i

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN THỊ TÚ UYÊN

SO SÁNH HIỆU QUẢ RANIBIZUMAB
VÀ BEVACIZUMAB TRONG ĐIỀU TRỊ
PHÙ HOÀNG ĐIỂM DO TẮC TĨNH MẠCH VÕNG MẠC

Chuyên ngành : NHÃN KHOA
Mã số : CK 62 72 56 01

LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA CẤP II

Người hướng dẫn khoa học :

PGS.TS.BS.TRẦN ANH TUẤN


ii

MỤC LỤC
DANH MỤC BẢNG .................................................................................... vi
DANH MỤC BIỂU ĐỒ ............................................................................. viii
DANH MỤC HÌNH ..................................................................................... ix
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT .................................................................... x

ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................... 1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU.......................................................................... 4
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................... 5
1.1. GIẢI PHẪU VÀ SINH LÍ TUẦN HỒN VÕNG MẠC: ............... 5
1.1.1. Hệ động mạch : .......................................................................... 5
1.1.2. Hệ tĩnh mạch : ............................................................................... 6
1.1.3. Hệ mao mạch : ............................................................................... 7
1.1.4. Hàng rào máu- võng mạc : ............................................................ 8
1.1.5. Sinh lý tuần hoàn võng mạc : ........................................................ 8
1.2. GIẢI PHẪU- SINH LÝ VÙNG HOÀNG ĐIỂM : ............................. 9
1.2.1. Giải phẫu học vùng hoàng điểm :.................................................. 9
1.2.2. Tuần hoàn vùng hoàng điểm : ..................................................... 10
1.3. TẮC TĨNH MẠCH VÕNG MẠC : ................................................... 10
1.3.1. Đại cương : .................................................................................. 10
1.3.2. Yếu tố nguy cơ : ......................................................................... 11
1.3.3. Cơ chế bệnh sinh của tắc tĩnh mạch võng mạc : ......................... 12
1.3.4. Phù hoàng điểm trong tắc tĩnh mạch võng mạc : ........................ 13
1.3.5. Các phương pháp điều trị biến chứng tắc tĩnh mạch võng mạc : 15
1.3.5.1. Laser quang đông võng mạc : ............................................... 15
1.3.5.2. Corticosteroids: .................................................................... 16


iii

1.3.5.3. Yếu tố kháng tăng sinh mạch máu : ...................................... 16
1.3.5.4. Phẫu thuật : ........................................................................... 16
1.4. YẾU TỐ KHÁNG TĂNG SINH MẠCH MÁU: .............................. 17
1.4.1. Đại cương: ................................................................................... 17
1.4.2. Bevacizumab: .............................................................................. 19
1.4.2.1. Cấu tạo:................................................................................. 19

1.4.2.2. Cơ chế tác dụng : .................................................................. 19
1.4.2.3. Ứng dụng trong nhãn khoa : ................................................. 19
1.4.2.4. Tác dụng phụ : ...................................................................... 20
1.4.3. Ranibizumab : .............................................................................. 20
1.4.3.1. Cấu tạo :................................................................................ 20
1.4.3.2. Cơ chế tác dụng : .................................................................. 23
1.4.3.3. Ứng dụng trong nhãn khoa : ................................................. 23
1.4.3.4. Tác dụng phụ : ...................................................................... 24
2. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGỒI NƯỚC : ............. 24
2.2.1. Tình hình nghiên cứu ở thế giới : ................................................ 24
2.2.2. Tình hình nghiên cứu trong nước : .............................................. 25
Chương 2: .................................................................................................... 26
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................ 26
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU : ........................................................... 26
2.1.1. Dân số mục tiêu : ........................................................................... 26
2.1.2. Dân số chọn mẫu :.......................................................................... 26
2.1.3. Tiêu chuẩn chọn mẫu : ................................................................... 26
2.1.4. Tiêu chuẩn loại trừ : ....................................................................... 27
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU : ..................................................... 27
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu : ..................................................................... 27


iv

2.2.2. Cỡ mẫu : ......................................................................................... 28
2.2.3. Phương pháp chọn mẫu : ............................................................... 28
2.2.4. Phương tiện nghiên cứu : ............................................................... 28
2.2.5. Quy trình nghiên cứu : ................................................................... 29
2.2.5.1. Đánh giá trước can thiệp :....................................................... 29
2.2.5.2. Chuẩn bị trước can thiệp : ....................................................... 30

