BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-----------------

BỘ Y TẾ

LÊ THỊ HỒNG VÂN

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ CỦA HÓA TRỊ HỖ TRỢ
KẾT HỢP TRASTUZUMAB TRONG UNG THƢ VÚ
GIAI ĐOẠN I, II, III CÓ BIỂU HIỆN QUÁ MỨC CỦA HER2

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2019

.


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-----------------

LÊ THỊ HỒNG VÂN

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ CỦA HÓA TRỊ HỖ TRỢ
KẾT HỢP TRASTUZUMAB TRONG UNG THƢ VÚ
GIAI ĐOẠN I, II, III CÓ BIỂU HIỆN QUÁ MỨC CỦA HER2
Chuyên ngành: Ung Thƣ
Mã số: 8720108

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. PHAN THỊ HỒNG ĐỨC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2019

.


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu và kết quả
trong luận văn này là trung thực và chƣa từng đƣợc cơng bố trong bất kỳ cơng trình
khoa học nào khác.
Ký tên

Lê Thị Hồng Vân

.


MỤC LỤC

Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Bảng đối chiếu thuật ngữ Việt - Anh
Danh mục các bảng, biểu đồ, các hình
ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................... 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ........................................................................ 3
Chƣơng 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................ 4
1.1 Ung thƣ vú có HER2 dƣơng tính ...........................................................4
1.2 Xét nghiệm tình trạng HER2 .................................................................6
1.2.1 Hóa mơ miễn dịch (IHC) ................................................................7
1.2.2 Lai tại chỗ huỳnh quang (FISH) .....................................................8
1.2.3 Các kỹ thuật khác ...........................................................................9
1.3 Phân loại ung thƣ vú theo St.Gallen năm 2015 ...................................11
1.4 Điều trị nhắm trúng đích trong điều trị hỗ trợ ung thƣ vú có HER2
dƣơng tính ............................................................................................................14
1.4.1. Vai trò của trastuzumab ...............................................................15
1.4.2. Vai trò của một số thuốc nhắm trúng đích khác ..........................23
1.5 Trastuzumab ........................................................................................25
.


Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................... 28
2.1 Thiết kế nghiên cứu .............................................................................28
2.2 Đối tƣợng nghiên cứu ..........................................................................28
2.2.1 Tiêu chuẩn thu nhận .....................................................................28
2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ ........................................................................29
2.3 Cỡ mẫu .................................................................................................29
2.4 Các bƣớc thực hiện nghiên cứu ...........................................................29
2.5 Thời gian và địa điểm nghiên cứu .......................................................30
2.6 Phác đồ điều trị tại Bệnh viện Ung Bƣớu............................................30
2.7 Các biến số nghiên cứu ........................................................................32
2.8 Các tiêu chuẩn trong nghiên cứu .........................................................33
2.9 Xử lý số liệu.........................................................................................35
2.10 Y đức trong nghiên cứu .....................................................................35
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................... 36

3.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu ...............................................36
3.1.1 Một số đặc điểm về dịch tễ ...........................................................36
3.1.2 Lâm sàng .......................................................................................39
3.2 Các mô thức điều trị ............................................................................45
3.2.1 Phẫu thuật .....................................................................................45
3.2.2 Hóa trị ...........................................................................................46
3.2.3 Xạ trị .............................................................................................47
3.2.4 Điều trị nội tiết hỗ trợ ...................................................................47
3.3 Kết quả điều trị ....................................................................................48
3.3.1 Theo dõi ........................................................................................48

.


3.3.2 Bệnh tái phát .................................................................................48
3.3.3 Sống cịn khơng bệnh ...................................................................49
3.3.4 Sống cịn tồn bộ ..........................................................................55
3.4 Một số tác dụng khơng mong muốn của phác đồ điều trị ...................56
3.4.1 Độc tính trên hệ tạo huyết.............................................................56
3.4.2 Độc tính ngồi hệ tạo huyết ..........................................................57
3.4.3 Độc tính tim mạch ........................................................................58
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ........................................................................ 63
4.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu ...............................................63
4.1.1 Một số đặc điểm về dịch tễ ...........................................................63
4.1.2 Các đặc điểm của bƣớu vú............................................................65
4.1.3 Đặc điểm bệnh học .......................................................................68
4.2 Các mô thức điều trị ............................................................................71
4.2.1 Phẫu thuật .....................................................................................71
4.2.2 Hóa trị ...........................................................................................72
4.2.3 Xạ trị .............................................................................................74

