

thấy bất thƣờng nhiễm sắc thể đóng vai trị quan trọng trong sự phát triển của TT
[17].
Bệnh nhân TT sau điều trị có tỷ lệ 20 % sẽ diễn tiến xấu hơn thành TTXL hay ung
thƣ NBN [51] [15] [39]. Trên lâm sàng thƣờng ít phân biệt 2 thể bệnh này mà gọi
chung là TSNBN. Tuy nhiên nguy cơ diễn tiến thành TSNBN là không giống nhau
ở các bệnh nhân TT [39]. Tùy vào các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng, bệnh
nhân sẽ đƣợc phân thành hai nhóm là nguy cơ thấp và nguy cơ cao.
Tổ chức Y tế thế giới đƣa ra một bảng phân loại dựa vào cách tính điểm, theo đó,
mỗi đặc điểm của bệnh nhân sẽ đƣợc cho một số điểm cụ thể. Bệnh nhân có tổng số
điểm < 4 đƣợc xem là nguy cơ thấp, từ 4 điểm trở lên xem là nguy cơ cao [45].
Bảng 1.1 Phân loại TT có nguy cơ diễn tiến thành TSNBN
Điểm/yếu tố

0

1

2

Loại thai trứng

TTBP

TTTP

TT lặp lại


Kích thƣớc tử cung so với ≤1
tuổi thai

>1

>2

>3

β-hCG

50000-100000

>100000

>1 triệu

Nang hoàng tuyến

<6

≥6

>10

Tuổi

<20

≥40


≥50

<50000

Yếu tố kết hợp (*)

Khơng có

4

≥ 1 yếu tố

(*) Yếu tố kết hợp: nghén nhiều, tiền sản giật, cƣờng giáp, đông máu nội mạch lan
tỏa, tắc mạch do NBN
Goldstein đã đƣa ra cách phân loại khác, đơn giản và dễ ứng dụng trên lâm sàng
hơn: bệnh nhân nguy cơ cao khi có một trong các yếu tố sau [45]: Tuổi mẹ ≥ 40 tuổi
hoặc ≤ 20 tuổi, nồng độ β -hCG máu ≥ 100.000 mUI/mL, tử cung lớn hơn tuổi thai,
nang hoàng tuyến > 6 cm, tiền căn bênh NBN hoặc tiền sản giật, cƣờng giáp, thuyên
tắc tế bào nuôi.

.


.

-

6


Thai trứng xâm lấn

Phát triển khoảng 15% trƣờng hợp sai hút nạo thai trứng, hiếm gặp sau thai kỳ
khác [52] [46]. Một số dấu hiệu lâm sàng gợi ý bao gồm [21] : xuất huyết âm đạo
bất thƣờng, nang hoàng tuyến, tử cung co hồi khơng hồn tồn hay khơng đều, βhCG huyết thanh tăng kéo dài.
Chẩn đoán xác định dựa vào giải phẫu bệnh (GPB) sau khi cắt tử cunng. Dạng bệnh
này thƣờng xâm lấn tại chỗ, ít có lan rộng nhƣ ung thƣ NBN [30].
-

Ung thư nguyên bào ni.

Ung thƣ ngun bào ni có thể sảy ra sau TT ( 50%), sau sảy thai ( 25% ), sau thai
thƣờng ( 22,5%), sau thai ngoài tử cung ( 2,5 %). Nếu ung thƣ NBN xảy ra sau thai
kì bình thƣờng thì độ ác tính cao hơn xảy ra sau TT [35] [31].
Ung thƣ NBN có sự tăng sản mạnh cả đơn bào nuôi lẫn hợp bào nuôi. Các NBN
thƣờng xâm lấn mạnh vào cơ tử cung và các tổ chức lân cận, đặc biệt là ăn mòn vào
các mạch máu gây chảy máu nhiều [46],[ 52].
Di căn thƣờng xảy ra sớm và chỉ di căn theo đƣờng máu vì NBN có ái lực cao với
các mạch máu. Vị trí di căn thƣờng gặp nhất là phổi (80%), âm đạo (30%), chậu
(20%), gan (10%), não (10%) [15].
-

U nguyên bào nuôi nơi nhau bám.

