BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRẦN THỊ KIM CHI

ĐÁNH GIÁ TẦN SUẤT, ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,
CẬN LÂM SÀNG CỦA ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
VÀ TIỀN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TRÊN BỆNH NHÂN
XƠ GAN TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN GIA ĐỊNH
Chuyên ngành: NỘI TIẾT
Mã số: CK 62 72 20 15

LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA CẤP II
Người hướng dẫn khoa học:
TS.BS. TRẦN QUANG KHÁNH

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2017


LỜI CAM ĐOAN

Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi với sự
hướng dẫn khoa học của TS.BS.Trần Quang Khánh, thực hiện tại Bệnh Viện
Nhân Dân Gia Định Thành phố Hồ Chí Minh.
Các số liệu và kết quả nêu trong luận án này là hoàn toàn trung thực và
chưa từng được ai công bố trong bất kỳ cơng trình nghiên cứu nào khác.
Tác giả luận án

Trần Thị Kim Chi


MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Các chữ viết tắt
Danh mục thuật ngữ Anh – Việt
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ, sơ đồ
Trang
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ........................................................................... 3
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................ 4
1.1. Mối liên quan của chuyển hóa glucose và xơ gan .................................. 4

1.2. Mối liên quan giữa tiền đái tháo đường và đái tháo đường với xơ gan... 7
1.3. Ảnh hưởng của tiền đái tháo đường, đái tháo đường với xơ gan lên
triệu chứng, biến chứng của bệnh nhân ................................................. 19

1.4. Tình hình nghiên cứu trong và ngồi nước ........................................... 21
CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......... 28

2.1. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................... 28
2.2. Đối tượng nghiên cứu............................................................................ 28
2.3. Tiêu chuẩn chọn mẫu ............................................................................ 28
2.4. Tiêu chuẩn loại trừ ................................................................................ 28
2.5. Cỡ mẫu .................................................................................................. 29
2.6. Cách chọn mẫu ...................................................................................... 29

2.7. Định nghĩa các biến số trong nghiên cứu .............................................. 30
2.8. Cách tiến hành và thu thập số liệu ......................................................... 37


2.9. Xử lý số liệu .......................................................................................... 38
2.10. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ....................................................... 39
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................... 41

3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ........................................... 41
3.2. Tỉ lệ tiền đái đường và đái tháo đường ................................................. 45
3.3. Khảo sát các yếu tố nguy cơ của tiền đái tháo đường, đái tháo đường
trên bệnh nhân xơ gan ........................................................................... 49

3.4. Phân tích các triệu chứng, biến chứng xơ gan của tiền đái tháo đường
và đái tháo đường .................................................................................. 58
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ............................................................................. 62

4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ........................................... 62
4.2. Tỉ lệ tiền ĐTĐ và ĐTĐ ở bệnh nhân xơ gan......................................... 71
4.3. Đánh giá các yếu tố nguy cơ của tiền đtđ và đtđ ở bệnh nhân xơ gan... 79
4.4. Mối liên quan giữa tiền đtđ và đtđ với một số triệu chứng và biến
chứng của xơ gan ................................................................................... 85
KẾT LUẬN .................................................................................................... 92
HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI .............................................................................. 94
KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 94
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Phụ lục 1: Tài liệu tham khảo
Phụ lục 2: Bản thông tin dành cho đối tượng nghiên cứu và chấp thuận tham
gia nghiên cứu

Phụ lục 3: Phiếu thu thập
Phụ lục 4: Danh sách bệnh nhân


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
BN

: Bệnh nhân

Cs

: Cộng sự

ĐLC

: Độ lệch chuẩn

ĐTĐ

: Đái Tháo Đường

ĐH

: Đường huyết

KTC

: Khoảng tin cậy

NPDNG


: Nghiệm pháp dung nạp glucose

RLDNG

: Rối loạn dung nạp glucose

RLĐH đói

: Rối loạn đường huyết đói

TB ± ĐLC

: trung bình ± độ lệch chuẩn

XG

: Xơ gan

XHTH

: Xuất huyết tiêu hóa

VGSV

: Viêm gan siêu vi

VGSVB

: Viêm gan siêu vi B


VGSVC

: Viêm gan siêu vi C


DANH MỤC CÁC THUẬT NGỮ ANH – VIỆT
AACE

: American Association of Clinical Endocrinologists
Hiệp hội các chuyên gia nội tiết lâm sàng Hoa Kỳ

AASLD

: American Association for the Study of Liver Disease
Hiệp hội nghiên cứu về bệnh gan Hoa Kỳ

ADA

: The American Diabetes Association
Hiệp Hội Đái Tháo Đường Hoa Kỳ

ALT

: Alanine aminotransferase

Anti HCV

: Hepatitis C Virus Antibody
Kháng thể kháng siêu vi viêm gan C


AST

: Aspartate aminotransferase

BMI

: Body Mass Index
Chỉ số khối cơ thể

CKD-EPI

: Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration

DCCT

: The Diabetes Control and Complication Trial

EASD

: European Association for the Study of Diabetes
Hiệp hội Nghiên cứu Đái Tháo đường châu Âu