4.2.4 Điều trị nội tiết hỗ trợ ...................................................................75
4.3 Kết quả điều trị ....................................................................................76
4.3.1 Theo dõi ........................................................................................76
4.3.2 Bệnh tái phát .................................................................................76
4.3.3 Sống cịn khơng bệnh ...................................................................78
4.3.4 Sống cịn tồn bộ ..........................................................................79
4.3.5 Tƣơng quan giữa sống cịn khơng bệnh và sống cịn tồn bộ với
một số yếu tố tiên lƣợng ..................................................................................79
4.4 Một số tác dụng không mong muốn của phác đồ hóa trị ....................85
.


4.4.1 Độc tính trên hệ tạo huyết.............................................................85
4.4.2 Độc tính ngồi hệ tạo huyết ..........................................................86
4.4.3 Ảnh hƣởng do độc tính hóa trị hỗ trợ ...........................................86
4.4.4 Độc tính tim mạch ........................................................................87
KẾT LUẬN ............................................................................................ 92
HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI .......................................................................... 93
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
1. Xếp hạng TNM và giai đoạn bệnh
2. Đánh giá độc tính theo CTCAE phiên bản 3.0
3. Phiếu ghi nhận thông tin bệnh nhân
4. Thƣ thăm hỏi
5. Danh sách bệnh nhân

.


v


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Tiếng Việt
BC

Bạch cầu

BCĐNTT

Bạch cầu đa nhân trung tính

BLTM

Bệnh lý tim mạch

BVUB

Bệnh viện Ung Bƣớu

ĐTĐ

Đái tháo đƣờng

Hb

Hemoglobin

HMMD

Hóa mơ miễn dịch


N

Tổng số trƣờng hợp trong nghiên cứu

n

Số trƣờng hợp trong phân nhóm

RLTK

Rối loạn thần kinh

SCKB

Sống cịn khơng bệnh

TC

Tiểu cầu

TP.HCM

Thành phố Hồ Chí Minh

Tiếng Anh
AC-TH

Doxorubicin, Cyclophosphamide
– Paclitaxel/Docetaxel,Trastuzumab


APT

Adjuvant Paclitaxel and Trastuzumab

ASCO

American Society of Clinical Oncology

ATBC

Adjuvant trastuzumab-based chemotherapy

ATLAS

Adjuvant Tamoxifen Longer Against Shorter

AJCC

American Joint Committee on Cancer

BCIRG

The Breast Cancer International Research Group

.


vi


BDISH

Brightfield double In Situ hybridization

CEP17

Chromosome 17 centromere

CISH

Chromogenic in situ hybridization

CTCAE

Common Terminology Criteria for Adverse Events

DNA

Deoxyribonucleic acid

EGFR

Epidermal growth factor receptor

ExteNET

Extended Adjuvant Treatment of Breast Cancer with
Neratinib

FDA


Food and Drug Administration

FFPE

Formalin-fixed, paraffin-embedded

FISH

Fluorescence in situ hybridization

FNA

Fine needle aspiration

HER2

Human epidermal growth factor receptor 2

HERA

Herceptin Adjuvant

HR

Hazard ratio

LVEF

Left ventricular ejection fraction


M

Distant metastasis

MLPA

Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification

N

Node

NCCN

National Comprehensive Cancer Network

NCCTG

North Central Cancer Treatment Group

NSABP

National Surgical Adjuvant Breast and Bowel
Project

OS

Overall survival


PCR

Polymerase chain reaction

.


vii

PFS

Progression-free survival

PR

Progesterone receptor

RFS

Recurrence free survival

RR

Risk ratio

SEER

The Surveillance, Epidemiology, and End Results
Program


SOLD

Synergism or Long Duration

TCH

Docetaxel – Carboplatin - Trastuzumab

T-DM1

Trastuzumab-emtansine

RNA

Ribonucleic acid

.


iii

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT ANH
Tiếng Việt

Tiếng Anh

Carcinôm

Carcinoma


Độ mô học, grad mô học

Grade

Lai tại chỗ huỳnh quang

Fluorescence in situ hybridization

Phân suất tống máu thất trái

Left ventricular ejection fraction

Sống còn khơng bệnh tiến triển

Progression-free survival

Sống cịn tồn bộ

Overall survival

.


