BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH
-----------------

NGUYỄN THỊ NGỌC BÍCH

HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN
CỦA PHÁC ĐỒ SOFOSBUVIR VÀ LEDIPASVIR
TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C MẠN
KIỂU GEN 1 VÀ 6

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2020


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH
-----------------

NGUYỄN THỊ NGỌC BÍCH

HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN
CỦA PHÁC ĐỒ SOFOSBUVIR VÀ LEDIPASVIR
TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VI RÚT C MẠN

KIỂU GEN 1 VÀ 6

Ngành: NỘI KHOA
Mã số: 8720107

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS.TS. BS. BÙI HỮU HỒNG

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2020


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu và
kết quả nêu lên trong luận án là trung thực và chƣa từng đƣợc ai công bố
trong bất kỳ nghiên cứu nào khác.

Tác giả

Nguyễn Thị Ngọc Bích


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ........................................................................ i
DANH MỤC BẢNG ............................................................................................. iv
DANH MỤC BIỂU ĐỒ ........................................................................................ vi
DANH MỤC HÌNH ............................................................................................. vii
DANH MỤC SƠ ĐỒ ..........................................................................................viii
MỞ ĐẦU ................................................................................................................ 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU................................................................................... 3
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN .................................................................................. 4
1.1. DỊCH TỄ HỌC........................................................................................ 4
1.1.1. Tần suất nhiễm VRVG C mạn và đƣờng lây truyền........................ 4
1.1.2. Diễn tiến tự nhiên nhiễm vi rút viêm gan C mạn tính ..................... 6
1.2. ĐẠI CƢƠNG VỀ VI RÚT VIÊM GAN ................................................ 7
1.2.1. Cấu tạo của vi rút ............................................................................. 7
1.2.2. Kiểu gen và quasi-species ................................................................ 9
1.2.3. Sinh bệnh học của nhiễm vi rút viêm gan C .................................. 12
1.3. Điều trị viêm gan vi rút C mạn tính ...................................................... 16
1.3.1. Lợi ích của điều trị kháng vi rút trong VGVR C mạn ................... 17
1.3.2. Chỉ định điều trị và các định nghĩa về đáp ứng trong điều trị ....... 18
1.3.3. Các thuốc điều trị ........................................................................... 18
1.3.4. Các nghiên cứu về điều trị VGVR C mạn ..................................... 24
1.3.5. Cơ chế kháng thuốc........................................................................ 26
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................... 28
2.1. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU ................................................................... 28
2.2. THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU ...................................... 28
2.3. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU .............................................................. 28


2.4. CỠ MẪU ............................................................................................... 29
2.5. PHƢƠNG PHÁP CHỌN MẪU ............................................................ 30
2.6. THU THẬP SỐ LIỆU ........................................................................... 32
2.6.1. Phƣơng pháp thu thập số liệu......................................................... 32
2.6.2. Phƣơng tiện thu thập số liệu .......................................................... 33
2.6.3. Các bƣớc thu thập số liệu............................................................... 33
2.6.4. Kiểm sốt sai lệch thơng tin ........................................................... 34
2.7. ĐỊNH NGHĨA CÁC BIẾN SỐ NGHIÊN CỨU ................................... 34
2.8. TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ.................................................................. 37

2.9. PHƢƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU ..................................................... 39
2.10. Y ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU ....................................................... 40
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ ...................................................................................... 41
3.1. ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ................................ 41
3.1.1. Tuổi ................................................................................................ 41
3.1.2. Giới tính ......................................................................................... 42
3.1.3. Bệnh lý đi kèm ............................................................................... 43
3.1.4. Đặc điểm lâm sàng trƣớc điều trị................................................... 44
3.1.5. Đặc điểm cận lâm sàng trƣớc điều trị ............................................ 44
3.1.6. Đặc điểm về tải lƣợng vi rút của dân số nghiên cứu ..................... 48
3.2. Kết quả điều trị của phác đồ phối hợp SOF/LDV ở bệnh nhân
VGVR C mạn ....................................................................................................... 49
3.2.1. Đáp ứng điều trị về tải lƣợng vi rút học......................................... 50
3.2.2. Đáp ứng về sinh hóa ...................................................................... 52
3.2.3. .Sự thay đổi chỉ số APRI trƣớc và sau điều trị .............................. 56
3.3. Tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị ........................... 57
3.3.1. Triệu chứng khơng mong muốn trong quá trình điều trị ............... 57


3.3.2. Tác dụng không mong muốn trên cận lâm sàng trong quá trình
điều trị .............................................................................................................. 60
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ................................................................................... 61
4.1. Đặc điểm dân số nghiên cứu ................................................................. 61
4.1.1. Tuổi ................................................................................................ 61
4.1.2. Giới tính ......................................................................................... 62
4.1.3. Bệnh lý đi kèm ............................................................................... 63
4.1.4. Đặc điểm triệu chứng lâm sàng ..................................................... 65
4.1.5. Đặc điểm cận lâm sàng .................................................................. 66
4.2. Kết quả điều trị của phác đồ SOF/LDV ở bệnh nhân VGVR C mạn ... 74
4.2.1. Đáp ứng điều trị về tải lƣợng vi rút học......................................... 75