GFR

: Glomerular infiltration rate
Độ lọc cầu thận

HBsAg


: Hepatitis B Surface Antigen
Kháng nguyên bề mặt của siêu vi viêm gan B

HDL-C

: High Density Lipoprotein Cholesterol
Lipoprotein Cholesterol có tỉ trọng cao

HOMA-β

: Homeostasis Model Assessment beta cell


HOMA-IR

: Homeostssis Model Assessment Insulin Resistance

IGF-1

: Insulin like growth factor 1 (Yếu tố tăng trưởng giống insulin)

JNC

: Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation,
and Treatment of High Blood Pressure
Hiệp hội các quốc gia về phòng ngừa, phát hiện, đánh giá và điều trị
tăng huyết áp

KDIGO


: Kidney Disease improving global outcomes

LDL-C

: Low Density Lipoprotein Cholesterol
Lipoprotein Cholesterol có tỉ trọng thấp

MELD

: Model for End Stage Liver Disease
Mơ hình bệnh gan giai đoạn cuối

NDDG

: National Diabetes Data Group
Ủy ban quốc gia về dữ liệubệnh đái tháo đường

NHANES

: National Health And nutrition Examination Survey
Điều tra cơ bản về dinh dưỡng và sức khỏe quốc gia

NGSP

: National Glycohemoglobin Standardization Program

UKPDS

: United Kingdom Prospective Diabetes Study
Nghiên cứu tiến cứu về đái tháo đường ở Anh


VADE

: Vietnam Association of Diabetes and Endocrinology
Hội đái tháo đường và nội tiết Việt Nam

VLDL-C

: Very Low Density Lipoprotein Cholesterol
Lipoprotein Cholesterol có tỉ trọng rất thấp

WHO

: World Health Organization
Tổ chức sức khỏe thế giới


DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Phân nhóm ĐTĐ ở nhóm bệnh gan mạn .......................................... 9
Bảng 1.2. Tỉ lệ đái tháo đường và tiền đái tháo đường ở bệnh nhân xơ gan
trong một số nghiên cứu nước ngoài ............................................................... 23
Bảng 2.3: Phân loại BMI của WHO đề nghị dùng cho người châu Á ............ 31
Bảng 2.4: Phân độ Child-Pugh ........................................................................ 36
Bảng 3.5: Đặc điểm về chuyển hóa của đối tượng nghiên cứu ...................... 41
Bảng 3.6: Đặc điểm về xơ gan của đối tượng nghiên cứu .............................. 43
Bảng 3.7: Các kiểu tăng đường huyết của nhóm ĐTĐ mới phát hiện ............ 47
Bảng 3.8: Các phân nhóm tiền ĐTĐ ............................................................... 47
Bảng 3.9: Tỉ lệ rối loạn đường huyết đói, rối loạn dung nạp glucose và ĐTĐ
của nhóm mới được tầm sốt .......................................................................... 48

Bảng 3.10: Phân tích đơn biến yếu tố nguy cơ của ĐTĐ, tiền ĐTĐ .............. 49
Bảng 3.11: Phân tích đơn biến yếu tố nguy cơ của đái tháo đường ............... 51
Bảng 3.12: Phân tích hồi quy đa biến yếu tố nguy cơ của ĐTĐ..................... 53
Bảng 3.13: Phân tích đơn biến các yếu tố nguy cơ của ĐTĐ mới phát hiện .. 54
Bảng 3.14: Phân tích yếu tố nguy cơ của nhóm ĐTĐ cũ và nhóm ĐTĐ mới 56
Bảng 3.15: So sánh tỉ lệ các triệu chứng, biến chứng xơ gan giữa nhóm bình
thường và nhóm tiền ĐTĐ, ĐTĐ .................................................................... 58
Bảng 3.16: Tỉ lệ các triệu chứng, biến chứng xơ gan của nhóm khơng ĐTĐ và
nhóm ĐTĐ....................................................................................................... 59
Bảng 3.17: Tỉ lệ các triệu chứng, biến chứng xơ gan của nhóm đái tháo đường
cũ và nhóm ĐTĐ mới...................................................................................... 60
Bảng 4.18: Tỉ lệ tiền ĐTĐ, ĐTĐ trên xơ gan của chúng tôi so với các nghiên
cứu nước ngoài ................................................................................................ 71


Bảng 4.19: Tỉ lệ tiền ĐTĐ, ĐTĐ trong nghiên cứu chúng tôi so với các
nghiên cứu trong nước .................................................................................... 73
Bảng 4.20: Các phân nhóm của tiền ĐTĐ trong các nghiên cứu ................... 74
Bảng 4.21: Các kiểu tăng đường huyết của nhóm ĐTĐ mới phát hiện trong
các nghiên cứu ................................................................................................. 75
Bảng 4.22: Tầm soát tiền ĐTĐ, ĐTĐ ở BN xơ gan của các nghiên cứu ....... 76