ix

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1. 1: Các phƣơng pháp xét nghiệm HER2............................................ 10
Bảng 1. 2: Phân loại ung thƣ vú theo St.Gallen 2015[19],[44] ...................... 12
Bảng 1. 3: Khuyến cáo điều trị toàn thân cho ung thƣ vú giai đoạn sớm
dựa theo phân nhóm sinh học .............................................................. 13

Bảng 3. 1: Lý do nhập viện ..................................................................... 37
Bảng 3. 2: Tình trạng mắc một số bệnh mạn tính kèm theo ........................... 38
Bảng 3. 3: Bảng đánh giá chỉ số BMI theo WHO và dành riêng cho ngƣời Châu
Á ...................................................................................................................... 38
Bảng 3. 4: Tiền căn gia đình bị ung thƣ vú..................................................... 39
Bảng 3. 5: Các đặc điểm lâm sàng của bƣớu vú ............................................. 39
Bảng 3. 6: Tình trạng hạch nách trên lâm sàng .............................................. 41
Bảng 3. 7: Tình trạng di căn hạch nách sau mổ .............................................. 41
Bảng 3. 8: Tỉ lệ hạch nách di căn theo mức độ bƣớu ..................................... 42
Bảng 3. 9: Giai đoạn bệnh sau mổ theo T, N .................................................. 42
Bảng 3. 10: Đặc điểm giải phẫu bệnh ............................................................. 43
Bảng 3. 11: Tình trạng thụ thể nội tiết ............................................................ 44
Bảng 3. 12: Xét nghiệm tình trạng HER2 ....................................................... 45
Bảng 3. 13: Phân bố các loại phẫu thuật ......................................................... 45
Bảng 3. 14: Các phác đồ hóa trị ...................................................................... 46
Bảng 3. 15: Số chu kỳ hóa trị.......................................................................... 47
Bảng 3. 16: Phân bố tình hình xạ trị ............................................................... 47
Bảng 3. 17: Vị trí tái phát................................................................................ 48
Bảng 3. 18: Sống cịn khơng bệnh theo độ tuổi .............................................. 49
Bảng 3. 19: Sống cịn khơng bệnh theo tình trạng kinh nguyệt...................... 50

.


x

Bảng 3. 20: Sống cịn khơng bệnh theo mức độ bƣớu ngun phát ............... 50
Bảng 3. 21: Sống cịn khơng bệnh theo tình trạng di căn hạch nách .............. 51
Bảng 3. 22: Sống cịn khơng bệnh theo số lƣợng hạch nách di căn ............... 52
Bảng 3. 23: Sống cịn khơng bệnh theo giai đoạn TNM ................................ 53

Bảng 3. 24: Sống cịn khơng bệnh theo grad mơ học ..................................... 53
Bảng 3. 25: Sống cịn khơng bệnh theo thụ thể nội tiết .................................. 53
Bảng 3. 26: Sống cịn khơng bệnh theo phác đồ hóa trị ................................. 54
Bảng 3. 27: Phân tích đa biến liên quan đến sống cịn khơng bệnh ............... 54
Bảng 3. 28: Độc tính trên hệ tạo huyết/ tổng số bệnh nhân ............................ 56
Bảng 3. 29: Độc tính ngồi hệ tạo huyết/ tổng số bệnh nhân (1) ................... 57
Bảng 3. 30: Độc tính ngồi hệ tạo huyết/ tổng số bệnh nhân (2) ................... 57
Bảng 3. 31: Trì hỗn hóa trị do độc tính hóa trị hỗ trợ ................................... 58
Bảng 3. 32: Biến đổi phân suất tống máu thất trái (LVEF) qua các thời
điểm đánh giá so với giá trị ban đầu ..................................................... 59
Bảng 3. 33: Liên quan giữa biến đổi phân suất tống máu thất trái theo
nhóm tuổi tại các thời điểm .................................................................. 60
Bảng 3. 34: Liên quan giữa biến đổi phân suất tống máu thất trái với tiền
sử mắc bệnh lý tim mạch, đái tháo đƣờng tại các thời điểm ................ 61
Bảng 3. 35: Liên quan giữa biến đổi phân suất tống máu thất trái với phác
đồ hóa trị tại các thời điểm ................................................................... 62
Bảng 4. 1: Đặc điểm giải phẫu bệnh so với các tác giả khác ............... 68
Bảng 4. 2: Grad mô học so với các tác giả khác ............................................. 69
Bảng 4. 3: Tỉ lệ phân bố Ki67 so với các tác giả khác ................................... 70
Bảng 4. 4: So sánh phƣơng pháp phẫu thuật so với các tác giả khác ............. 71
Bảng 4. 5: Tỉ lệ tái phát so với các tác giả khác ............................................. 77