2.2.5.3. Kỹ thuật tiêm thuốc nội nhãn : ................................................ 30
2.2.5.4. Theo dõi và tái khám : ............................................................. 31
2.2.6. Quy trình tiến hành: ....................................................................... 32
2.2.7. Các biến số nghiên cứu : ................................................................ 33
2.2.7.1. Biến số nền : ............................................................................ 33
2.2.7.2. Biến số khảo sát: ...................................................................... 34
2.2.8. Phân tích và xử lý số liệu: .............................................................. 37
2.2.9. Tiến trình nghiên cứu : ................................................................... 38
2.3. Y ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU : ...................................................... 38
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 40
3.1. ĐẶC ĐIỂM NHÓM NGHIÊN CỨU:.................................................. 40
3.1.1. Đặc điểm dịch tễ: ........................................................................... 40
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng trước điều trị:.................................................. 42
3.2. So sánh hiệu quả điều trị của Ranibizumab và Bevacizumab : ........ 44
3.2.1. Hiệu quả cải thiện chức năng: ........................................................ 45
3.2.2. Hiệu quả cải thiện cấu trúc : .......................................................... 54
3.2.3. Tương quan giữa sự thay đổi thị lực và thay đổi độ dày võng mạc
trung tâm trước và sau điều trị (thời điểm 24 tuần) ................................. 62
3.2.4. Tác dụng phụ:................................................................................. 63
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN .......................................................................... 65


v

4.1. ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ VÀ LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHÂN TẮC
TĨNH MẠCH VÕNG MẠC : .................................................................. 65
4.1.1. Đặc điểm dịch tễ : .......................................................................... 65
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng : ....................................................................... 69
4.2. SO SÁNH KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA HAI NHÓM RANIBIZUMAB
VÀ BEVACIZUMAB:................................................................................ 74

4.2.1. Số lần điều trị: ................................................................................ 74
4.2.1. Cải thiện về mặt chức năng:........................................................... 76
4.2.2. Cải thiện về mặt cấu trúc: .............................................................. 81
4.2.4. Tác dụng phụ :................................................................................ 88
TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................... 93


vi

DANH MỤC BẢNG
Tên bảng

Trang

Bảng 3.1. Đặc điểm dịch tễ của mẫu nghiên cứu

41

Bảng 3.2. Đặc điểm lâm sàng trước điều trị của mẫu nghiên cứu

43

Bảng 3.3. Số mũi tiêm

44

Bảng 3.4. Thị lực trung bình tại các thời điểm nghiên cứu của

45


nhóm Ranibizumab
Bảng 3.5. Mức độ cải thiện thị lực khi sử dụng hiệu số thị lực

50

ETDRStrước và sau điều trị
Bảng 3.6. Tỷ lệ phục hồi thị lực hoàn toàn sau điều trị ở hai

53

nhóm
Bảng 3.7. Độ dày võng mạc trung bình tại các thời điểm nghiên

54

cứu của nhóm Ranibizumab
Bảng 3.8: Tác dụng phụ tại chỗ

63

Bảng 4.1. Độ tuổi trung bình của bệnh nhân tắc mạch võng mạc

65

trong các nghiên cứu
Bảng 4.2. Phân bố giới tính bệnh nhân trong các nghiên cứu

68

Bảng 4.3. Thị lực trước điều trị trong các nghiên cứu


71

Bảng 4.4. Độ dày hoàng điểm trước điều trị trong các nghiên cứu

73

Bảng 4.5. Số mũi tiêm trung bình trong các nghiên cứu

75

Bảng 4.6. Mức độ cải thiện thị lực với Ranibizumab 0,5mg trong

76

các nghiên cứu
Bảng 4.7. Mức độ cải thiện thị lực với Bevacizumab 1,25mg

78

trong các nghiên cứu
Bảng 4.8. Mức độ cải thiện phù hoàng điểm với Ranibizumab

82


vii

0,5mg trong các nghiên cứu
Bảng 4.9. Mức độ cải thiện phù hoàng điểm với bevacizumab

1,25mg trong các nghiên cứu

85


viii

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Tên biểu đồ
Biểu đồ 3.1: Thị lực tại các thời điểm thăm khám của nhóm

Trang
46

Ranibizumab
Biểu đồ 3.2: Thị lực trung bình tại các thời điểm thăm khám của

48

nhóm Bevacizumab
Biểu đồ 3.3: Sự thay đổi thị lực theo thời gian tham gia điều trị ở

51

hai nhóm Ranibizumab và Bevacizumab
Biểu đồ 3.4: Biểu đồ phân tán thị lực trước điều trị và khi kết thúc

52

điều trị

Biểu đồ 3.5: Độ dày võng mạc trung tâm tại các thời điểm thăm

55

khám của nhóm Ranibizumab
Biểu đồ 3.6: Độ dày võng mạc trung tâm tại các thời điểm thăm

57

khám của nhóm bevacizumab
Biểu đồ 3.7: Sự thay đổi độ dày võng mạc trung tâm theo thời

59

gian ở hai nhóm Ranibizumab và Bevacizumab
Biểu đồ 3.8: Sự phân tán độ dày võng mạc trung tâm trước điều

60

trị và khi kết thúc điều trị (thời điểm 24 tuần)
Biểu đồ 3.9: Biểu đồ Kaplan Meier trình bày xác suất thành cơng

61

cấu trúc theo thời gian ở hai nhóm Ranibizumab và Bevacizumab
Biểu đồ 3.10: Tương quan giữa thay đổi độ dày võng mạc trung
tâm và thay đổi thị lực

62



ix

DANH MỤC HÌNH
Tên hình

Trang

Hình 1.1. Tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc

13

Hình 1.2. Phù hồng điểm trên OCT

14

Hình 1.5. Sự hình thành của ranibizumab và bevacizumab.