Là thể bệnh hiếm gặp (1% của bệnh ngun bào ni), có nguồn gốc từ ngun bào
ni ngồi nhung mao và ngun bào ni trung gian. Có thể xuất hiện sau bất kỳ
hình thức thai kì nào, tuy nhiên 95 % là sau thai kỳ đủ tháng, 5% là sau thai trứng
[46] [52].
Tỉ lệ di căn ít, nếu có di căn thì di căn theo đƣờng bạch mạch, bệnh khu trú ở tử
cung là chính, tế bào ni thâm nhập vào cơ tử cung hoặc tăng trƣởng vào lòng tử

cung dƣới dạng polyp.
1.2.2 Triệu chứng tân sinh nguyên bào nuôi.
Triệu chứng lâm sàng của TSNBN : [36] [13] Xanh xạm do thiếu máu, ra máu âm
đạo kéo dài, xuất huyết nội dẫn đến choáng nặng, tử cung co hồi không tốt. Các

.


.

7

triệu chứng của di căn nhƣ ho ra máu, nhân di căn ở âm đạo, nhức đầu, nơn ói, vàng
da.
Về cận lâm sàng [36] nạo buồng tử cung gửi GPB cho chẩn đoán xác định. Định
lƣợng β-hCG cao gợi ý.Chụp động mạch tử cung chọn lọc sẽ thấy tại chỗ có nhân
NBN các ĐM phát triển nhiều quấn với nhau thành hình tổ chim. X quang phổi tìm
di căn nếu có. Xạ hình não và gan , CT- scan để tìm di căn xa.
1.2.3 Chẩn đốn tân sinh ngun bào nuôi.
1.2.3.1 Hậu thai trứng:
Theo FIGO 2018 [31] TSNBN hậu TT đƣợc chẩn đốn khi có một trong các tiêu
chuẩn sau :
-

β-hCG bình nguyên sau 4 lần đo trong 4 lần đo trong 3 tuần liên tiếp
(ngày 1,7,14 và 21).

-

β-hCG tăng sau 3 lần đo trong 2 tuần liên tiếp (ngày 1,7,14).


-

Chẩn đốn mơ học là ung thƣ.

1.2.3.2 Hậu thai thường:
Chẩn đoán TSNBN sau thai thƣờng, nạo sảy thai hoặc thai ngoài tử cung thƣờng
dựa vào GPB hoặc nồng độ β-hCG trong máu.
1.2.4 Các yếu tố nguy cơ tiên lƣợng TSNBN :
WHO 1983 đã đƣa ra hệ thống chấm điểm tiên lƣợng bao gồm các yếu tố : tuổi,
lần mang thai trƣớc đó, khoảng thời gian kể từ khi mang thai, nồng độ β-hCG ,
nhóm máu ABO, vị trí khối di căn lớn nhất, kích thƣớc các nhân di căn và hóa trị
trƣớc đó [44].
Bảng 1.2 Các yếu tố tiên lƣợng TSNBN theo WHO 1983
Yếu tố

0

1

2

4

Tuổi

≤39

>39


-

-

Tiền sử thai

Thai
trứng

Sảy thai

Thai đủ
tháng

-

.


.

8

Yếu tố

0

1

2


4

Số tháng cách lần có thai
trƣớc đó

<4

4-6

7-12

≥2

β-hCG trƣớc điều trị

<103

103 – 104

>104 – 105

>105

Nhóm máu .........................................................................................................................
O và A
B, AB
Kích thƣớc u lớn nhất kể cả
tử cung


-

Vị trí những di căn

3-5 cm

≥5 cm

-

Lách
thận

Đƣờng tiêu
hóa, gan

Não

Số vị trí di căn đƣợc phát
hiện

-

1-4

4-8

≥8

Hóa trị thất bại trƣớc đó


-

-

Đơn hóa trị

Đa hóa
trị

Nguy cơ thấp <4 điểm, nguy cơ TB 5-7 điểm, nguy cơ cao >7 điểm

-

Năm 2018, FIGO đã dựa trên bảng phân loại của WHO để tạo nên bảng phân
loại mới dựa trên các chứng cứ khoa học cập nhật và phù hợp với tình hình điều
trị TSNBN hiện tại :
Bảng 1.3 Các yếu tố tiên lƣợng TSNBN theo FIGO/WHO 2018
Yếu tố

0

1

Tuổi

<40

>40


Tiền sử thai

TT

Sảy thai

Đủ tháng

Số tháng cách lần có thai trƣớc đó

<4

4-6

7-12

>12

β-hCG trƣớc điều trị

<103

103 – 104

104-105

>105

3-4cm


≥5 cm

Lách, thận

Dạ dày , ruột

Não , gan

Đơn hóa tri

Đa hóa trị

5-8

>8

Kích thƣớc khối u lớn nhất
Vị trí di căn

Phổi

Hóa trị thất bại trƣớc đó
Số lƣợng di căn

1-4

Nguy cơ thấp :≤6 điểm, nguy cơ cao ≥7 điểm

.