.


xi

Bảng 4. 6: Sống cịn khơng bệnh 5 năm so với các tác giả khác .................... 78
Bảng 4. 7: Sống cịn tồn bộ 5 năm so với các nghiên cứu khác ................... 79
Bảng 4. 8: Độc tính huyết học độ 3, 4 so với tác giả khác ............................. 85

Bảng 4. 9: Độc tính ngồi hệ tạo huyết độ 3, 4 so với tác giả khác ............... 86
Bảng 4. 10: Tỉ lệ suy tim trong các nghiên cứu .............................................. 88
Bảng 4.11: Tỉ lệ giảm phân suất tống máu thất trái so với các nghiên cứu khác89

.


xii

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3. 1: Phân bố tuổi của nhóm bệnh nhân nghiên cứu .............................. 36
Biểu đồ 3. 2: Phân bố tình trạng kinh nguyệt ...................................................... 37
Biểu đồ 3. 3: Xếp giai đoạn theo TNM................................................................ 43
Biểu đồ 3. 4: Phân bố grad mô học ...................................................................... 43
Biểu đồ 3. 5: Phân nhóm sinh học ....................................................................... 44
Biểu đồ 3. 6: Tình trạng Ki67 .............................................................................. 45
Biểu đồ 3. 7: Thời gian từ khi phẫu trị đến lúc bắt đầu hóa trị hỗ trợ ................. 46
Biểu đồ 3. 8: Sống còn không bệnh 5 năm .......................................................... 49
Biểu đồ 3. 9: Sống cịn khơng bệnh theo mức độ bƣớu ngun phát .................. 51
Biểu đồ 3. 10: Sống cịn khơng bệnh theo tình trạng di căn hạch nách ............... 52
Biểu đồ 3. 11: Sống cịn tồn bộ .......................................................................... 55

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1. 1: Con đƣờng dẫn truyền HER và các thuốc kháng HER2 ..................... 6
Hình 1. 2: Kết quả xét nghiệm HER2 bằng HMMD ............................................ 8
Hình 1. 3 Kết quả FISH ......................................................................................... 9

.



1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thƣ vú là bệnh lý ác tính thƣờng gặp. Ung thƣ vú đứng hàng thứ nhất ở nữ
giới (25,1%) theo GLOBOCAN 2012 và là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ
hai ở nƣớc phƣơng Tây. Tại Việt Nam, ung thƣ vú là bệnh có tỉ lệ mới mắc cao nhất
trong các ung thƣ ở nữ giới. Tỉ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi năm 2010 ƣớc tính là
28,1/100.000 phụ nữ [3]. Tại TP. HCM, theo kết quả ghi nhận ung thƣ quần thể năm
2014, ung thƣ vú đứng hàng thứ nhất ở nữ với xuất độ chuẩn tuổi là 31,9/100.000 [7].
Có sự gia tăng về xuất độ ung thƣ vú ở nữ giới.
Có khoảng 20-25% ung thƣ vú có bộc lộ quá mức HER2 và đƣợc phân loại là
bƣớu HER2 dƣơng tính [88]. Trƣớc kỷ nguyên có trastuzumab, ung thƣ vú có HER2
dƣơng tính, thậm chí là giai đoạn sớm cũng có tiên lƣợng xấu hơn các loại ung thƣ vú
khác.
Trastuzumab lúc đầu đƣợc nghiên cứu kết hợp hóa trị ở ung thƣ vú di căn. Kết
quả cho thấy giúp cải thiện tỉ lệ đáp ứng, sống cịn khơng bệnh tiến triển, sống cịn tồn
bộ so với hóa trị đơn thuần. Từ đó, nhiều thử nghiệm lâm sàng khác nhau đã đƣợc
thành lập để đánh giá hiệu quả của trastuzumab ở ung thƣ vú giai đoạn sớm [82].
Hóa trị hỗ trợ có vai trị quan trọng trong điều trị ung thƣ vú. So với không điều
trị, hóa trị hỗ trợ với anthracycline giảm 8% tỉ lệ tái phát 10 năm (RR, 0,73, 95%CI:
0,68-0,79), giảm 6,5% tỉ lệ tử vong do ung thƣ vú (RR: 0,79, 95%CI: 0,72-0,85) [75].
Hóa trị hỗ trợ kết hợp trastuzumab giúp cải thiện 6,8% sống cịn khơng bệnh tiến triển
10 năm, cải thiện 6,5% sống cịn tồn bộ 12 năm so với hóa trị đơn thuần [29].
Ngồi ra, các thuốc nhắm trúng đích mới nhƣ pertuzumab, neratinib cũng đã
đƣợc chứng minh cải thiện lợi ích sống cịn khi điều trị hỗ trợ bệnh nhân ung thƣ vú có
HER2 dƣơng tính.