21

Hình 1.6. Kháng thể VEGF xâm nhập qua các lớp võng mạc

22

Hình 2.1. Bảng thị lực ETDRS 4m

36

Hình 2.2. Bảng thị lực ETDRS 1 (bên trái) và 2 (bên phải)


37


x

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
TIẾNG ANH

DỊCH NGHĨA

CRVO (Central Retinal Vein

Tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc

Occlussion)
CRT (Central Retinal Thickness)

Độ dày võng mạc trung tâm

ETDRS (Early Treatment Diabetic

Nghiên cứu điều trị sớm bệnh lý võng

Retinopathy Study)

mạc tiểu đường

FDA (Food and Drug Administration) Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm
Hoa Kỳ
OCT (Optical Coherence


Chụp kết cố quang học

Tomography)
VEGF (Vascular Endothelial Growth
Factor)

Yếu tố tăng sinh nội mô mạch máu


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tắc tĩnh mạch võng mạc là tình trạng ngừng trệ lưu thông trở về của
tĩnh mạch trung tâm võng mạc hoặc nhánh của tĩnh mạch, là bệnh mạch máu
võng mạc đứng thứ hai sau bệnh võng mạc do đái tháo đường [6],[78]. Bệnh
có tỉ lệ hiện mắc thay đổi từ 0,6- 2% và gia tăng theo tuổi [44],[25],[46] trong
đó tần suất mắc bệnh tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc là 8/1000 người [12],
[34]. Bệnh có thể gây giảm thị lực trầm trọng ảnh hưởng đến khả năng sinh
hoạt và chất lượng sống của bệnh nhân vì các biến chứng như phù hồng
điểm, xuất huyết dịch kính, tân mạch, … trong đó, phù hồng điểm là biến
chứng thường gặp nhất [78]. Những biến đổi về hệ thống mao mạch võng
mạc như mao mạch bị phù nề và dãn, tăng tính thấm dịch qua thành mao
mạch, tắc nghẽn tuần hoàn mao mạch, … là nguyên nhân gây phù hoàng
điểm. Phù hồng điểm kéo dài có thể làm tổn hại các nơ ron thần kinh và dẫn
đến mất thị lực khơng hồi phục [44], [61]. Vì vậy, điều trị phù hồng điểm là
vấn đề then chốt trong q trình điều trị bệnh tắc tĩnh mạch võng mạc.
Có nhiều phương pháp điều trị phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng
mạc như: laser quang đông võng mạc dạng lưới/ khu trú, sử dụng corticoids
tiêm cạnh nhãn cầu/ tiêm nội nhãn, phẫu thuật cắt dịch kính bóc màng giới

hạn trong, sử dụng các chất ức chế yếu tố tăng sinh nội mô mạch máu, … Mỗi
phương pháp đều có những ưu và nhược điểm riêng [12], [13], [18]. Trước
đây, laser quang đông được xem là “tiêu chuẩn vàng” để điều trị phù hoàng
điểm, tuy nhiên những năm gần đây người ta nhận thấy hiệu quả của laser
quang đông trong cải thiện thị lực không cao và xuất hiện nhiều biến chứng
như bỏng võng mạc, sẹo hoàng điểm, xuất huyết võng mạc,… Tiêm


2

corticoids nội nhãn giúp hoàng điểm giảm phù nhưng tác dụng phụ nhiều nên
cũng khơng cịn được sử dụng rộng rãi.
Về cơ chế bệnh sinh, phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc xảy
ra khi có sự tăng tính thấm thành mạch võng mạc bệnh lí. Vào thập niên 40,
Michaelson đã đưa ra khái niệm về tác nhân sinh hóa cần thiết cho sự hình
thành và phát triển bình thường của mạch máu võng mạc [51]. Vì vậy, việc
cơng nhận các yếu tố tăng sinh nội mô mạch máu (VEGF) như là yếu tố trung
gian cytokine đưa đến lý thuyết: nếu ức chế được sự gia tăng VEGF sẽ giúp
phục hồi giải phẫu võng mạc và cải thiện thị lực ở bệnh nhân phù hồng điểm.
Từ năm 2005, nhóm thuốc ức chế tăng sinh nội mô mạch máu chiếm vị trí
quan trọng trong điều trị phù hồng điểm do bệnh lý võng mạc. Bevacizumab
và Ranibizumab đều là đoạn kháng thể đơn dịng kháng VEGF, trung hịa
hoạt tình sinh học của của tất cả các đồng phân hoạt động được biết của
VEGF. Ranibizumab đã được Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ
và Cơ quan Y khoa Châu Âu cấp giấy phép dùng trong nhãn khoa và hiện nay
được sử dụng thường qui trên lâm sàng ở Hoa Kỳ và Châu Âu. Tuy hiệu quả
và có ít tác dụng phụ khi sử dụng, nhưng giá thành Ranibizumab khá cao so
với khả năng chi trả của nhiều bệnh nhân ngay tại những nước phát triển.
Trong khi đó, chi phí điều trị bằng Bevacizumab rẻ hơn nhiều nên thường
được sử dụng hơn mặc dù thuốc này chưa được Cơ quan quản lý thuốc và