4.2.2. Đáp ứng về sinh hóa ...................................................................... 80
4.2.3. Sự thay đổi chỉ số APRI trƣớc và sau điều trị ............................... 81
4.3. Tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị ........................... 82
KẾT LUẬN .......................................................................................................... 84
HẠN CHẾ ĐỀ TÀI .............................................................................................. 85
KIẾN NGHỊ ......................................................................................................... 86
TÀI LIỆU THAM KHẢO ....................................................................................... i
PHỤ LỤC 1 ......................................................................................................... xiv
PHỤ LỤC 2 .......................................................... Error! Bookmark not defined.


i

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

Từ viết

Tiếng Anh

tắt

Tiếng Việt

Acquired immune deficiency

Hội chứng suy giảm miễn dịch

syndrome

mắc phải


ALP

Alkaline phosphatase

Phosphatase kiềm

ALT

Alanine aminotransferase

-

AIDS

APRI
AST
Anti
HCV

The Aspartate aminotransferase
to Platelet Ratio Index
Aspartate aminotransferase
Antibody hepatitis C virus

Tỉ số tỉ số AST/ tiểu cầu
Kháng thể kháng vi rút viêm
gan C

BMI


Body Mass Index

Chỉ số khối cơ thể

BSA

Body surface area

Diện tích bề mặt cơ thể

CC

-

Chiều cao

CN

-

Cân nặng

DAA

Direct acting antiviral

Thuốc kháng vi rút trực tiếp

DCV


Daclatasvir

-

ĐLC

Độ lệch chuẩn

-

ĐLCT

Độ lọc cầu thận

-

KTPV

Khoảng tứ phân vị

-


ii

EMA

European Medicines Agency


FDA

Food and Drug Administration

Cơ quan Y khoa Châu Âu
Cơ quan Quản lý Thực phẩm
và Dƣợc phẩm Hoa Kỳ

Fibrosis index based on four

Chỉ số xơ hóa gan dựa trên 4

factors

yếu tố

GGT

Gamma glutamyl transpeptidase

-

GLE

Glecaprevir

-

HBV


Hepatitis B virus

Vi rút viêm gan B

HCV

Hepatitis C virus

Vi rút viêm gan C

HIV

Human immunodeficiency virus

HVR

Hypervaritable

Vùng siêu biến

IFN-sensitivity-determining

Vùng xác định độ nhạy với

region

Interferon

INF


Interferon

-

INR

International Normalized Ratio

-

LDV

Ledipasvir

-

NASH

Nonalcoholic steatohepatitis

NS5A

Non structural protein 5A

-

NS5B

Non structural protein 5B


-

PegIFN

Pegylated interferon

-

FIB-4

IDSR

Vi rút gây suy giảm miễn dịch
ở ngƣời

Viêm gan thối hóa mỡ khơng
do rƣợu


iii

P-gp

Pglycoprotein

-

PIB

Pibrentasvir


-

Resistance associated

Vùng biến đổi liên quan đến

substitutions

kháng thuốc

RNA

Ribonucleic acid

-

RVR

Rapid virological response

Đáp ứng vi rút nhanh

SOF

Sofosbuvir

-

SVR


Sustained virological response

Đáp ứng vi rút bền vững

T0

Thời điểm bắt đầu điều trị

-

T4

Tuần thứ 4 của điều trị

-

T8

Tuần thứ 8 của điều trị

-

RASs

T24

Tuần thứ 12 sau khi kết thúc điều
trị


-

TNF

Tumor Necrosis Factors

Yếu tố hoại tử bƣớu

VEL

Velpatasvir

-

Viêm gan vi rút C

-

Voxilaprevir

-

Vi rút viêm gan B

-

Vi rút viêm gan C

-


World Health Organization

Tổ chức Y tế Thế giới

VGVR
C
VOX

VRVG
B
VRVG
C
WHO


iv

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Phác đồ điều trị VRVG C mạn bằng DAA theo kiểu gen .............. 22
Bảng 2.1: Biến số nghiên cứu ......................................................................... 34
Bảng 3.1: Bệnh lý đi kèm của bệnh nhân trong hai nhóm kiểu gen ............... 43
Bảng 3.2: Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân trƣớc điều trị.................................. 44
Bảng 3.3: Đặc điểm về các xét nghiệm cơ bản ............................................... 44
Bảng 3.4: Đặc điểm về các xét nghiệm chức năng gan .................................. 46
Bảng 3.5: Đặc điểm về kết quả siêu âm bụng ................................................. 47
Bảng 3.6: Chỉ số APRI .................................................................................... 48
Bảng 3.7: Đặc điểm về tải lƣợng HCV RNA.................................................. 48
Bảng 3.8: Tỷ lệ bệnh nhân có tải lƣợng HCV RNA ở mức cao. ................... 49
Bảng 3.9: So sánh đáp ứng vi rút nhanh giữa hai nhóm kiểu gen .................. 50
Bảng 3.10: So sánh đáp ứng vi rút bền vững giữa hai nhóm kiểu gen ........... 50