DANH MỤC CÁC HÌNH - BIỂU ĐỒ - SƠ ĐỒ
Trang
HÌNH
Hình 1.1. Sinh lý của chuyển hóa glucose ở gan .............................................. 5
Hình 1.2. Cơ chế bệnh sinh của xơ gan do hậu quả của ĐTĐ típ 2 ................ 10
Hình 1.3. Cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường do gan ................................. 13
BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Tỉ lệ đái tháo đường và tiền đái tháo đường trong nghiên cứu .. 45
Biểu đồ 3.2: Kết quả phân tích hồi quy đa biến các yếu tố nguy cơ của
ĐTĐ ................................................................................................................. 53
SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu ........................................................................... 40
Sơ đồ.3.2: Tỉ lệ các phân nhóm tiền ĐTĐ và ĐTĐ trong nghiên cứu ............ 46


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường là bệnh chuyển hóa mạn tính phức tạp rất thường gặp,
gây ra rối loạn về glucid, protid, lipid với nhiều biến chứng mạch máu lớn,
mạch máu nhỏ làm ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng cuộc sống và
giảm tuổi thọ. Nguyên nhân chủ yếu là do tình trạng rối loạn tiết insulin ở tụy
và đề kháng insulin xảy ở gan, cơ, mỡ. Gan đóng vai trị quan trọng trong
chuyển hóa glucose. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh mối liên hệ mật thiết
giữa đề kháng insulin và rối loạn chuyển hóa glucose với một số bệnh gan
mạn tính như gan nhiễm mỡ khơng do rượu, gan nhiễm mỡ do rượu, viêm
gan siêu vi B, viêm gan siêu vi C, nhiễm sắc tố sắt, ung thư gan nguyên phát
và xơ gan [44], [62].
Theo thống kê của Bộ Y tế năm 2006, Việt Nam có 18% dân số lạm
dụng rượu và 5% lạm dụng bia [1]. Bên cạnh đó, tỉ lệ nhiễm siêu vi viêm gan
B khá cao, khoảng 10%-20% [97] và nhiễm viêm gan siêu vi C là 2%-6%
[96]. Đây chính là nguyên nhân chủ yếu làm gia tăng tỉ lệ xơ gan ở nước ta.
Xơ gan thường đứng hàng đầu trong nhóm bệnh gan mật nằm viện tại các
khoa nội tiêu hóa gan mật [12]. Đái tháo đường là bệnh đồng mắc thường
gặp nhất của xơ gan [100]. Theo nghiên cứu của Vijayan và cs [131], có
34,67% bệnh nhân xơ gan điều trị nội trú có kèm ĐTĐ. Ngồi ĐTĐ típ 2
được chẩn đốn trước khi bị xơ gan, cịn có khơng ít trường hợp ĐTĐ hoặc

rối loạn dung nạp glucose xảy ra sau khi bệnh gan mạn tiến triển nhiều năm.
Kết quả từ nhiều nghiên cứu nước ngoài cho thấy, 30% đến 60% xơ gan có
hội chứng chuyển hóa, 50% đến 80% có rối loạn dung nạp glucose và 3040% sẽ tiến triển thành ĐTĐ thật sự [46]. Đặc biệt, nghiên cứu của Holstein
và cs [62] ghi nhận tỉ lệ tiền ĐTĐ, ĐTĐ ở bệnh nhân xơ gan lên đến 96%.
Ngoài các yếu tố nguy cơ kinh điển của ĐTĐ típ 2 như hội chứng chuyển
hóa, tiền căn gia đình có ĐTĐ, cịn có sự góp phần của các yếu tố liên quan


2

đến xơ gan như thời gian bệnh, độ nặng, một số nguyên nhân gây xơ gan.
Các nghiên cứu cũng chứng minh sự hiện diện song hành hai bệnh lý này sẽ
làm gia tăng tỉ lệ, độ nặng của các triệu chứng và biến chứng của xơ gan.
Đồng thời, ĐTĐ và tiền ĐTĐ cũng là một yếu tố dự đoán bệnh gan tiến triển,
ảnh hưởng đến tiên lượng của bệnh nhân [95].
Tại Việt Nam, một trong những nghiên cứu đầu tiên về đái tháo đường
và xơ gan là của tác giả Phạm Thị Thùy [14] năm 2004. Tác giả ghi nhận 80%
bệnh nhân viêm gan, xơ gan bị giảm dung nạp glucose và 20%-30% phát triển
thành ĐTĐ. Gần đây, năm 2016, nghiên cứu của Nguyễn Văn Hải [3] báo cáo
có 23,3% tiền ĐTĐ và 58,3% ĐTĐ ở bệnh nhân xơ gan tại bệnh viện Đại Học
Y Hà Nội. Tuy nhiên, các nghiên cứu trong nước đa phần là các báo cáo loạt
ca chủ yếu đánh giá trên nhóm bệnh nhân xơ gan điều trị nội trú có nhiều yếu
tố gây nhiễu đến kết quả xét nghiệm đường huyết. Hầu như rất ít nghiên cứu
khảo sát đặc điểm và các yếu tố nguy cơ của tiền ĐTĐ, ĐTĐ trên bệnh nhân
xơ gan và ngược lại. Với mong muốn khảo sát cụ thể hơn về tình hình tiền
ĐTĐ, ĐTĐ trên bệnh nhân xơ gan ngoại trú, chúng tôi thực hiện đề tài “Đánh
giá tần suất, đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đái tháo đường và tiền đái
tháo đường trên bệnh nhân xơ gan tại Bệnh Viện Nhân Dân Gia Định”.