thực phẩm Hoa Kỳ chứng nhận dùng trong nhãn khoa.
Tại Việt Nam, cho đến nay vẫn chưa có nhiều tác giả nghiên cứu sâu
về vấn đề này. Tại bệnh viện Mắt thành phố Hồ Chí Minh đã áp dụng
Bevacizumab và Ranibizumab tiêm nội nhãn trong nhiều bệnh lý võng mạc.
Tuy nhiên, hiện nay tại Việt Nam vẫn chưa có cơng trình nghiên cứu nào so
sánh tính hiệu quả và an toàn của Bevacizumab và Ranibizumab trong điều


3

trị phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc được cơng bố. Chính vì vậy,
chúng tơi tiến hành thực hiện đề tài “So sánh hiệu quả Ranibizumab và
Bevacizumab trong điều trị phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc”


4

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Mục tiêu tổng quát
So sánh hiệu quả Ranibizumab và Bevacizumab trong điều trị phù
hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc

Mục tiêu chuyên biệt
1. Mô tả đặc điểm dịch tễ và lâm sàng của bệnh nhân tắc tĩnh mạch
võng mạc
2. So sánh hiệu quả của Ranibizumab và Bevacizumab trong điều
trị phù hoàng điểm do tắc tĩnh mạch võng mạc


5


Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.

GIẢI PHẪU VÀ SINH LÍ TUẦN HỒN VÕNG MẠC:
Võng mạc có nhu cầu oxy cao nhất cơ thể, vì vậy cần có hai hệ mạch

riêng để phục vụ nhu cầu chuyển hóa này: 1/3 ngồi được cấp máu bởi hệ
mạch hắc mạc, 2/3 trong được nuôi dưỡng bởi hệ mạch võng mạc. Hệ mạch
võng mạc có tốc độ thấp hơn, lưu lượng ổn định hơn và tỉ lệ tiêu thụ oxy cao
hơn hệ hắc mạc. Cả hai hệ mạch này đều thông nối với xoang hang và đều bắt
nguồn từ động mạch mắt, là nhánh đầu tiên của động mạch cảnh
trong[4],[7],[8].
1.1.1. Hệ động mạch :
Động mạch trung tâm võng mạc chạy dọc theo mặt dưới của bao thị
thần kinh và đâm xuyên vào thị thần kinh ở sau nhãn cầu 10 mm, đi song
song và nằm phía trong tĩnh mạch trung tâm võng mạc. Đường kính động
mạch là 200 μm và thành mạch dày 35 μm. Khi đi vào mắt và phân nhánh đầu
tiên ở đĩa thị, động mạch mất lớp áo chun và lớp cơ dày lên. Sự phát triển cơ
khác thường này cho phép động mạch co nhỏ hơn khi đáp ứng với những thay
đổi hóa chất và áp lực. Sau đó động mạch tiếp tục chia nhánh để tạo thành
lưới mạch võng mạc, phục vụ cho nhu cầu chuyển hóa của lớp trong võng
mạc.
Giữa các tế bào nội mơ động mạch có các khớp nối chặt không cho các
phân tử lớn đi qua. Đây chính là cơ sở của hàng rào máu- võng mạc. Trong
các bệnh lí có sự phá vỡ hàng rào máu- võng mạc, các chất gây tăng tính thấm
như VEGF và histamine sẽ được các mô đệm xung quanh tiết ra, làm thay đổi
thành phần protein của các liên kết chặt, từ đó tăng tính thấm.



6

1.1.2. Hệ tĩnh mạch :
Hệ tĩnh mạch võng mạc phân bố như hệ động mạch, ở chu biên các tiểu
tĩnh mạch không chạy song song với các tiểu động mạch, nhưng vào trung
tâm võng mạc thì tĩnh mạch thường đi kèm động mạch. Khi đi qua lá sàng,
mô liên kết giữa động mạch và tĩnh mạch dày lên bất thường gây hẹp lịng
tĩnh mạch và chặn phía trong khơng cho tĩnh mạch dịch chuyển. Đặc điểm
giải phẫu này giải thích tại sao hầu hết tắc tĩnh mạch trung tâm đều xảy ra ở vị
trí này. Ở chu biên, đường kính tĩnh mạch giảm xuống, các lớp cơ trơn sẽ
được thay thế bằng các tế bào thành với ít sợi bào tương hơn nên thành tĩnh
mạch ít có khả năng co thắt và kém bền hơn thành động mạch. Trong các
bệnh lí gây biến đổi dịng lưu thơng máu, đường kính tĩnh mạch sẽ rộng hơn.
Tĩnh mạch trung tâm võng mạc dẫn lưu máu từ các mao mạch võng
mạc và vùng trước lá sàng của thần kinh thị đổ vào tĩnh mạch mắt trên và
xoang hang. Trong điều kiện bình thường, tĩnh mạch trung tâm là kênh thoát
duy nhất của tuần hồn võng mạc. Các thơng mạch tiềm tàng với hệ tuần hồn
hắc mạc có thể xuất hiện ở đĩa thị. Khi tắc tĩnh mạch thì các nối thơng này có
thể dãn ra thành các thơng mi- mắt và có thể quan sát khi soi đáy mắt.
Trên đường đi, động mạch và tĩnh mạch bắt chéo nhau và ở phía thái
dương nhiều hơn phía mũi. Tại điểm bắt chéo động- tĩnh mạch, áo ngoài của
động mạch và vỏ đệm tĩnh mạch sẽ nhập vào nhau thành một bao chung. Khi
thành động mạch xơ vữa, tĩnh mạch sẽ bị chèn ép. Tăng huyết áp và sự tăng
sản của lớp cơ trơn thành động mạch sẽ làm hẹp lòng tĩnh mạch hơn nữa.
99% các trường hợp tắc nhánh tĩnh mạch xảy ra tại chỗ bắt chéo động- tĩnh
mạch với tĩnh mạch nằm dưới động mạch và hầu hết xảy ra tại phần tư thái
dương trên ngồi vì mạch máu phía mũi chạy thẳng hơn [39]. Phẫu thuật tách