2

4


.

9

Bệnh nhân với nguy cơ thấp có xu hƣớng tiến triển tốt và đáp ứng với hóa trị
Bệnh nhân có nguy cơ cao thƣờng có khối u đáp ứng kém với hóa trị liệu ngay
cả khi khơng lây lan nhiều
1.2.5 Các giai đoạn TSNBN:
FIGO 2002, cập nhật 2018 phân giai đoạn TSNBN dựa trên các mức độ tổn thƣơng
nhƣ sau [31] [44]:
Giai đoạn

Đặc điểm

I

Khối u vẫn còn trong tử cung

II

Khổi u lan ra khỏi tử cung nhƣng vẫn còn giới hạn trong vùng
chậu

III


Khối u lan đến phổi và có liên quan hoặc không với đƣờng sinh
dục

IV

Di căn đến các vị trí khác

1.2.6 Điều trị tân sinh ngun bào ni:
1.2.6.1 Nhóm nguy cơ thấp:
Bao gồm TSNBN không di căn (giai đoạn I) hoặc có di căn nguy cơ thấp đƣợc chỉ
định đơn hóa trị với MTX hoặc Actinomycin D:
-MTX 0.4 mg/kg (tối đa 25 mg) tiêm bắp hoặc tiêm mạch mỗi ngày trong 5 ngày,
lặp lại sau 2 tuần: đây là phác đồ đầu tiên đƣợc sử dụng trên thế giới.
Hiện nay phác đồ này vẫn đƣợc sử dụng tại các Trung tâm nguyên bào nuôi lớn
trên thế giới. Tại trung tâm NBN Brewer ở Chicago, phác đồ này đƣợc xem là phác
đồ tiêu chuẩn, đƣợc sử dụng tiêm tĩnh mạch. Một báo cáo về kinh nghiệm 30 năm
trong việc sử dụng phác đồ này của trung tâm Brewer cho thấy: tỷ lệ thành cơng là
89,3%. Độc tính đáng kể đƣợc ghi nhận là 12 bệnh nhân (4,7%), khơng có đơc tính
nguy hiểm tính mạng. Độc tính thƣờng gặp là loét miệng, buồn nơn và rụng tóc ít
gặp hơn [48].

.


.

10
Nghiên cứu của Mousavi và cộng sự năm 2012 tại Iran với 25 bệnh nhân TSNBN
nguy cơ thấp giai đoạn từ I đến III sử dụng phác đồ này cho thấy tỉ lệ thành cơng là
68%. Số chu kì hóa trị trung bình là 3,1 [50].

-MTX với leucovorin (acid folic: FA): MTX liều cao với 50 mg tiêm bắp hoặc 1
mg/kg đến 1,5 mg/kg tiêm bắp mỗi ngày cho 4 liều với FA 15 mg hoặc 0,1 mg/kg
đến 0,15 mg/kg tiêm bắp hoặc uống 24-30 giờ sau mỗi liều MTX, lặp lại mỗi 2
tuần. phác đồ này đƣợc cho là giảm độc tính hơn các phác đồ khác, đặc biệt là giảm
loét miệng nhƣng đắt tiền và bất tiện do thời gian kéo dài hơn [47].
Đây là phác đồ hiện đang đƣợc sử dụng rộng rãi tại Anh và Mỹ [14] [46] [47] [48] .
Bệnh viện Từ Dũ cũng đang sử dụng phác đồ này cho điều trị tân sinh nguyên bào
nuôi nguy cơ thấp
- Actinomycin D 1,25 mg/m2 da, tiêm tĩnh mạch mỗi 2 tuần: Phác đồ này đƣợc ghi
nhận có tác dụng phụ nhiều hơn MTX bao gồm: buồn nơn, nơn, rụng tóc và dễ tổn
thƣơng mơ hơn nếu xảy ra hiện tƣợng thốt mạch. Do đó, phác đồ này thƣờng đƣợc
sử dụng nhƣ liệu pháp thứ hai sau khi thất bại với MTX hoặc bệnh nhân có rối loạn
chức năng gan nặng hoặc gặp tác dụng ngoại ý nặng với MTX[24].
- Actinomycin D 10-12 mg/kg tiêm tĩnh mạch hoặc 0,5 mg tiêm tĩnh mạch mỗi
ngày trong 5 ngày, lặp lại mỗi 2 tuần.
Nghiên cứu của Lê Hoài Chƣơng và cộng sự 2013, trên 67 bệnh nhân tân sinh
nguyên bào nuôi nguy cơ thấp đƣợc điều trị tại bệnh viện phụ sản Trung ƣơng. Phác
đồ điều trị MTX 15 mg/24 giờ, tiêm bắp trong 5 ngày, nghỉ 1 tuần sau đó xét
nghiệm lại, siêu âm, hCG sau mỗi đợt điều trị. Kết quả cho thấy tỉ lệ khỏi bệnh là
92,5 %, các tác dụng ngoại ý đƣợc ghi nhận trong quá trình điều trị: loét miệng 10,5
%, viêm gan 11,9 %, khơng có các triệu chứng giảm tiểu cầu, viêm thận, buồn nơn,
tiêu chảy, phát ban, rụng tóc [3].
1.2.6.2 Nhóm nguy cơ cao:
Đa hóa trị [38] [46] [47] [48] :
EMACO: Etoposid-Methotrexate-Actinomycin D-CyclophosphamideVincristin