3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
MỤC TIÊU TỔNG QUÁT
Mô tả và so sánh tỉ lệ, yếu tố nguy cơ, đặc điểm lâm sàng, cận lâm
sàng, của tiền đái tháo đường và đái tháo đường ở bệnh nhân xơ gan tại
phòng khám Nội Tiêu Hóa Bệnh Viện Nhân Dân Gia Định.
MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT
1. Xác định tỉ lệ đái tháo đường, tiền đái tháo đường trên bệnh nhân

xơ gan.
2. Xác định các yếu tố nguy cơ và đặc điểm của đái tháo đường, tiền

đái tháo đường trên bệnh nhân xơ gan.
3. Xác định mối liên quan giữa đái tháo đường, tiền đái tháo đường

với một số triệu chứng, biến chứng của xơ gan.


4

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. MỐI LIÊN QUAN CỦA CHUYỂN HÓA GLUCOSE VÀ XƠ GAN
1.1.1. Sinh lý của gan trong chuyển hóa glucose
Gan là một tuyến tiêu hóa lớn nhất của cơ thể. Gan cịn có hai chức
năng quan trọng là nội tiết và ngoại tiết, là trung tâm quan trọng trong q
trình chuyển hóa glucid, protid, lipid và cũng là kho dự trữ glucose.
Glucose được hấp thu từ thực phẩm tại ruột theo tĩnh mạch cửa về gan
và được chuyển hóa chủ yếu ở tế bào nhu mơ gan. Tế bào Kuffer, tế bào nội
mô xoang, tế bào hình sao cùng tham gia vào q trình chuyển hóa insulin.

Chuyển hóa glucose là một trong các q trình chuyển hóa quan trọng nhất để
cung cấp năng lượng cho tế bào hoạt động, đặc biệt là tế bào não. Trong gan,
glucose biến đổi theo hai con đường đồng hóa và dị hóa, các cơ chế này giúp
đường huyết được duy trì ổn định [6], [38], [85].
Sự tổng hợp và tân sinh glucose
Gan chẳng những có khả năng tổng hợp glucose từ fructose, galactose,
mantose mà cịn có khả năng tổng hợp glucose từ các sản phẩm chuyển hóa
trung gian, kể cả sản phẩm không phải carbonhydrate. Theo con đường này,
các sản phẩm thối hóa của glucose trong chu trình yếm khí từ mơ cơ sẽ theo
máu về gan để chuyển hố. Đây là quá trình tân sinh đường. Bình thường,
70% lượng glucose ra khỏi gan có nguồn gốc từ q trình thủy phân glycogen
và 30% từ tân sinh đường. Tân sinh đường có thể xảy ra ở vỏ thận nhưng chỉ
chiếm khoảng 10%. Tân sinh đường đặc biệt quan trọng khi cơ thể nhịn đói
kéo dài hoặc khi cơ bắp phải trải qua quá trình vận động nhiều và gắng sức
[6], [38], [85].


5

Sự tổng hợp và ly giải glycogen
Glycogen là dạng dự trữ của glucose tại gan để điều hòa, bổ sung
glucose máu trong giai đoạn 5-6 giờ sau ăn. Tổng hợp glycogen xảy ra chủ
yếu ở gan và cơ với nguyên liệu là glucose. Sau một đêm nhịn đói, 80% lượng
glucose được sản xuất từ q trình ly giải glycogen.
Điều hồ cân bằng glucose máu

Hình 1.1. Sinh lý của chuyển hóa glucose ở gan [80].
Một số nội tiết tố có tác dụng lên các men chuyển hóa glucid nên ảnh
hưởng đến mức đường huyết. Có hai nhóm hormon đối lập nhau là:
Insulin giảm đường huyết bằng cách tăng sử dụng glucose ở mô ngoại

biên, giúp glucose dễ thấm qua màng tế bào, hoạt hóa glucokinase, tăng
phosphoryl hóa, tăng tạo glycogen, tăng tạo lipid từ glucid. Insulin giảm
đường huyết bằng cách ức chế ly giải glycogen ức chế tân sinh đường.
Hệ đối kháng insulin gồm hormon giáp, cortisol, glucagon, growth
hormon, catecholamine làm tăng đường huyết chủ yếu thông qua cơ chế thúc
đẩy quá trình ly giải glycogen [6], [38], [85].