7


lớp áo chung động- tĩnh mạch tại chỗ bắt chéo có thể giải phóng chèn ép tĩnh
mạch và thốt tắc.
1.1.3. Hệ mao mạch :
Hệ mao mạch phân bố trên toàn võng mạc như một lưới nhện nối giữa
hệ động mạch và hệ tĩnh mạch. Có ba vùng khơng có mao mạch: Vùng vơ
mạch hồng điểm, vùng võng mạc ngay sát các mạch máu lớn và vùng võng
mạc chu biên từ Ora serrata đến 1,5 mm sau Ora serrata.
Hệ mao mạch là kết nối bình thường duy nhất giữa tiểu động mạch và
tiểu tĩnh mạch vì ở võng mạc khơng có các nối thông trực tiếp. Lưới mao
mạch sắp xếp theo hai lớp rõ rệt: lớp mao mạch sâu nằm ở lớp hạt trong và có
số lượng dày đặc hơn lớp nông nằm ở lớp tế bào hạch. Mao mạch quanh đĩa
thị khơng có thơng mạch với các mao mạch khác, lưu lượng máu vào khơng
đều và dài bất thường, vì vậy dễ tổn thương áp lực nội nhãn và áp lực tưới
máu thay đổi, gây ra các tổn thương do thiếu máu như ám điểm hình cung,
xuất huyết ngọn lửa và nốt dạng bông.
Cấu tạo thành mao mạch gồm: tế bào nội mô, tế bào nội thành và màng
đáy. Các tế bào nội mô liên kết với nhau qua các khớp nối chặt và tạo thành
hàng rào máu- võng mạc, ngăn cản sự khuếch tán tự do của các chất chuyển
hóa qua thành mạch. Các bệnh lí gây tổn thương tế bào nội mô sẽ phá vỡ hàng
rào này gây thốt protein và lipid ra khỏi lịng mạch và tạo thành xuất tiết
cứng ở mô võng mạc xung quanh. Các tế bào nội thành kiểm soát sự tăng sinh
của tế bào nội mô và điều chỉnh lưu lượng máu qua mao mạch. Trong các
bệnh lý thiếu máu, các tế bào nội thành bị hoại tử, suy yếu thành mạch, dãn
phình tạo thành các vi phình mạch.


8

1.1.4. Hàng rào máu- võng mạc :

Hàng rào máu- võng mạc đóng vai trị cơ bản trong sự trao đổi giữa
võng mạc và các mạch máu võng mạc, giúp duy trì độ dày của võng mạc nhất
là vùng hồng điểm và đảm bảo chức năng thị giác.
Hàng rào máu- võng mạc trong được tạo nên bởi nội mô các mao
mạch võng mạc. Những tế bào nội mơ khơng có lỗ hở nối nhau rất kín tạo ra
một hàng rào giữa huyết tương và mô võng mạc.
Hàng rào máu- võng mạc ngồi được tạo nên bởi biểu mơ sắc tố và
các phức hợp nối gắn chặt, giúp ngăn cản dịch ngoại bào bình thường có thể
thốt ra từ mao mạch hắc mạc vào khoang dưới võng mạc. Biểu mô sắc tố
cũng có tác dụng là một bơm ion chủ động đưa dịch ra khỏi khoang dưới hắc
mạc. Hàng rào máu- võng mạc ngồi gồm 3 lớp: Lớp nội mơ thủng của mao
mạch hắc mạc, màng Bruch và lớp biểu mô sắc tố võng mạc.
1.1.5. Sinh lý tuần hoàn võng mạc :
Tuần hoàn võng mạc là loại tuần hoàn tận cùng, nếu một mạch máu bị
tắc nghẽn thì vùng võng mạc tương ứng sẽ bị tổn hại. Khi có sự chèn ép hoặc
tăng áp lực thì tĩnh mạc trước chỗ tắc dãn to và có thể bị vỡ [1]
Tuần hồn võng mạc phụ thuộc bốn yếu tố:
-

Áp lực cung cấp: là hiệu số áp lực của động mạch và tĩnh mạch ở

sau lá sàng, ở vị trí này áp lực tĩnh mạch xem như bằng nhãn áp
-

Sức cản của thành mạch

-

Độ quánh của máu


-

Tính nguyên vẹn của thành mao mạch võng mạc. Khi thành

mạch bị tổn thương sẽ tăng tính thấm và làm mất sự chênh lệch áp suất thẩm
thấu giữa hắc mạc và võng mạc.