Bảng 3.11: Liên quan giữa RVR và SVR ở nhóm kiểu gen 1 ........................ 51
Bảng 3.12: Liên quan giữa RVR và SVR ở nhóm kiểu gen 6 ........................ 51
Bảng 3.13: Sự liên quan giữa ALT và SVR cuối đợt điều trị ......................... 52
Bảng 3.14: Sự thay đổi AFP trƣớc và sau khi ngƣng điều trị 12 tuần ............ 55
Bảng 3.15: Sự thay đổi mức độ xơ hóa gan trƣớc và sau kết thúc điều trị ..... 56
Bảng 3.16: Các triệu chứng không mong muốn trong quá trình điều trị ........ 57
Bảng 3.17: Sự thay đổi triệu chứng mệt mỏi trƣớc và trong điều trị .............. 57
Bảng 3.18: Sự thay đổi triệu chứng chán ăn trƣớc và trong điều trị ............... 58


v

Bảng 3.19: Sự thay đổi triệu chứng buồn nôn, nôn trƣớc và trong điều trị .... 59
Bảng 4.1: Tỷ lệ đạt SVR ở các nghiên cứu quốc tế ........................................ 78


vi

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Phân bố tuổi của bệnh nhân trong dân số nghiên cứu ................ 41
Biểu đồ 3.2: Phân bố giới tính của bệnh nhân trong dân số nghiên cứu ........ 42
Biểu đồ 3.3: Phân bố giới tính của bệnh nhân trong hai nhóm kiểu gen ........ 43
Biểu đồ 3.4: Diễn tiến đáp ứng về tải lƣợng vi rút ở hai nhóm kiểu gen ....... 52
Biểu đồ 3.5: Sự thay đổi ALT trong quá trình điều trị ở hai nhóm kiểu gen.. 53
Biểu đồ 3.6: Sự thay đổi AST trong q trình điều trị ở hai nhóm kiểu gen .. 54
Biểu đồ 3.7: Sự thay đổi GGT trong q trình điều trị ở hai nhóm kiểu gen . 55


vii


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Cấu tạo bộ gen VRVG C .................................................................. 8
Hình 1.2: Các vùng đột biến của VRVG C ..................................................... 12


viii

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1: Sơ đồ các bƣớc thực hiện nghiên cứu............................................ 31


1

MỞ ĐẦU
Nhiễm vi rút viêm gan C (VRVG C) trên thế giới ngày càng đƣợc quan
tâm do ảnh hƣởng đáng kể của tỷ lệ mắc bệnh và tử vong liên quan đến vi rút
[17], [82]. Đây là một trong các nguyên nhân hàng đầu của xơ gan, ung thƣ
biểu mô tế bào gan, ghép gan và tử vong liên quan đến bệnh gan trên toàn thế
giới. VRVG C làm gia tăng gánh nặng bệnh tật khi dân số mắc bệnh tiến triển
thành bệnh gan giai đoạn cuối. Hơn nữa, VRVG C còn tạo ra gánh nặng lớn
về kinh tế và sức khỏe cho các quốc gia do bệnh lý tại gan và các biểu hiện
ngoài gan [104]. Năm 2016, Đại hội đồng Y tế Thế giới lần thứ 69 đã phê
duyệt Chiến lƣợc y tế toàn cầu về loại bỏ vi rút viêm gan vào năm 2030 [16].
Tổ chức Y tế Thế giới đã đƣa ra các mục tiêu toàn cầu về chăm sóc và quản lý
VRVG C, bao gồm giảm 90% các trƣờng hợp mới mắc VGVR C mạn, giảm
65% tử vong do VGVR C và điều trị cho 80% ngƣời VGVR C mạn [97]. Vào
năm 2015, theo ƣớc tính của Tổ Chức Y tế Thế Giới có 71 triệu ngƣời nhiễm
VRVG C mạn (1% dân số toàn cầu) [93]. Ngoài ra, theo gánh nặng bệnh tật
toàn cầu, số ca tử vong do VGVR C đƣợc ƣớc tính là 333.000 vào năm 1990,
499.000 vào năm 2010 và 704.000 vào năm 2013, tử vong do VRVG C tăng

hơn gấp đôi từ năm 1990-2013, tử vong vì ung thƣ gan do VRVG C tăng
300% [42], [61].
Ƣớc tính tần suất nhiễm VRVG C tại các nƣớc Đông Nam Á vào khoảng
0,8% - 2,7% dân số chung [43], [85]. Tại Việt Nam, tần suất này dao động từ
0,8% đến 1,3% tƣơng đƣơng với gần 1 triệu ngƣời nhiễm VRVG C [72].
VRVG C có 6 kiểu gen chính phân bố khác nhau tùy theo vùng địa dƣ. Kiểu
gen của vi rút là một yếu tố giúp ích cho việc lựa chọn phác đồ điều trị phù
hợp. Ở Việt Nam phổ biến nhất là kiểu gen 1 và 6 [3].