6

1.1.2. Rối loạn chuyển hóa glucose trong xơ gan
Khi chức năng gan bắt đầu suy yếu, các cơ quan khác có khả năng bù
trừ mạnh, cho nên đường huyết thay đổi khơng rõ lắm. Tuy nhiên, khả năng
chuyển hóa lượng đường mới hấp thu từ ruột vào gan thành glycogen dự trữ
đã bắt đầu giảm.
Để duy trì đường huyết bình thường và khơng gây hạ đường huyết lúc
đói, cơ thể sử dụng nguồn năng lượng từ mô mỡ. Cơ chế này giúp giải thích
rằng dù có rối loạn chuyển hóa glucose nhưng trong xơ gan mức đường
huyết đói đa số bình thường hoặc chỉ tăng nhẹ [38], [41].
Tăng insulin bù trừ xảy ra khi tụy tăng sản xuất insulin để duy trì mức
đường huyết bình thường khi có sự đề kháng insulin ở mô cơ, mỡ. Tăng
insulin máu ở bệnh nhân xơ gan là do tụy tăng sản xuất insulin và do gan
giảm thanh thải insulin, thông nối cửa-chủ dẫn đến tăng insulin máu, tăng
các hormon đối kháng insulin (glucagon, hormon tăng trưởng, IGF-1, các
acid béo tự do, các cytokin). Trong nghiên cứu của Goswami [49], tỉ lệ đề
kháng insulin ở người xơ gan do VGSVC có đường huyết bình thường là
100%, ở nhóm bệnh gan nhiễm mỡ khơng do rượu là 100%, viêm gan tự
miễn cũng 100%, ung thư tế bào gan 80%, viêm gan mạn do rượu 72% và
VGSV B là 45%.
Khi gan xơ và suy nặng, dự trữ glycogen giảm đáng kể nên ảnh hưởng

đến ly giải glycogen lúc đói. Hạ đường huyết nặng gặp ở thời kỳ cuối của xơ
gan, đặc biệt là hạ đường huyết về đêm. Nếu khơng nhận biết kịp thời, có thể
đưa đến hôn mê và tử vong.


7

1.2. MỐI LIÊN QUAN GIỮA TIỀN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ ĐÁI

THÁO ĐƯỜNG VỚI XƠ GAN
1.2.1. DỊCH TỄ HỌC

Dịch tễ học xơ gan thay đổi tùy điều kiện địa lý, kinh tế xã hội. Tần
suất mắc xơ gan tại Hoa Kì là 3,6/1000 dân, chiếm tỉ lệ 0,27% dân số, nhưng
có đến 69% khơng có triệu chứng cảnh báo. Tử vong do xơ gan đứng hàng
thứ 12 trong các nguyên nhân gây tử vong tại Hoa Kỳ. Trong năm 2010, có
31 triệu người trên thế giới tử vong do xơ gan, Việt Nam có trên 14 ngàn ca
xơ gan tử vong [90]. Theo thống kê của WHO, tỉ lệ xơ gan ở Việt Nam
khoảng 5% dân số, trong đó hàng đầu là xơ gan do virus (40%) và rượu
(18%). Tại khoa tiêu hóa Bệnh Viện Bạch Mai, xơ gan là nhóm bệnh đứng
hàng đầu, cụ thể trong năm 1998 có 224 bệnh nhân xơ gan nằm viện, đến năm
2002 đã tăng lên đến 440 bệnh nhân [14].
Tỉ lệ hiện mắc ĐTĐ tăng lên đột ngột trong vòng 2 thập kỷ qua, từ
khoảng 30 triệu người trong năm 1985, đến năm 2010 đã lên đến 285 triệu.
Theo WHO, đến năm 2014, thế giới có 422 triệu người trên 18 tuổi mắc ĐTĐ
[116]. Liên Đồn Đái Tháo Đường Thế Giới dự đốn sẽ có khoảng 439 triệu
ca mắc ĐTĐ vào năm 2030 và đến năm 2040 là 642 triệu [120]. Theo dự
đoán, Việt Nam sẽ là 1 trong 10 quốc gia có dân số ĐTĐ cao nhất Á Châu [7].
Nghiên cứu tại thành phố Hồ Chí Minh năm 2008, tỉ lệ ĐTĐ ở nam là 10,8%,
nữ khoảng 13,2%. Đến năm 2012, thống kê trên cả nước, tỉ lệ ĐTĐ là 5,4%,

tiền ĐTĐ là 13,7%, tỉ lệ này cao tương đương các nước phương Tây và có
khuynh hướng ngày càng gia tăng [78].
ĐTĐ, tiền ĐTĐ và xơ gan có mối liên hệ mật thiết với nhau. ĐTĐ là
một trong những bệnh đồng mắc thường gặp nhất của xơ gan. ĐTĐ típ 2 là
yếu tố nguy cơ cao nhất của gan nhiễm mỡ không do rượu và xơ gan, bất kể
có hay khơng kèm với các đặc điểm khác của hội chứng chuyển hóa. ĐTĐ típ