9

Ngồi ra, tuần hồn võng mạc cịn chịu ảnh hưởng của các yếu tố như:
thần kinh, hóa chất và thuốc.

1.2. GIẢI PHẪU- SINH LÝ VÙNG HOÀNG ĐIỂM :
1.2.1. Giải phẫu học vùng hoàng điểm :
Vùng võng mạc cực sau là vùng hình trịn ở cực sau đáy mắt, về phía
thái dương của gai thị và giữa hai cung mạch máu thái dương trên và dưới,
đường kính khoảng 5,5 mm, tương ứng với 150 thị trường. Vùng này có từ
hai lớp tế bào hạch trở lên[4], [76], [77], [68].
Hoàng điểm là vùng lõm xuống ở trung tâm của vùng võng mạc cực
sau, đường kính bằng đường kính gai thị (khoảng 1,5 mm), cách vùng trung
tâm gai thị 4mm về phía thái dương và nằm dưới kinh tuyến ngang 0,8 mm,
tương ứng với 50 thị trường và độ dày trung bình khoảng 250 μm.
Lõm trung tâm là vùng mỏng nhất của võng mạc, khơng có lớp sợi
thần kinh và tế bào hạch, chỉ chứa tế bào nón và nhân của nó. Mỗi tế bào nón
tương ứng với một tế bào hạch và một sợi thần kinh nên đây là vùng cho thị
lực cao nhất [76], [32]. Lõm trung tâm có đường kính khoảng 0,35 mm, tương
ứng với 10 thị trường và độ dày trung bình 130- 150 μm.
Vùng vơ mạch võng mạc nằm giữa vùng hoàng điểm nhưng trải rộng
hơn lõm trung tâm, đường kính 250- 600 μm, khơng cố định và chỉ được xác

định rõ trên chụp mạch huỳnh quang.
Rốn trung tâm là chỗ lõm nhỏ ở ngay trung tâm lõm hoàng điểm,
tương ứng với ánh phản xạ ngay trung tâm hoàng điểm.


10

1.2.2. Tuần hoàn vùng hoàng điểm :
Mạng mao mạch quanh hồng điểm có 3 lớp. Lớp mao mạch nơng bị
tách làm hai, mạng mao mạch thứ ba nằm giữa lớp rối trong và lớp hạt trong.
Các mao mạch này chừa ra ở trung tâm hồng điểm một vùng vơ mạch đường
kính khoảng 0,5 mm. Ở bờ vùng vơ mạch có các quai mạch nối tiếp với nhau.
Khoảng 15- 20% dân số có thêm động mạch mi- võng mạc, nguồn gốc
từ hắc mạc, đi ra phía thái dương của đĩa thị hướng về phía hồng điểm. Động
mạch này có thể ni dưỡng một phần hoặc toàn bộ hoàng điểm.

1.3. TẮC TĨNH MẠCH VÕNG MẠC :
1.3.1. Đại cương :
Tắc tĩnh mạch võng mạc là tình trạng ngừng trệ lưu thơng trở về của
tĩnh mạch trung tâm võng mạc hoặc nhánh của tĩnh mạch, là bệnh mạch máu
võng mạc đứng thứ hai sau bệnh võng mạc do đái tháo đường [6], [78],[7].
Năm 1855, bệnh tắc tĩnh mạch võng mạc đã được mô tả và vào năm
1877, bệnh được công bố lần đầu tiên bởi bác sĩ Leber. Dựa vào vị trí giải
phẫu, tắc tĩnh mạch võng mạc được phân thành 2 loại: Tắc tĩnh mạch trung
tâm võng mạc (thể thiếu máu và thể không thiếu máu) và tắc nhánh tĩnh mạch
võng mạc (tắc nhánh chính và tắc nhánh nhỏ). Trong đó, tắc nhánh phổ biến
hơn, chiếm 80% số bệnh nhân tắc tĩnh mạch võng mạc [46]. Khoảng 44- 60%
bệnh nhân tắc nhánh tĩnh mạch thái dương trên và 22- 43% tắc nhánh tĩnh
mạch thái dương dưới. Nguy cơ gây mất thị lực của hai loại là như nhau do
các biến chứng như phù hồng điểm và tân mạch võng mạc [43] .