2

Những năm gần đây, với sự ra đời và phát triển nhanh chóng của các
nhóm thuốc uống kháng vi rút trực tiếp (DAAs) đã nâng hiệu quả điều trị hết
VRVG C lên đến hơn 90% với các ƣu điểm nhƣ ít tác dụng phụ, dễ sử dụng,
thời gian điều trị ngắn [12], [53], [64]. Từ đó đã mở rộng cho chỉ định điều trị
VRVG C, bất kỳ bệnh nhân nhiễm VRVG C đã hoặc chƣa từng điều trị đều
đƣợc xem xét điều trị. Trên thế giới, nhiều nhóm thuốc với cơ chế tác dụng và
các phác đồ điều trị ngắn hạn khác nhau đã chứng minh VRVG C là bệnh
điều trị hết với tỉ lệ thành công cao, đặc biệt các hƣớng dẫn điều trị mới đa số
đã bỏ interferon ra khỏi phác đồ điều trị VRVG C [77]. DAA đang đƣợc áp
dụng tại Việt Nam, một trong số các thuốc thuộc nhóm DAA hiện đang đƣợc
khuyến cáo nhiều trong hƣớng dẫn điều trị VGVR C mạn tính là sofosbuvir
(SOF) phối hợp với ledipasvir (LDV) [7]. SOF là thuốc thuộc nhóm ức chế
RNA polymerase phụ thuộc NS5B RNA và LDV thuộc nhóm ức chế protein
NS5A của VRVG C [80].
Hầu hết các nghiên cứu trên thế giới về điều trị VGVR C mạn tiến hành
chủ yếu trên ngƣời da trắng số lƣợng bệnh nhân kiểu gen 6 ít, do đó đánh giá
đáp ứng điều trị ở bệnh nhân có kiểu gen 6 còn hạn chế. Hơn nữa tại Việt
Nam, việc đánh giá tỷ lệ đáp ứng điều trị và tác dụng không mong muốn của

SOF và LDV chƣa đƣợc biết rõ và VRVG C là chủng đột biến thƣờng xuyên
nên có khả năng kháng thuốc. Do đó, chúng tơi nghiên cứu về hiệu quả và
tính an tồn của phác đồ SOF phối hợp LDV trong điều trị bệnh nhân VGVR
C mạn kiểu gen 1 và 6, việc tiến hành nghiên cứu nhằm cung cấp dữ liệu thực
tiễn giúp ích cho việc điều trị VGVR C.


3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Mục tiêu tổng quát:
Xác định tỷ lệ đáp ứng và tác dụng không mong muốn của sofusbuvir và
ledipasvir ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn kiểu gen 1 và 6.
Mục tiêu cụ thể:
1. Xác định tỷ lệ đạt đáp ứng vi rút bền vững với phác đồ phối hợp SOF
và LDV trong điều trị bệnh nhân VGVR C mạn thuộc kiểu gen 1.
2. Xác định tỷ lệ đạt đáp ứng vi rút bền vững với phác đồ phối hợp SOF
và LDV trong điều trị bệnh nhân VGVR C mạn thuộc kiểu gen 6.
3. Xác định tỷ lệ các tác dụng không mong muốn trong quá trình điều trị
VGVR C mạn bằng phác đồ phối hợp SOF và LDV.


4

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. DỊCH TỄ HỌC
1.1.1. Tần suất nhiễm VRVG C mạn và đƣờng lây truyền
Viêm gan vi rút C mạn là một vấn đề sức khỏe nghiêm trọng trên toàn
cầu [55]. Vào năm 2015, Tổ Chức Y tế Thế Giới ƣớc tính có khoảng 399
000 chết vì xơ gan hoặc ung thƣ tế bào gan và 1,75 triệu ca nhiễm VRVG C