8

2 làm tăng nguy cơ phát triển xơ gan gấp 2 đến 2,5 lần [38]. Tỉ lệ xơ gan trong
nhóm bệnh ĐTĐ típ 2 khoảng 1% -8%. Khi bệnh gan mạn tiến triển, đề kháng
insulin và rối loạn dung nạp glucose có thể có ở hầu hết bệnh nhân. Tần suất
rối loạn dung nạp glucose trong nhóm xơ gan từ 60%-80% và ĐTĐ từ 20%60% [44]. Tỉ lệ tiền ĐTĐ và ĐTĐ của bệnh nhân xơ gan cao hơn dân số
chung. Nghiên cứu của Wlazlo [136] ghi nhận, tỉ lệ ĐTĐ của bệnh nhân xơ
gan cao gấp 5 lần người khơng có bệnh gan cùng độ tuổi. Tỉ lệ này trong
nghiên cứu của Ennaifer [39] ở Thổ Nhĩ Kỳ là gấp 4 lần (9,9% trong dân số
chung so với đối tượng xơ gan là 42,8%). Tỉ lệ tiền ĐTĐ, ĐTĐ trong các
nghiên cứu khác nhau do các yếu tố: đặc điểm của đối tượng nghiên cứu, cách
chọn mẫu, tiêu chuẩn và phương pháp được áp dụng để chẩn đoán.
1.2.2. PHÂN LOẠI ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN

Năm 2002, Hiệp Hội Đái Tháo Đường Nhật Bản (Japan Diabetes
Society) phân loại ĐTĐ kết hợp với bệnh gan (viêm gan mạn, xơ gan) trong
nhóm “ĐTĐ do các bệnh lý hoặc cơ chế đặc biệt khác” [40], [76].
Tuy nhiên, cho đến nay, Tổ chức y tế thế giới và Hiệp Hội Đái Tháo
Đường Hoa Kì vẫn chưa xếp nhóm phân loại riêng cho ĐTĐ kèm bệnh gan
mạn, xơ gan.
Theo García Compến [43], ĐTĐ liên quan đến xơ gan theo 2 cách:
Một là, ĐTĐ típ 2 (thường trong bệnh cảnh hội chứng chuyển hóa)

gây nên bệnh gan nhiễm mỡ khơng do rượu (gan nhiễm mỡ, viêm gan nhiễm
mỡ, xơ gan, ung thư gan).
Hai là, ĐTĐ phát triển như một biến chứng của xơ gan, được gọi tên
là “đái tháo đường do gan”.
Theo Levinthal GN năm 1999 [82] và khuyến cáo mới của Ai Cập
2015 [54], bệnh gan kết hợp với ĐTĐ có thể phân thành 3 nhóm:


9

Bảng 1.1. Phân nhóm ĐTĐ ở nhóm bệnh gan mạn [80]
Phân nhóm

Bệnh gan liên quan đến đái tháo đường

Bệnh gan là hậu quả của Lắng đọng glycogen
ĐTĐ (phần lớn là nhóm bệnh Gan nhiễm mỡ và viêm gan nhiễm mỡ
gan nhiễm mỡ không do không do rượu
rượu)

Xơ gan
Bệnh đường mật, sỏi túi mật, viêm túi mật
Các biến chứng của điều trị ĐTĐ (ứ mật
và viêm hoại tử túi mật)

ĐTĐ và bất thường chuyển Viêm gan (phần lớn là VGSVC mạn)
hóa glucose là biến chứng Xơ gan, ung thư gan
của bệnh gan
Suy gan bùng phát
Hậu


ghép

gan
Bệnh gan xảy ra đồng thời Nhiễm sắc tố sắt
với ĐTĐ và bất thường Bệnh dự trữ glycogen
chuyển hóa glucose
Bệnh đường mật tự miễn

1.2.2.1. Xơ gan là hậu quả của ĐTĐ típ 2

ĐTĐ típ 2 là yếu tố nguy cơ cao nhất của bệnh gan nhiễm mỡ khơng do
rượu và xơ gan, bất kể có kèm hay khơng với các đặc điểm khác của hội
chứng chuyển hóa. ĐTĐ hiện diện trong khoảng 30%-45% bệnh gan nhiễm
mỡ không do rượu. Ngược lại, tần suất gan nhiễm mỡ không do rượu cũng rất
cao ở ĐTĐ típ 2 (trên 55%) [54].
ĐTĐ típ 2 gây bệnh gan nhiễm mỡ khơng do rượu có cơ chế phức tạp.
Gan nhiễm mỡ, béo phì, tăng triglyceride, đề kháng insulin được xem là
những yếu tố nguy cơ gây tổn thương gan, nổi bật là tình trạng đề kháng


10

insulin. Gan nhiễm mỡ gặp trong 20% ĐTĐ béo phì, 50% ĐTĐ béo phì nặng,
nhưng chỉ gặp ở 3% nhóm khơng béo phì. Bệnh gan nhiễm mỡ khơng do rượu
có giai đoạn đơn giản nhất là gan nhiễm mỡ cho đến viêm gan nhiễm mỡ, sau
đó, có thể tiến triển sang xơ gan. Một vài ý kiến cho rằng insulin có vai trị
kích thích sự xơ hóa. Có mối liên quan giữa tăng đường huyết với xơ hóa các
tạng. Hiện nay, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu được xem là nguyên nhân
phổ biến nhất của xơ gan vô căn [38].