.



2

Tại Việt Nam, trastuzumab có mặt từ năm 2006, đƣợc chỉ định cho bệnh nhân ung
thƣ vú có HER2 dƣơng tính ở giai đoạn sớm cũng nhƣ giai đoạn di căn, đã làm phong
phú thêm các phác đồ hóa trị hỗ trợ ung thƣ vú, góp phần nâng cao tỉ lệ sống còn cho bệnh
nhân. Tuy nhiên do giá thành thuốc cao, bảo hiểm y tế chỉ chi trả 50%, thời gian điều trị
hỗ trợ kéo dài 01 năm nên thực tế số lƣợng bệnh nhân đƣợc điều trị trastuzumab tại Việt
Nam khơng cao. Hiện nay, chƣa có nghiên cứu đánh giá kết quả cũng nhƣ độc tính của
trastuzumab kết hợp hóa trị trong điều trị hỗ trợ ung thƣ vú tại TP. HCM. Chúng tôi đặt ra
câu hỏi: Vậy kết quả điều trị của trastuzumab trong trƣờng hợp điều trị hỗ trợ ở bệnh nhân
ung thƣ vú giai đoạn I, II, III tại bệnh viện Ung Bƣớu TP. HCM nhƣ thế nào?
Để trả lời câu hỏi trên chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá kết
quả của hóa trị hỗ trợ kết hợp trastuzumab trong ung thƣ vú giai đoạn I, II, III có biểu
hiện quá mức của HER2” để đánh giá kết quả của hóa trị hỗ trợ trong carcinơm vú với
phác đồ có trastuzumab và rút ra những kinh nghiệm điều trị. Để thực hiện đề tài này,
chúng tơi có các mục tiêu sau:

.


3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Xác định tỉ lệ sống còn khơng bệnh 5 năm, tỉ lệ sống cịn tồn bộ 5 năm của
bệnh nhân carcinôm vú giai đoạn I, II, III đƣợc hóa trị hỗ trợ kết hợp trastuzumab.
2. Khảo sát một số yếu tố có thể ảnh hƣởng đến sống cịn khơng bệnh và sống
cịn tồn bộ.
3. Đánh giá một số độc tính hóa trị hỗ trợ kết hợp trastuzumab ở bệnh nhân
carcinôm vú giai đoạn I, II, III.


.