mới, chủ yếu do tiêm chích ma túy và chăm sóc sức khỏe khơng an tồn [93].
Mỗi năm có khoảng 30 triệu ngƣời bị xơ gan do VGVR C mạn và hơn
500.000 trƣờng hợp ung thƣ gan [15].
Tần suất lƣu hành VRVG C thay đổi theo từng vùng địa dƣ, tần suất cao
nhất ở các nƣớc Trung Á (3,6%) và Tây Âu (3,3%) sau đó là các nƣớc miền
Trung Châu Phi cận Sahara (2,1%), Bắc Phi và Trung Đông (1,7%), miền Tây
Châu Phi cận Sahara (1,3%), Châu Đại Dƣơng (1,1%), vùng nhiệt đới Mỹ La
Tinh (0,9%), Nam Á (0,9%), vùng có thu nhập cao ở Bắc Phi (0,9%) [72].
Ƣớc tính ở Mỹ vào năm 2014, có khoảng 3,5 triệu ngƣời nhiễm VRVG C và
50% ngƣời nhiễm bệnh mà không biết họ bị nhiễm [66].
Ở Châu Á, tỷ lệ lƣu hành VRVG C dao động từ 0,6% đến 3,6%; ƣớc tính
chiếm hơn 60% trƣờng hợp trên tồn thế giới [72]. Từ năm 2008 đến năm
2013, tỷ lệ mắc VRVG C ở những ngƣời cho máu tại Nhật Bản là 0,4 trên
100.000 ngƣời năm [90]. Tại Giang Tô thuộc Trung Quốc, tần suất lƣu hành
VRVG C ở ngƣời cho máu vào khoảng 2,2% [58]. Tần suất này ở Malaysia
khoảng 1,6% và Singapore khoảng 0,54%. Ở New Delhi và Ấn Độ có khoảng
1,85% ngƣời cho máu có anti HCV dƣơng tính [85]. Tần suất VRVG C cao
nhất ở các nƣớc Trung Á, ở Mông Cổ tần suất này dao động từ 4,3% đến
7,9% và ở Uzbekistan có tần suất trung bình là 4,3%. Quốc gia Châu Á có tần


5

suất nhiễm thấp là các nƣớc thu nhập cao ở vùng Châu Á Thái Bình Dƣơng
nhƣ Nhật Bản (0,5%) và Hàn Quốc (0,7%). Vùng Đơng Nam Á có tần suất
nhiễm dao động từ 0,5% đến 1,6%; trong đó ƣớc tính tần suất nhiễm VRVG
C tại Việt Nam vào khoảng 0,8% đến 1,3% [6], [72]. Vi rút có các đƣờng lây
truyền chủ yếu sau:
 Liên quan đến chăm sóc sức khỏe
Ở những nƣớc chƣa phát triển, nhiễm VRVG C thƣờng liên quan thủ

thuật y khoa và nha khoa khơng an tồn nhƣ lọc thận, phẫu thuật, chăm sóc
răng miệng và truyền máu không đƣợc sàng lọc [1], [65]. Vào năm 2010, 5%
các mũi tiêm chăm sóc sức khỏe đã đƣợc tiêm mà không đƣợc khử trùng hoặc
tái sử dụng thiết bị tiêm [68] và tiêm khơng an tồn, đƣợc ƣớc tính dẫn đến
315.000 ca nhiễm VRVG C mới mỗi năm [69]. Ngoài ra, kỹ năng tiêm truyền
kém và lạm dụng tiêm truyền làm tăng lây nhiễm VRVG C. Quá trình quản
lý tiêm truyền cần đƣợc quan tâm thông qua việc tăng cƣờng chăm sóc sức
khỏe an tồn, sử dụng các thiết bị phòng chống tái sử dụng [49] và giảm việc
tiêm truyền khơng cần thiết trong chăm sóc sức khỏe.
 Lây truyền giữa những ngƣời tiêm chích ma túy
Trên tồn cầu, tiêm chích ma túy chiếm 23% các trƣờng hợp nhiễm
VRVG C mới và 8% các trƣờng hợp nhiễm VRVG C hiện tại [99]. Ngƣời
tiêm chích ma túy bị nhiễm VRVG C làm tăng nguy cơ tử vong do mọi
nguyên nhân, kết hợp tình trạng kinh tế xã hội thấp, các yếu tố chăm sóc sức
khỏe và mơi trƣờng kém [27], [50].
 Các phƣơng thức lây truyền khác bao gồm:


6

Lây truyền từ mẹ sang con, trong đó ảnh hƣởng đến 4-8% trẻ em sinh ra
từ ngƣời mẹ bị nhiễm VRVG C và 10,8-25% trẻ em sinh ra từ phụ nữ bị
nhiễm HIV/HCV phối hợp[19].
Qua các thủ thuật qua da nhƣ xăm mình, xỏ lỗ trên cơ thể [48] và tổn
thƣơng ở nhân viên y tế trong quá trình làm việc [28].
Lây truyền VRVG C qua đƣờng tình dục khơng thƣờng gặp trong các
cặp vợ chồng khác giới, thƣờng gặp hơn ở những ngƣời dƣơng tính với HIV,
đặc biệt ở những ngƣời đàn ơng có quan hệ tình dục với ngƣời đồng giới [31].
1.1.2. Diễn tiến tự nhiên nhiễm vi rút viêm gan C mạn tính
Diễn tiến tự nhiên của VGVR C độc lập với kiểu gen của vi rút. Nhiễm