Hình 1.2. Cơ chế bệnh sinh của xơ gan do hậu quả của ĐTĐ típ 2 [45].


11

1.2.2.2. ĐTĐ, tiền ĐTĐ là biến chứng của bệnh gan mạn tiến triển

Định nghĩa: Thuật ngữ “hepatogenous diabetes” hay “hepatogenic
diabetes” được Naunyn sử dụng lần đầu năm 1906, tạm dịch là “ĐTĐ do
gan”, được xem là một dạng ĐTĐ thứ phát do xơ gan. Đây là nhóm ĐTĐ
khơng kèm các yếu tố của hội chứng chuyển hóa, có thể xem là hậu quả của
bệnh gan mạn đang tiến triển [101].
Tỉ lệ: García-Compến ghi nhận 96% xơ gan có rối loạn dung nạp
glucose, trong đó 30% là ĐTĐ do gan. Ndraha ghi nhận 71% xơ gan có rối
loạn dung nạp glucose và 65% trong số đó là ĐTĐ do gan [93].
Nguyên nhân: bất kì nguyên nhân nào của bệnh gan mạn đều có thể diễn
tiến thành ĐTĐ do gan, nhưng thường gặp nhất là viêm gan nhiễm mỡ do
rượu, viêm gan nhiễm mỡ không do rượu, viêm gan siêu vi C, nhiễm sắc tố
sắt [44].
Rượu: Nguy cơ ĐTĐ liên quan trực tiếp với lượng rượu tiêu thụ, nguy
cơ ĐTĐ tăng gấp 2 lần khi lượng rượu uống vào trên 270 gam mỗi tuần
so với uống dưới 120 gam mỗi tuần. Rượu làm giảm hoạt tính insulin ở
mơ mỡ và gan, giảm gắn kết insulin với thụ thể ở gan, giảm dự trữ
glycogen, tăng ly giải glycogen. Ngoài ra, nghiện rượu mạn thường kèm
với tổn thương tụy mạn và tổn thương các tế bào β tiểu đảo tụy, lâu
ngày sẽ gây ra ĐTĐ [44].
Nhiễm sắc tố sắt di truyền do đột biến gen, đặc trưng bởi sự tích tụ sắt
trong nhiều cơ quan, đặc biệt là gan. Sắt cũng thâm nhiễm vào tụy, cơ
tim. Tại tụy, nồng độ sắt cao tại các tế bào tụy ngoại tiết và các tiểu đảo

Langerhan. ĐTĐ hiện diện trong khoảng 50%-85% bệnh nhân nhiễm
sắc tố sắt di truyền ở giai đoạn bệnh tiến triển. ĐTĐ xảy ra do tổn
thương ở cả gan và tụy [44].


12

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu phổ biến nhất ở phương Tây và
cũng khá quan trọng tại châu Á. Khoảng 1/3 dân số Mỹ có gan nhiễm
mỡ, đó là biểu hiện lành tính nhất trong nhóm bệnh gan nhiễm mỡ
không do rượu. Qua mỗi giai đoạn, tiên lượng càng xấu hơn. Viêm gan
nhiễm mỡ không do rượu là biểu hiện nặng nhất của nhóm bệnh này,
gan khơng những có tình trạng tẩm nhuận mỡ mà cịn có mơ viêm, tế
bào gan bị tổn thương và bắt đầu xơ hóa [44].
Viêm gan siêu vi: Nhiều nghiên cứu ghi nhận mối liên quan giữa viêm
gan siêu vi và rối loạn chuyển hóa glucose. Nếu như mối liên quan giữa
ĐTĐ và VGSVB cịn tranh cãi trong các nghiên cứu thì với VGSVC đã
có nhiều bằng chứng thuyết phục hơn. Trong nhóm VGSVC, khoảng
30%-70% có gan nhiễm mỡ, rối loạn dung nạp glucose trên 40%, ĐTĐ
trên 17%. VGSVC gây đề kháng insulin có liên quan đến chỉ số khối cơ
thể và giai đoạn xơ gan. Kiểu gen của siêu vi viêm gan C cũng đóng vai
trị quan trọng trong các rối loạn dung nạp glucose. Kiểu gen 1 và 4 liên
quan mạnh với đề kháng insulin hơn kiểu gen 2 và 3 (37% so với 17%)
[44].
Cơ chế: xơ gan không phải luôn luôn dẫn đến ĐTĐ, mà sự kết hợp giữa
nguyên nhân xơ gan và các yếu tố mơi trường khác mới có thể là nhân tố quan
trọng. Cơ chế về mặt phân tử của ĐTĐ do gan khá phức tạp và chưa được biết
chính xác. Tăng insulin máu và đề kháng insulin ở mơ ngoại biên đóng vai trị
trung tâm gây rối loạn chuyển hóa glucose. Tăng insulin máu khi đói là một
dấu chỉ điểm tình trạng đề kháng insulin ở ĐTĐ do gan. Có nhiều nghiên cứu

ghi nhận tỉ lệ tăng insulin máu gần 100% và cao hơn so với ĐTĐ típ 2. Ngồi
ra, cịn có sự đáp ứng khơng hồn chỉnh của tế bào β tụy [44], [104].