.


.


11
EMA: Etoposid-Methotrexate-Actinomycin D
MAC: Methotrexate-Actinomycin D-Cycophosphamide
EMA-EP: Etoposid-Methotrexate-Actinomycin D- Etoposid-Cisplatin
BEP: Bleomycin- Etoposid- Cisplatin
PVB: Cisplatin-Vinblasetine-Bleomycin
Đa hóa trị đƣợc chỉ định cho bệnh nhân TSNBN nguy cơ cao ≥7 điểm hoặc thất bại
với đơn hóa trị MTX hoặc Actinomycin D [34].
1.2.6.3 Các phương thức điều trị khác.
Phẫu thuật [33]:
-Cắt tử cung khi ≥45 tuổi, <45 tuổi nhƣng đã có ≥ 3 con hoặc khơng muốn có
con, băng huyết, vỡ nhân chorio, cầm máu khó khăn khi phẫu thuật bóc nhân
chorio ở TC, khơng đáp ứng hóa trị.
-Xén cơ tử cung nơi khối u NBN dọa vỡ: khi bệnh nhân < 45 tuổi, mong có
thêm con và đáp ứng tốt với hóa trị.
Xạ trị [46]: khi có di căn xa vào não, gan và những khối di căn sâu trong tiểu khung.
1.2.6.4 Theo dõi điều trị và đánh giá kết quả:
Theo dõi β-hCG mỗi 2 tuần sau mỗi đợt hóa trị, đánh giá biều đồ β-hCG để quyết
định có theo dõi tiếp hay khơng [31] [46].
Đáp ứng đầy đủ với hóa trị MTX khi β-hCG giảm 1 log sau mỗi đợt điều trị.
Sau đợt hóa trị đầu tiên, theo dõi β-hCG mỗi 2 tuần sau đợt hóa trị đầu tiên.
Hóa trị tiếp đợt 2 cho tới khi β-hCG về âm tính. Có thể hóa trị củng cố một hoặc hai
đợt để giảm thiểu nguy cơ tái phát. Đánh giá không đáp ứng, kháng MTX/FA khi
biểu đồ β-hCG dạng bình nguyên sau 3 tuần thử liên tiếp hoặc bắt đầu tăng trở lại
hoặc β-hCG không giảm 1 log sau đợt hóa trị đầu tiên.
Nếu phải hóa trị tiếp đợt 2, vẫn giữ nguyên liều MTX có đáp ứng trong đợt đầu và
tiếp tục hóa trị các đợt tiếp theo cho đến khi β-hCG âm tính.

.



.

12
Các tình trạng lâm sàng của bệnh nhân sẽ đƣợc theo dõi và ghi nhận trong suốt quá
trình điều trị. Các xét nghiệm cận lâm sàng sẽ đƣợc thực hiên trƣớc mỗi lần điều trị
hóa chất hoặc ngay khi có bất thƣờng trên lâm sàng.
1.3 Methotrexate và acid folinic
1.3.1 Methotrexate:

Hình 1.1 Cơng thức phân tử MTX

1.3.1.1 Cấu trúc hóa học
Methotrexate là axit 4-amino-4-deoxy-N10methylpteroylglutamuic (hình 1). Cấu
trúc hóa học của nó khác với acid folic ở chỗ acid folic có nhóm OH ở vị trí 4amino trên vịng pteridine và acid folic khơng có nhóm CH3 ở vị trí -N10. Dƣờng
nhƣ vị trí tác dụng của phân tử liên quan tới vòng pteridine [42] [43].
1.3.1.2 Cơ chế tác dụng
Methotrexate là chất đối vận acid folic, ái lực với của MTX với enzyme
dihydrofolate reductase (DHFR) cao gấp 10 lần acid folic [37], từ đó cạnh tranh ức
chế sự gắn kết của acid dihydrofolic vào enzyme DHFR dể từ đó khơng tạo ra
tetrahydrofolic, dẫn đến giảm số lƣợng purine và thymidylate từ đó giảm tổng hợp
ADN, ARN, và protein, ức chế sự phân chia tế bào. Do đó methotrexate ngăn chặn
sự tăng sinh tế bào trong pha S của chu kỳ tế bào trong qua trình sao chép DNA xảy
ra, khiến [36]các tế bào phân chia nhanh nhƣ trophoblast đặc biệt dễ bị tác động.
Điều đó cũng có nghĩa là methotrexate có cơ chế hoạt động không đặc hiệu, và điều
này đi kèm với tiềm năng cho nhiều tác dụng phụ [42].

.



.

13
1.3.1.3 Dược động học
1.3.1.3.1 Hấp thụ:
Ở liều < 30 mg/ m2, methotrexate đƣợc hấp thu gần nhƣ hoàn toàn ở đƣờng
tiêu hóa. Với liều từ 80 mg/m2 trở lên, sự hấp thu từ đƣờng tiêu hóa bị kéo dài và
khơng đầy đủ, dẫn đến nồng độ methotrexate trong máu chỉ bằng 1/10 so với đƣờng
tiêm.
1.3.1.3.2 Phân phối:
Sau khi tiêm tĩnh mạch, MTX phân phối trong thể tích ban đầu khoảng 18%
(0.18 l/kg trọng lƣợng cơ thể). Ở tình trạng ổn định, thể tích đạt 40-80 % trọng
lƣợng cơ thể. Giai đoạn phân bố ban đầu có thời gian bán hủy từ 30-45 phút, trong
giai đoạn ổn định là 3-4 giờ. Thời gian loại bỏ và thanh thải vào khoang thứ 3 và
tuần hoàn gan ruột là 6-20 giờ. MTX gắn vào albumin huyết thanh, đặc biệt là
albumin khoảng 50%. Nồng độ mô đến huyết tƣơng cao nhất tại gan và thận, tiếp
theo là ở đƣờng tiêu hóa.
Ở nhóm bệnh nhân tràn dịch màng phổi và báng bụng có thể tăng nguy cơ ngộ
độc MTX do giảm thải trừ vào khoang thứ 3, bẫy MTX trong dịch truyền và chậm
phóng thích dẫn đến kéo dài nồng độ MTX trong huyết thanh. Trong các trƣờng
hợp này, liều cao hơn kéo dài và giải độc kéo dài với LV có thể cần thiết.
Sau khi dùng MTX liều cao (>6 g/m2), nồng độ trong huyết thanh dao động từ
10-4 đến 10-3 mol. Ở nồng độ này, sự vận chuyển tích cực thuốc qua màng tế bào đã
đạt bão hòa, hạn chế dòng thuốc tràn vào tế bào do cơ chế khuếch tán thụ động.
Nồng độ cao MTX ngoại bào ức chế sự hấp thu của Folates bao gồm cả LV, giải
thích sự cần thiết của liều LV lớn hơn để đảo ngƣợc tác động của MTX, do tính
chất cạnh tranh tự nhiên của 2 chất này ở cấp độ vận chuyển.
Sự vận chuyển của MTX từ huyết tƣơng vào dịch não tủy liên quan đến liều.
Nồng độ chết tế bào không đạt đƣợc trong dịch não tủy sau liều thông thƣờng ( 1530mg/ m2 da) nhƣng có thể đạt đƣợc từ liều 500 mg/ m2 da trở lên. Mặc dù tích lũy

kém trong dịch não tủy , thậm chí liều nhỏ LV cũng làm gia tăng đáng kể nồng độ

.


.