VRVG C có thể gây ra viêm gan cấp tính và mạn tính. Khoảng 25% ngƣời
nhiễm bị viêm gan cấp biểu hiện vàng da, buồn nôn, đau bụng, triệu chứng
tƣơng tự nhƣ nhiễm cúm; dƣới 1% trƣờng hợp xảy ra viêm gan tối cấp. Hầu
hết trƣờng hợp (khoảng 80%) nhiễm VRVG C cấp khơng có triệu chứng.
Những ngƣời bị nhiễm VRVG C mà không đƣợc điều trị, khoảng 15-45%
trƣờng hợp có sự thanh thải tự phát xảy ra trong vịng sáu tháng sau nhiễm.
Hồi phục tự nhiên sau khi bị viêm gan cấp thƣờng gặp ở trẻ em và phụ nữ trẻ
hơn ngƣời già [41]. Tỷ lệ này cũng cao hơn ở những ngƣời có tính đa hình
nhất định gần với gen IL28B. Tỷ lệ mắc VGVR C mạn đang có xu hƣớng
giảm, nhƣng tỷ lệ xơ gan và ung thƣ biểu mô tế bào gan nguyên phát dự kiến
sẽ tăng [59]. Khoảng 55% - 85% ngƣời nhiễm bị viêm gan mạn tính, là có sự
tồn tại của HCV RNA trong máu hơn sáu tháng sau lần nhiễm cấp, tình trạng
viêm gan mạn tính có thể dẫn đến xơ hóa gan và xơ gan tiến triển. Hầu hết
ngƣời nhiễm mạn tính khơng có triệu chứng khoảng 60 – 80%. Nguy cơ diễn
tiến xơ gan là từ 20% đến 25% sau 25-30 năm bị nhiễm VRVG C [87]. Ban
đầu, xơ gan có thể là giai đoạn cịn bù. Xơ gan mất bù xảy ra sau đó, dẫn đến


7

xuất huyết do vỡ tĩnh mạch thực quản giãn, cổ trƣớng hoặc bệnh não gan [33].
Mỗi năm, có khoảng 1- 3% số ngƣời mắc bệnh xơ gan tiến triển thành ung
thƣ biểu mô tế bào gan [35]. Nguy cơ tiến triển thành xơ gan và ung thƣ biểu
mô tế bào gan thay đổi tùy theo đặc điểm và lối sống của ngƣời nhiễm. Sử
dụng rƣợu, đồng nhiễm VGVR B hoặc HIV và dùng ức chế miễn dịch do bất
kỳ nguyên nhân nào làm tăng nguy cơ phát triển bệnh xơ gan hoặc ung thƣ
biểu mô tế bào gan [76]. Nhiễm VRVG C có thể dẫn đến các bệnh lý ngồi
gan [23]. Ở những ngƣời nhiễm VRVG C, ba bệnh đi kèm phổ biến nhất là
trầm cảm (24%), đái tháo đƣờng (15%) và bệnh thận mãn tính (10%).
1.2. ĐẠI CƢƠNG VỀ VI RÚT VIÊM GAN

Vi rút viêm gan không A không B đã đƣợc biết đến từ cuối những năm
1970, có thể gây ra bệnh gan mạn tính sau truyền máu. Tuy nhiên cho đến
năm 1989, Michael Houghton và cộng sự mới phát hiện chuỗi gen của vi rút
viêm gan C [46]. Sử dụng phƣơng pháp phân lập gen của VRVG C cho phép
ứng dụng các xét nghiệm chẩn đoán, sàng lọc các sản phẩm máu bị nhiễm, do
đó, giảm tỷ lệ các ca mắc mới.
1.2.1. Cấu tạo của vi rút
Vi rút viêm gan C thuộc họ Flaviviridae, vi rút có dạng hình cầu đƣờng
kính khoảng 55 nm, phần nucleocapsid bên trong có đƣờng kính khoảng 30
nm chứa có một chuỗi đơn RNA (+). Bộ gen vi rút là một chuỗi đơn RNA
phân cực dƣơng dài khoảng 9600 nucleotide. Chuỗi RNA chứa một khung
đọc mở dài, khung này có 2 đầu tận là vùng khơng mã hóa ngắn, các vùng này
là chính yếu cho q trình dịch mã và nhân lên của vi rút. Khung đọc mở là
một chuỗi polyprotein gồm 300 amino acid đƣợc phân cắt thành 10 sản phẩm
có chức năng khác nhau. Trong quá trình tăng sinh vi rút, polyprotein này
đƣợc phân cắt bởi các enzyme của vi rút thành 3 protein cấu trúc, 7 protein