13

Hình 1.3. Cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường do gan [44].
Chẩn đốn:
Khơng có triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm sinh hóa hoặc các đặc điểm
di truyền nào giúp chẩn đốn phân biệt rõ ĐTĐ típ 2 và ĐTĐ do gan. Tuy
nhiên, nhiều tác giả ghi nhận ĐTĐ do gan có một số biểu hiện khá đặc trưng
và khác với ĐTĐ típ 2 như [24], [44], [51], [54]:


14

Các yếu tố nguy cơ kinh điển của ĐTĐ típ 2 ít có ở nhóm ĐTĐ do gan:
Đa số khơng có tiền căn gia đình bị ĐTĐ.
Ít liên quan đến tuổi, tuổi trung bình thường khoảng 40 đến 55,
trẻ hơn ĐTĐ típ 2.
BMI ít khi tăng cao.
Thường ít có biểu hiện của hội chứng chuyển hóa.
ĐTĐ do gan thường xảy ra tối thiểu sau 2 đến 4 năm xuất hiện bệnh
gan mạn, tiến triển bệnh song hành với bệnh lý gan.
Thường được chẩn đốn tình cờ, ít khi có triệu chứng kinh điển của
tăng ĐH như: hôn mê tăng áp lực thẩm thấu, hôn mê nhiễm ceton acid, triệu
chứng bốn nhiều (ăn nhiều, uống nhiều, tiểu nhiều, gầy sút cân nhanh).
Tỉ lệ biến chứng mạch máu nhỏ và mạch máu lớn rất thấp, biến chứng
xơ gan thường nổi bật hơn.
Hay có các cơn hạ đường huyết do suy giảm chức năng gan.

Giai đoạn xơ gan sớm, ĐH đói bình thường hoặc tăng nhẹ, đa số chỉ phát hiện
được bằng ĐH 2 giờ sau NPDNG, tỉ số ĐH 2 giờ sau NPDNG/ĐH đói tăng,
insulin đói tăng và chỉ số đề kháng insulin (HOMA-IR) cao. Khi xơ gan tiến
triển, những thay đổi này biểu hiện rõ hơn.
Hiện nay, phương pháp chẩn đoán ĐTĐ do gan được một số tác giả đề nghị
là nghiệm pháp dung nạp 75g glucose.
1.2.3. CHẨN ĐOÁN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN
1.2.3.1. TIÊU CHÍ CHẨN ĐỐN TIỀN ĐTĐ, ĐTĐ:

Hiện tại, tiêu chí đốn tiền ĐTĐ và ĐTĐ khi có kết hợp với bệnh gan
cũng tương tự như ĐTĐ nguyên phát thường gặp [54].
Tại Việt Nam, sử dụng tiêu chí chẩn đốn tiền ĐTĐ và ĐTĐ của Hội
Nội Tiết và Đái Tháo Đường Việt Nam (VADE) năm 2013. Tiêu chí này


15

cũng tương đồng với tiêu chí của Hiệp Hội Đái Tháo Đường Hoa Kỳ
(ADA) hiện nay [18].
-Chẩn đoán ĐTĐ khi có một trong các tiêu chí sau:
(1) ĐH đói ≥126 mg/dL (7 mmol/L).
Bệnh nhân phải nhịn ăn qua đêm từ 8-12 giờ.
(2) ĐH sau 2 giờ làm nghiệm pháp dung nạp 75g glucose ≥ 200 mg/dL
(11,1 mmol/L) (nghiệp pháp thực hiện theo chuẩn của WHO).
(3) ĐH bất kì ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/L) kèm với triệu chứng kinh điển
của tăng đường huyết.
(4) HbA1c ≥ 6,5%. Xét nghiệm này phải được thực hiện ở phòng xét
nghiệm sử dụng phương pháp được NGSP chứng nhận và chuẩn hóa theo
tiêu chuẩn quốc tế DCCT.
-Chẩn đốn tiền ĐTĐ

(1) ĐH đói 100-125 mg/dL (5,6-6,9 mmol/L): rối loạn đường huyết đói.
(2 )ĐH sau 2 giờ thực hiện NPDNG 140-200 mg/dL (7,8-11 mmo/L): rối
loạn dung nạp glucose.
(3) HbA1c: 5,7-6,4%.
-Để tầm soát, chẩn đoán tiền ĐTĐ và ĐTĐ, có 3 xét nghiệm chọn lựa: ĐH
đói, ĐH 2 giờ sau NPDNG và HbA1c. Theo ADA, 3 xét nghiệm này có giá
trị tương tự nhau. Mỗi xét nghiệm có ưu và nhược điểm riêng, đặc biệt cần
xem xét khi đối tượng có bệnh lý nền khác nhau.
-Ưu và nhược điểm của HbA1c
Ưu điểm: phản ánh tình trạng tăng ĐH mạn, khơng cần nhịn đói, có thể
lấy máu bất kì thời điểm trong ngày, tính ổn định cao, khơng bị xáo trộn