4

Chƣơng 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Ung thƣ vú có HER2 dƣơng tính
Ung thƣ vú là loại ung thƣ phổ biến nhất ở phụ nữ trên toàn thế giới. Đây cũng
là nguyên nhân chính gây tử vong do ung thƣ ở phụ nữ trên tồn cầu mặc dù đã có
nhiều tiến bộ về mặt điều trị trong nhiều năm qua [86]. 20-25% trong tổng số bệnh
nhân đƣợc chẩn đoán bị ung thƣ vú có khối u bộc lộ quá mức thụ thể HER2 hoặc
khuếch đại gen.
Thụ thể yếu tố tăng trƣởng biểu bì ở ngƣời là thụ thể tyrosine kinase xuyên
màng thuộc gia đình thụ thể yếu tố tăng trƣởng biểu bì (EGFRs), đƣợc mã hóa bởi gen
HER2 (ERBB2) thuộc nhánh dài nhiễm sắc thể 17. Biểu hiện quá mức của HER2 có
liên quan đến sinh học khối u ác tính và với kết quả điều trị kém hơn so với các khối u
khơng có biểu hiện q mức HER2 [18].
Điều trị nhắm trúng đích HER2 gồm hai loại chính: loại thứ nhất bao gồm kháng
thể kháng HER2 và dẫn xuất của kháng thể kháng HER2 (trastuzumab, pertuzumab,
trastuzumab-emtansine (T-DM1)), loại thứ hai gồm các chất ức chế tyrosine kinase
(lapatinib, neratinib, afatinib) [94]. Có 4 thuốc sau đã đƣợc chấp thuận sử dụng:
Trastuzumab là một kháng thể đơn dịng có nguồn gốc từ ngƣời, ức chế hoạt
động của HER2. FDA chấp thuận cho sử dụng trastuzumab trong ung thƣ vú di căn có
HER2 dƣơng tính năm 1998 và chỉ định điều trị hỗ trợ trong ung thƣ vú giai đoạn sớm
có HER2 dƣơng tính năm 2006.
Lapatinib chất ức chế tyrosine kinase nhắm trúng HER2, đƣợc FDA chấp thuận
dùng kết hợp với capecitabine năm 2007 ở những bệnh nhân ung thƣ vú di căn, tiến

.



5

triển khi sử dụng trastuzumab, cũng tăng thời gian sống khơng bệnh tiến triển (PFS)
[61].
Pertuzumab là kháng thể đơn dịng kháng HER2 vào năm 2012 đƣợc FDA chấp
thuận sử dụng kết hợp với trastuzumab và docetaxel trong điều trị bƣớc đầu ung thƣ vú
di căn có HER2 dƣơng tính. Ngồi ra, pertuzumab kết hợp trastuzumab và hóa trị trong
điều trị tân hỗ trợ ung thƣ vú tiến triển tại chỗ, dạng viêm, giai đoạn sớm (nguy cơ tái
phát cao) giúp cải thiện tỉ lệ đáp ứng toàn bộ về mặt giải phẫu bệnh so với dùng
trastuzumab và hóa trị [92]. Cuối năm 2017, pertuzumab đã đƣợc FDA chấp thuận sử
dụng kết hợp trastuzumab và hóa trị trong điều trị hỗ trợ ung thƣ vú có HER2 dƣơng
tính, nguy cơ tái phát cao [48].
T-DM1 bao gồm một tác nhân độc tế bào kết hợp trastuzumab. Năm 2013, TDM1 đƣợc FDA chấp thuận cho sử dụng ở ung thƣ vú di căn có HER2 dƣơng tính sau
khi tiến triển với trastuzumab và taxan [19].

.


6

Kháng thể

Bào tƣơng

Nhân

Ảnh hƣởng đến
phiên mã của tế bào


Tăng sinh, sống cịn,
xâm nhập, sinh mạch

Hình 1. 1: Con đƣờng dẫn truyền HER và các thuốc kháng HER2
(Nguồn: [35])

1.2 Xét nghiệm tình trạng HER2
Thụ thể yếu tố tăng trƣởng biểu bì (HER2) là yếu tố tiên lƣợng và tiên đốn quan
trọng trong ung thƣ vú. Kết quả xét nghiệm HER2 là điều kiện để sử dụng các liệu
pháp kháng HER2 nhƣ trastuzumab, lapatinib, pertuzumab. Hiện tại, có nhiều phƣơng
pháp để xét nghiệm tình trạng HER2 ở nhiều mức độ khác nhau: mức độ protein, RNA
và DNA [37].

.