8

không cấu trúc và protein F (frameshift) hay ARF (alternate reading frame)
[4]. Các protein cấu trúc, tạo thành hạt vi rút, bao gồm protein lõi và
glycoprotein bao bọc E1 và E2. Các protein phi cấu trúc bao gồm p7
viroporin, NS2 protease, NS3-4A phức hợp chứa protease và hoạt động
helicase NTPase/RNA, protein NS4B và NS5A, và RNA polymerase phụ
thuộc RNA NS5B. NS4B là một tổ chức chính của sự hình thành phức hợp
sao chép trong khi NS5A là một phosphoprotein chứa kẽm có liên quan đến
việc điều hịa sao chép RNA HCV. Lõi đến NS2 tạo nên mô đun lắp ráp,
trong khi NS3 đến NS5B đại diện cho mô đun sao chép (bản sao). Tuy nhiên,
protein VRVG C thực hiện nhiều chức năng trong vịng đời của vi rút và

chúng có thể bị chi phối bởi sự phù hợp với cấu trúc khác nhau và/hoặc tƣơng
tác với các đối tác của vi rút và/hoặc tế bào.

Hình 1.1: Cấu tạo bộ gen VRVG C
Ở đầu tận 5’ và 3’ của chuỗi RNA có vùng khơng dịch mã hay khơg mã
hóa chứa chuỗi nucleotide cần thiết điều hịa q trình tăng sinh của vi rút.
Vùng này có tính ổn định cao, chính vì vậy mà vùng này là mục tiêu cho chẩn
đoán về phân tử, điều trị kháng vi rút, điều chế vắc xin. Vùng 5’ khơng dịch
mã có khoảng 341 nucleotide bao gồm 4 vùng, trong đó vùng I và II khơng


9

thể thiếu cho quá trình tăng sinh của vi rút, vùng II và IV là nơi gắn của
ribsosme khởi đầu cho q trình dịch mã. Vùng 3’ khơng dịch mã bao gồm 3
vùng chức năng khác nhau: vùng biến đổi (variable region) khơng nhất thiết
cho q trình tăng sinh nhƣng thiếu vùng này thì quá trình tăng sinh sẽ kém
hiệu quả, thứ hai là vùng poly U/UC cần cho hoạt động hoạt hóa q trình
tăng sinh của vi rút, thứ ba là vùng bền vững X tail có 3 stem – loop (SL1 –
SL3), sự khiếm khuyết nucleotide trong vùng này sẽ dẫn tới sự ngừng tăng
sinh của VRVG C. Vùng SL2 có sự tƣơng tác với vùng mã hóa NS5B, cịn
gọi là sự tƣơng tác “kissing loop” có tác dụng hình thành cấu trúc bậc cao của
HCV RNA [4].
1.2.2. Kiểu gen và quasi-species
1.2.2.1. Kiểu gen:
VRVG C có tính đa dạng di truyền cao, đƣợc đặc trƣng bởi sự thay đổi
về tỷ lệ kiểu gen trong khu vực. Điều này tạo ra một thách thức đối với sự
phát triển của vắc xin và cải tiến phƣơng pháp điều trị đa kiểu gen, địi hỏi
phải xem xét các xu hƣớng tồn cầu về tỷ lệ kiểu gen VRVG C. VRVG C vốn
có tần suất đột biến cao nên gây ra những biến dị đáng kể trong bộ gen của vi

rút. Tần suất đột biến cao này một phần là do men polymerase sai sót trong
q trình sao chép. Trung bình tần suất xuất hiện của một sai sót xảy ra mỗi
104 đến 105 nucleotide đƣợc sao chép. Do tốc độ sao chép nhanh đến 1010 đến
1012 virion mỗi ngày, nên có một tỷ lệ đáng kể các bộ gen mới đƣợc tổng hợp
bị thay đổi. Các protein của VRVG C có chức năng khác nhau nên thay đổi về
gen trong một bộ gen có thể tạo điều kiện thuận lợi cho sự lan rộng của vi rút
bằng cách thoát khỏi hay ức chế hệ thống miễn dịch của ký chủ. Trong khi
những đột biến khác có thể làm chết vi rút do sự thiếu sót trong bộ máy sao