Bệnh có tỉ lệ hiện mắc từ 0,6- 2% và gia tăng theo tuổi [44], [25], [46],
[34]. Tần suất mắc bệnh tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc là 8/1000 người


11

[12], 70% xuất hiện trên 50 tuổi, xảy ra ở cả hai giới (tắc TMTTVM thường
gặp ở nam và tắc nhánh TMVM thường gặp ở nữ) [39], [50], nguy cơ mắt thứ
hai bị bệnh là 7%. Tiên lượng lâu dài xấu do những biến chứng ở mắt.
Tiên lượng : [74]
- 32% tắc TMTTVM thể không thiếu máu và 85% tắc TMTTVM thể
thiếu máu có thị lực ≤ 1/10 sau 1 năm. Tỉ lệ xuất hiện tân mạch là 16%. Thị
lực ban đầu < 1/10 có 31% xuất hiện tân mạch mống.
- 50- 60% tắc nhánh tĩnh mạch võng mạc không điều trị có thị lực ≥
5/10. Bệnh nhân có thị lực ban đầu ≤ 3/10 ít có khả năng tự phục hồi thị lực.
Tân mạch xuất hiện trong vòng 6- 12 tháng sau tắc tĩnh mạch.
- Các yếu tố tiên lượng thị lực: Thời gian mắc bệnh, hình thái lâm sàng,
tổn thương hoàng điểm, thị lực ban đầu, tuổi bệnh nhân.
1.3.2. Yếu tố nguy cơ :
- Xơ vữa động ạch: được xem là yếu tố quan trọng và khởi phát tắc tĩnh
mạch võng mạc [6],[7] [36], [70].
- Tuổi cao: 50% gặp ở bệnh nhân trên 65 tuổi
- Bệnh toàn thân: Tăng huyết áp, đái tháo đường, hút thuốc lá, béo phì,
bệnh lí tim mạch, rối loạn huyết học, rối loạn lipid máu
- Tăng nhãn áp chiếm 23- 32% các trường hợp tắc tĩnh mạch trung tâm
võng mạc
- Bệnh lí gây biến đổi thành mạch: bệnh Behcet, Sarcoidosis, Eales, …
- Bệnh lí gây biến đổi lưu lượng máu: dị động mạch cảnh- xoang hang,
bệnh nhãn giáp, khối u nhãn cầu, …
- Drusen gai thị, chấn thương sọ não, chấn thương nhãn cầu, tiêm hậu

nhãn cầu


12

1.3.3. Cơ chế bệnh sinh của tắc tĩnh mạch võng mạc :
Tắc TMTTVM [34]: Có 3 yếu tố khởi phát gây tắc: (1) TMTTVM bị
chèn ép bởi động mạch bị xơ cứng ở lá sàng, (2) rối loạn huyết động dẫn đến
tình trạng ứ máu và hình thành huyết khối, (3) bệnh thối hóa và/ hoặc viêm
mạch máu. Vị trí tắc tĩnh mạch càng xa gai thị về phía sau thì mức độ trầm
trọng của bệnh sẽ càng giảm do có nhiều mạch máu bàng hệ.
Tắc nhánh TMVM[7], [61], [33]: Tại chỗ bắt chéo động- tĩnh mạch
(thường ở nhánh thái dương trên), vì động- tĩnh mạch nằm trong một lớp
ngoại mạc chung nên khi thành động mạch bị xơ vữa sẽ dày lên, chèn ép làm
hẹp lòng tĩnh mạch, rối loạn dòng chảy, tổn thương tế bào nội mạc mạch máu,
tạo huyết khối và gây tắc tĩnh mạch võng mạc. Nếu không xảy ra tại chỗ bắt
chéo động- tĩnh mạch cần nghĩ đến yếu tố viêm mạch máu.
Có thể tóm tắt cơ chế bệnh sinh trong 3 vòng tròn bệnh lí: (1) Sự giảm
dịng chảy tĩnh mạch do hẹp lịng tĩnh mạch, (2) Sự hình thành bệnh lí võng
mạc, (3) Sự tiến triển sang thể thiếu máu. Tăng áp lực tĩnh mạch và thiếu oxy
gây dãn mao mạch, tổn thương thành mao mạch và rối loạn thẩm thấu do vỡ
hàng rào máu- võng mạc, các chất dịch thoát mạch dẫn đến phù hoàng điểm/
võng mạc. Khi tĩnh mạch bị tắc, áp lực trong tiểu tĩnh mạch tăng cao ngang
mức với tiểu động mạch nên máu không truyền được đến mao mạch, gây nên
tình trạng võng mạc thiếu tưới máu. Nếu bệnh tiến triển tốt, chỉ cịn lại tuần
hồn bổ sung tham gia dẫn lưu là những tĩnh mạch ngoằn ngoèo trên võng
mạc. Nếu tiến triển nặng thêm, các yếu tố tham gia vào tình trạng tắc nghẽn
tiếp tục phát triển. Vùng võng mạc thiếu tưới máu tăng lên, phóng thích các
yếu tố tăng trưởng như VEGF làm phì đại tế bào nội mô, tăng khiếm khuyết
mao mạch và làm nặng thêm tình trạng thiếu máu võng mạc. Tân mạch hình

thành ở ranh giới vùng thiếu máu do yếu tố tăng sinh mạch, tân mạch có thể


13

vỡ gây biến chứng xuất huyết võng mạc, xuất huyết dịch kính và glaucoma
tân mạch.