14
aicd folic trong dịch não tủy. Đƣờng giải độc hệ thống này , đặc biệt nếu đƣợc dùng
sớm sau MTX có thể giải độc tế bào trong khoang dịch não tủy.
1.3.1.3.3 Chuyển hóa
MTX chuyển hóa thành 7-hydroxy MTX (7-OH-MTX) tại gan nhờ hoạt động oxi
hóa aldehyde [23]. Khả năng ức chế DHFR của 7-OH-MTX chỉ còn 1 % so với
MTX. Nó cũng ít tan trong nƣớc hơn nƣớc hơn so với MTX, do đó, độc thận thƣờng
quan sát thấy sau liều cao MTX.
Đƣờng chuyển hóa thứ 2 của MTX là tại ruột.MTX bị thủy phân bởi vi khuẩn
đƣờng ruột thành pteroate (4-amino-4-deoxy-N10-methyl pteoic acid, dAMPA) và
acid glutamic. dAMPA bài tiết vào nƣớc tiểu >5% liều MTX dùng ban đầu.
Sản phẩm chuyển hóa thứ 3 của MTX là MTX polyglutamate qua chuyển hóa nội
bào. MTX polygutamate ức chế DHFE kém nhất trong các sản phẩm chuyển hóa
của MTX, nhƣng phân ly khỏi DHFR chậm nhất. MTX polyglutamate đƣợc tìm
thấy trong huyết tƣơng và nƣớc tiểu bởi vì hoạt động của gama-glutamyl hydrolase
trong huyết tƣơng chuyển hóa folyl và MTX polyglutamates thành monoglutamate.
7-OH-MTX cũng có thể chuyển hóa thành MTX polyglutamates. Tất cả các sản
phẩm này đều gây độc tế bào.

Hình 1.2 Các sản phẩm chuyển hóa của MTX

.



.

15
1.3.1.3.4 Thải trừ
Bài tiết qua thận là con đƣờng thải trừ chính đối với methotrexate (∼80%), thuốc
đƣợc tích cực tiết ra trong ống thận bằng hệ thống vận chuyển axit hữu cơ nói
chung. Do đó, độ thanh thải thận của methotrexate bị giảm khi sử dụng đồng thời
các axit hữu cơ, chẳng hạn nhƣ salicylate. Độ thanh thải thận của methotrexate
tƣơng quan với độ thanh thải creatinin nội sinh có thể cung cấp một hƣớng dẫn điều
chỉnh liều theo chức năng thận và tuổi. Với methotrexate liều cao, nên sử dụng
thƣờng xuyên chất lỏng và/hoặc bicarbonate để ngăn chặn sự kết tủa của thuốc [20].
Bài tiết qua mật của methotrexate cấu thành dƣới 10% liều dùng. Các tuyến
ngoại tiết khác nhƣ bài tiết vào sữa mẹ và nƣớc bọt là không đáng kể.
1.3.1.4 Tương tác thuốc
Các loại thuốc nhƣ Aspirin, kháng viêm non-steroid có thể làm cho MTX chậm
thải trừ, ở lại trong cơ thể lâu hơn. Điều này sẽ gây trầm trọng thêm tác dụng ngoại
ý của MTX nếu có. Do đó phải ngƣng các loại thuốc này trƣớc khi sử dụng MTX và
sau khi sử dụng MTX ít nhất là 3 ngày mới có thể sử dụng lại đƣợc. Các loại thuốc
nhƣ Penicillins, probenicid, phenytoin, thuốc chống động kinh cũng có thể làm trầm
trọng thêm tác dụng ngoại ý của MTX.
Thuốc thuộc nhóm ức chế bơm Proton dùng đề điều trị viêm dạ dày, giảm độ
acid của dạ dày sẽ khiến tác dụng ngoại ý của MTX trên dạ dày nặng nề hơn. Các
loại thuốc can thiệp vào q trình đơng máu khi dùng chung với MTX sẽ gây tăng
nguy cơ thiếu máu nhiều hơn nhƣ:vitaminn E, kháng viêm non-steroid, warfarrin,
ticlopidine, clopidogrel. Một số thuốc có thể tác động cộng hƣởng với MTX để gây
độc cho gan nhiều hơn nhƣ: Sulfasalazine, azathioprine, retinoids, và đặc biệt tình
trạng lạm dụng rƣợu. Trong khi đó các loại thuốc khác lại có tác động xấu trên hệ
tạo máu nhiều hơn nhƣ: trimethoprim, bactrim...nếu dùng chung với MTX.
1.3.1.5 Độc tính

Tỷ lệ và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng bất lợi thƣờng phụ thuộc vào
liều, cách sử dụng và thời gian sử dụng Methotrexate [18]. Do các phản ứng bất lợi
nghiêm trọng có thể xuất hiện ngay ở liều thấp và tại bất kì thời điểm nào trong quá

.