10

chép. Mỗi biến dị về gen có thể chỉ ở trong một tế bào gan nhƣng có thể lan
rộng ra tồn bộ gan hay huyết thanh.
Giải trình tự nucleotide cho thấy sự khác biệt có thể lên đến 34% giữa
các kiểu gen. Ở vùng ổn định nhất (5 UTR) có tỷ lệ sai biệt trong chuỗi
nucleotide khoảng 9% giữa các kiểu gen, trong khi ở vùng siêu biến mã hóa
cho các protein vỏ protein (E1 và E2) tỷ lệ sai biệt trong chuỗi nucleotide
khoảng 35-44% giữa các kiểu gen. Tùy theo mức độ khác biệt của trình tự
chuỗi nucleotide ngƣời ta phân loại VRVG C thành các kiểu gen và các phân
típ khác nhau. Trên cơ sở phân tích đó, VRVG C đƣợc phân loại thành 6 kiểu
gen chính đƣợc đánh số từ 1 đến 6. VRVG C thuộc các kiểu gen khác nhau
thì khác nhau ở 30% đến 35% vị trí trong chuỗi nucleotide. Trong mỗi kiểu
gen, VRVG C đƣợc phân loại thành 67 phân típ, các chủng thuộc cùng một
phân típ khác nhau <15% vị trí nucleotide trong chuỗi [79]. Kiểu gen của
VRVG C là một đặc tính nội tại của vi rút và sẽ không thay đổi theo thời gian,
do đó, kiểu gen chỉ cần đƣợc xác định một lần ở bệnh nhân đã bị nhiễm
VRVG C. Một ngƣời có thể bị nhiễm phối hợp các kiểu gen khác nhau, điều
này có thể do bệnh nhân thật sự đồng nhiễm nhiều loại VRVG C hay do sai
sót trong phƣơng pháp xác định kiểu gen.

Các kiểu gen của VRVG C phân bố khác nhau theo vùng địa dƣ, phân bố
của kiểu gen thay đổi cùng với sự di cƣ và đƣờng lây truyền của vi rút. Do đó,
tần suất các kiểu gen thay đổi theo thời gian. Trên toàn toàn thế giới, kiểu gen
1 chiếm ƣu thế nhất (44%), theo sau kiểu gen 3 (25%), kiểu gen 4 (15%) và
kiểu gen 2 (11,0%). Kiểu gen 5 và 6 chiếm < 5% các trƣờng hợp còn lại.
Kiểu gen 1 chiếm ƣu thế ở quốc gia thu nhập cao và thu nhập trung bình cao
(60%), trong khi kiểu gen 3 (36%) phổ biến ở các nƣớc thu nhập trung bình
thấp và kiểu gen 4 (45%) phổ biến ở quốc gia thu nhập thấp [9], [70]. Kiểu
gen 1a thƣờng gặp ở Caribbean, Mỹ La Tinh, vùng có thu nhập cao của Bắc


11

Mỹ. Kiểu gen 1b thƣờng gặp ở vùng Trung và Nam Á, vùng thu nhập cao của
Châu Á Thái Bình Dƣơng, Đông và Trung Âu, Nam và Trung Mỹ La Tinh.
Kiểu gen 4 thƣờng gặp ở Bắc Phi, Trung Đông, miền Trung và Đông Phi cận
Sahara. Kiểu gen 5 thƣờng gặp ở miền Nam Phi cận Sahara. Kiểu gen 6
thƣờng gặp ở Đông Nam Á.
1.2.2.2. Khái niệm quasi-species
Khái niệm này dùng để chỉ VRVG C có khác biệt < 5% trình tự chuỗi
nucleotide ở một ngƣời nhiễm bị đột biến xảy ra trong quá trình sao chép.
Trong hiện tƣợng “quasi-species”, sự đột biến không làm thay đổi kiểu gen
của bệnh nhân trong quá trình diễn tiến của bệnh. Các quasi-species vi rút
đƣợc xác định đầu tiên thông qua các vùng siêu biến (HVR) trong protein
bao bọc E2. HVR1 đƣợc đặt trong phần đầu tận N của E2 [94]. Hơi xuôi dòng
của HVR1, HVR2 cũng nằm trong E2. HVR1 là epitope thống trị và đột biến
của nó có thể tạo điều kiện cho vi rút thoát khỏi các phản ứng miễn dịch của
ký chủ. Biến thể trong HVR1 và HVR2 đƣợc tạo ra nhanh chóng và có thể
mang lại lợi thế thích nghi cho vi rút trong phạm vi ký chủ, tăng độc lực và
kháng thuốc. Ở những bệnh nhân nhiễm VRVG C, tỷ lệ thay thế axit amin

trên mỗi vị trí trong giai đoạn cấp tính cao hơn so với giai đoạn mạn tính [45].
Bệnh nhân có thể bị mất phản ứng với trình tự axit amin HVR1 của chính họ
trong q trình nhiễm mạn tính (kiểu gen 1b), trong khi bệnh nhân khác có
phản ứng với HVR1 (kiểu gen 2a). Do đó, HVR1 có thể khơng phải lúc nào
cũng hiển thị các epitope trung hòa trong nhiễm VGVR C. Các biến thể trình
tự trong HVR1 có thể phản ánh sự tồn tại của các bản sao khác nhau trong
giai đoạn cấp tính, sự thích nghi đó có thể gây ra nhiễm trùng mạn tính, dai
dẳng. Trong nhiễm vi rút cấp hay trong lúc điều trị, không xuất hiện quasispecies liên quan đến thải loại vi rút mà có sự phát triển của nhiều quasispecies liên quan đến nhiễm kéo dài. Trong nhiễm vi rút cấp, những bệnh