Hình 1.1. Tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc
Nguồn: Jose Maria Ruiz Moreno T Mark Johnson ( 2008 )[41]
1.3.4. Phù hoàng điểm trong tắc tĩnh mạch võng mạc :
Phù hồng điểm là do sự thốt dịch và protein từ mạch máu vào mô
theo luật Starling, dịch tích tụ ở đám rối ngồi Henlé và lớp nhân trong của
võng mạc, kèm theo phù tế bào Muller võng mạc. Đi cùng là sự tăng kích
thước khoảng gian bào vùng hoàng điểm.
Cơ chế gây phù là do tăng áp lực tĩnh mạch mạn tính gây dãn mạch, tổn
hại tế bào nội mơ, tăng tính thấm hệ mao mạch võng mạc quanh hoàng điểm
do vỡ hàng rào máu- võng mạc. Sự tăng tính thấm này khiến những phân tử
huyết tương đi vào mơ võng mạc, đọng lại khoang ngồi tế bào (hoặc có dạng
nang) và phân li những sợi Henlé gây phù hoàng điểm. Dịch và những phân


14

tử nhỏ nhất được tái hấp thụ bởi biểu mô sắc tố và mao mạch võng mạc,
những phân tử lớn như lipoprotein không thể tái hấp thu, bị lắng đọng ở vùng
phù võng mạc. Với phù hoàng điểm, ban đầu phù lan tỏa, dần dần phù tích tụ
vào các hốc nhỏ, đào sâu vào lớp rối ngoài, những mối nối giữa tế bào Muller
và màng tế bào thần kinh bị kéo căng, hình thành phù hồng điểm dạng nang.
Trên những bệnh nhân có bệnh lí võng mạc gây phù hồng điểm như

tắc tĩnh mạch võng mạc, nồng độ VEGF tăng đáng kể do thiếu oxy mơ, phát
tín hiệu sản xuất ra VEGF. Nồng độ VEGF nội nhãn tăng tương ứng với độ
nặng và mức độ bệnh võng mạc. VEGF tăng quá mức làm phá vỡ các liên kết
gian bào giữa các tế bào nội mơ, từ đó làm tăng tính thấm hàng rào máu- võng
mạc và cuối cùng là dẫn đến rò rỉ dịch từ mao mạch võng mạc và tích tụ dịch
trong mơ võng mạc gây phù võng mạc và giảm thị lực. Ngoài ra, VEGF cũng
là nguyên nhân gây tăng sinh tân mạch và ức chế sự chết tế bào theo chương
trình [54], [35], [65]

Hình 1.2. Phù hồng điểm trên OCT
Nguồn:. Jose Maria Ruiz Moreno, T Mark Johnson (2008)[41]


15

Tắc tĩnh mạch võng mạc và tắc động mạch mi- võng mạc:
Động mạch mi- võng mạc có nguồn gốc từ hắc mạc, ni máu 1 phần
hoặc tồn bộ vùng hồng điểm. Bình thường áp lực động mạch trung tâm
võng mạc lớn hơn áp lực động mạch mi- võng mạc. Khi có huyết khối trong
lịng tĩnh mạch, dịng máu trong lịng tĩnh mạch sẽ chảy chậm lại, khiến áp
lực mao mạch võng mạc tăng dần. Đến một lúc nào đó, áp lực mao mạch
võng mạch sẽ tăng lên bằng với áp lực động mạch trung tâm võng mạc, nghĩa
là lớn hơn áp lực động mạch mi- võng mạc. Sự chênh lệch này khiến máu
không thể bơm vào, gây tắc động mạch mi- võng mạc dẫn đến thiếu máu
vùng hoàng điểm và giảm thị lực. Mức độ thiếu máu và giảm thị lực phụ
thuộc vào thời gian từ khi tắc động mạch mi- võng mạc đến khi tuần hoàn tái
lập trở lại. Cơ chế này lí giải vì sao một số trường hợp tắc TMTTVM về sau
gây giảm thị lực nhiều [36].
1.3.5. Các phương pháp điều trị biến chứng tắc tĩnh mạch võng mạc :
1.3.5.1. Laser quang đông võng mạc :

Laser giúp phòng ngừa sự tạo thành tân mạch võng mạc, phòng ngừa
xuất huyết dịch kính và thối lui tân mạch mống, làm giảm hoặc hết phù
hoàng điểm giúp cải thiện thị lực.
Cơ chế hoạt động: Laser quang đông phá hủy vùng võng mạc thiếu
máu làm giảm sản sinh các yếu tố VEGF; giải phóng yếu tố ức chế tạo tân
mạch; phá hủy các tế bào cảm quang và biểu mô sắc tố võng mạc giúp cải
thiện q trình oxy hóa của lớp võng mạc phía trong, giảm sản sinh yếu tố
sinh mạch
Các nghiên cứu cho thấy laser lưới giúp giảm phù hồng điểm trên
chụp mạch huỳnh quang nhưng khơng có cải thiện đáng kể về thị lực [12],