7

1.2.1 Hóa mơ miễn dịch (IHC)
Xét nghiệm hóa mơ miễn dịch là dùng kháng thể đặc hiệu để phát hiện kháng
nguyên đặc hiệu trong mô FFPE, đánh giá sự khuếch đại protein HER2.
Nhuộm màng đƣợc tính điểm dựa trên thang điểm. ASCO khuyến cáo cách tính
điểm sự khuếch đại HER2 nhƣ sau [107]:
- 0: Hồn tồn khơng nhuộm màu hoặc nhuộm màu yếu ≤ 10% tế bào u.
- 1+: nhuộm màu yếu >10% tế bào u.
- 2+: nhuộm màu mạnh ≤ 10% tế bào u hoặc nhuộm màu trung bình > 10% tế
bào u.
- 3+: Màng bào tƣơng nhuộm màu toàn bộ với cƣờng độ mạnh đƣợc quan sát
thấy

> 10% các tế bào u.
Kết quả HER2 đƣợc xác định nhƣ sau:
- Âm tính: 0 hoặc 1+
- Chƣa xác định đƣợc: 2+
- Dƣơng tính: 3+

.


8

Hình 1. 2: Kết quả xét nghiệm HER2 bằng HMMD
(Nguồn: “HER2 in breast cancer: a review and update”. Advances in anatomic
pathology [55])
1.2.2 Lai tại chỗ huỳnh quang (FISH)
FISH là kỹ thuật dùng đầu dị có nhãn huỳnh quang để phát hiện chuỗi DNA đặc
hiệu trong mẫu mô [14].
Trong mẫu mô ung thƣ vú, xét nghiệm FISH đƣợc dùng để định lƣợng số lƣợng
sao chép gen HER2 trong nhân tế bào u. Hiện nay, kỹ thuật FISH đƣợc cho là “chuẩn
vàng” để đánh giá khuếch đại gen HER2. Tuy nhiên, phải khảo sát tiêu bản dƣới kính

.


9

hiển vi huỳnh quang, chất huỳnh quang sẽ giảm dần cho nên không thể xem xét lại khi
cần thiết.
Hiện tại, xét nghiệm hóa mơ miễn dịch (HMMD) đƣợc chỉ định thƣờng quy, nếu
kết quả hóa mơ miễn dịch 2+, bệnh nhân sẽ đƣợc chỉ định xét nghiệm FISH. Các thuốc

kháng HER2 đƣợc chỉ định khi kết quả hóa mơ miễn dịch 3+ hoặc FISH dƣơng tính.

Hình 1. 3 Kết quả FISH
A/ HER2 (-), tỷ lệ HER-2/CEP17 < 2
B/ HER2 (+), tỷ lệ HER-2/CEP17 > 2
(Nguồn: “Standardization and optimization of fluorescence in situ hybridization
(FISH) for HER-2 assessment in breast cancer: A single center experience’’. Bosnian
journal of basic medical sciences [14])(chấm đỏ: HER-2, chấm xanh: CEP17)
1.2.3 Các kỹ thuật khác
CISH: là kỹ thuật phát hiện gen đích trong mẫu mơ bằng cách sử dụng đầu dị
có chứa enzym peroxidase. Tuy nhiên, việc đánh giá khuếch đại gen HER2 có thể gặp

.


10

khó khăn ở những khu vực tín hiệu khuếch đại cao do các chấm chồng chéo lẫn nhau.
Ngoài ra nếu cố định mẫu mơ khơng tốt thì có thể dẫn đến sai lệch kết quả [37].
BDISH (dual-color in situ hybridization (dual ISH)): phƣơng pháp lai tại chỗ gắn
bạc dựa trên nguyên tắc phản ứng men có thể thay thế đƣợc kỹ thuật FISH để đánh giá
cả gen HER2 và centromere của nhiễm sắc thể 17 trên cùng một tiêu bản. Với phƣơng
pháp này, tiêu bản đƣợc khảo sát dƣới kính hiển vi quang học và đặc biệt là lƣu trữ tiêu
bản đƣợc lâu dài, có thể chẩn đốn, hội chẩn, xem xét lại khi cần thiết [37].
Bảng 1. 1: Các phƣơng pháp xét nghiệm HER2
Phƣơng pháp

Đích

Mẫu mơ


FDA chấp thuận

IHC

Protein

Mơ FFPE

Có

FISH

DNA

Mơ FFPE

Có

ELISA

Protein

Máu

Có

CISH

DNA


Mơ FFPE

Có

BDISH

DNA

Mơ FFPE

Có

IQFISH

DNA

Mơ FFPE

Có

MLPA

DNA

Mơ FFPE

Khơng

Northern blot


mRNA

Mơ đơng lạnh

Khơng

.