BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH
-----------------

NGUYỄN THỊ THANH MAI

KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM NHÓM BỆNH NHÂN
UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG DI CĂN
CÓ ĐỘT BIẾN RAS, BRAF

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-----------------

NGUYỄN THỊ THANH MAI

KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM NHÓM BỆNH NHÂN
UNG THƢ ĐẠI TRỰC TRÀNG DI CĂN
CÓ ĐỘT BIẾN RAS, BRAF

Ngành: UNG THƯ
Mã số: 8720108

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Ngƣời hƣớng dẫn: PGS.TS. PHẠM HÙNG CƢỜNG

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2019


LỜI CAM ĐOAN

Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả
nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai cơng bố trong cơng trình
nghiên cứu nào khác.

Tác giả luận văn

Nguyễn Thị Thanh Mai


MỤC LỤC
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt ................................................................................. I
Bảng đối chiếu thuật ngữ việt - anh ................................................................IV
Danh mục các bảng .......................................................................................... V
Danh mục các biểu đồ ...................................................................................... V
Danh mục các hình........................................................................................ VII
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
CHƢƠNG 1 - TỔNG QUAN TÀI LIỆU ..................................................... 3

1.1 Đại cương.............................................................................................. 3
1.2 Bệnh học ung thư đại trực tràng ........................................................... 5
1.3 Chẩn đoán giai đoạn ung thư đại trực tràng ......................................... 8
1.4 Các dấu ấn sinh học ............................................................................ 10
1.5 Cơ chế phân tử và ứng dụng trong điều trị ung thư đại trực tràng ..... 11
1.6 Đặc điểm sinh học liên quan đến vị trí bướu nguyên phát của ung thư
đại trực tràng ................................................................................................... 15
1.7 Điều trị ung thư đại trực tràng di căn ................................................. 17
1.8 Một số phương pháp khảo sát đột biến gen ........................................ 20
1.9 Tình hình nghiên cứu đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF tại Việt Nam
......................................................................................................................... 22
CHƢƠNG 2 - ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...... 24
2.1 Đối tượng nghiên cứu ......................................................................... 24
2.2 Phương pháp nghiên cứu .................................................................... 25
2.3 Biến số trong nghiên cứu .................................................................... 27
2.4 Phương pháp phân tích số liệu............................................................ 27


2.5 Đạo đức trong nghiên cứu .................................................................. 28
CHƢƠNG 3 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................. 29
3.1 Một số đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu ................................... 29
3.2 Đặc điểm đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF ...................................... 33
3.3 Liên quan giữa đột biến gen KRAS, NRAS với một số đặc điểm lâm
sàng, cận lâm sàng .......................................................................................... 34
3.4 Đặc điểm sống còn của nhóm bệnh nhân có đột biến gen KRAS,
NRAS, BRAF ................................................................................................... 38
CHƢƠNG 4 - BÀN LUẬN .......................................................................... 48
4.1 Đặc điểm nhóm nghiên cứu ................................................................ 48
4.2 Đặc điểm về đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF ................................. 52
4.3 Đặc điểm sống còn ung thư đại trực tràng di căn có đột biến gen

KRAS, NRAS, BRAF ........................................................................................ 63
4.4 Mô tả một trường hợp điều trị hóa trị kết hợp cetuximab .................. 66
HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI.............................................................................. 70
KẾT LUẬN .................................................................................................... 71
KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 73
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Chữ viết tắt

Chữ viết đầy đủ

TIẾNG VIỆT
BVUB

Bệnh viện Ung Bướu

ĐB

Đột biến

ĐBG

Đột biến gen

KĐB


Không đột biến

TP.HCM

Thành phố Hồ Chí Minh

SCTB

Sống cịn tồn bộ

UTĐTT

Ung thư đại trực tràng

TIẾNG ANH
AJCC

American Joint Committee on Cancer
(Ủy ban liên hợp về Ung thư Hoa Kỳ)

PKB

Protein Kinase B

APC

Adenomatous Polyposis Coli

BMI


Body Mass Index
(Chỉ số khối cơ thể)

BRAF

v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B

CA 19-9

Cancer Antigen 19-9 hay Carbohydrate antigen 19-9

CEA

Carcinoembryonic antigen
(Kháng nguyên ung thư biểu mô phôi)

CIN

Chromosomal instability
(Bất ổn định nhiễm sắc thể)

DNA

Deoxyribonucleic Acid

EGF

Epidermal Growth Factor
(Yếu tố tăng trưởng biểu bì)



EGFR

Epidermal Growth Factor Receptor
(Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì)

ERK

Extracellular Signal-Regulated Kinase

FDA

US Food and Drug Administration
(Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hòa Kỳ)

FOLFIRI

5Fluorouracil – Leucovorin – Irinotecan

FOLFOX

5Fluorouracil – Leucovorin – Oxaliplatin

5FU – LV

5Fluorouracil – Leucovorin

GAP

GTPase Activating Proteins (Protein hoạt hóa GTPase)


GTP

Guanosine triphosphate

HER

Human Epidermal Growth Factor Receptor
(Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì ở người)

IARC

International Agency for Research on Cancer
(Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Thế giới)

IHC

Immunohistochemistry (Hóa mơ miễn dịch)

KRAS

v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog

MAPK

Mitogen - Activated Protein Kinase
(Men phosphoryl hóa protein hoạt hóa phân bào)

MMR


Mismatch Repair
(Sửa lỗi bắt cặp sai)

MRI

Magnetic Resonance Imaging
(Chụp cộng hưởng từ)

MSI

Microsatellite Instability
(Bất ổn định vi vệ tinh)

MSI-H

Microsatellite Instability - high
(Bất ổn định vi vệ tinh mức độ cao)


MSI-L

Microsatellite instability - low
(Bất ổn định vi vệ tinh mức độ thấp)

MSS

Microsatellite Stable (Ổn định vi vệ tinh)

mTOR


Mammalian Target of Rapamycin

NCCN

National Comprehensive Cancer Network
(Mạng lưới ung thư toàn diện quốc gia Mỹ)

NRAS

Neuroblastoma RAS viral ocogene homolog

PDK1

Phosphoinositide-Dependent Kinase-1

PIK3CA

Phosphatidylinositol 4,5-Bisphosphate 3 Kinase Catalytic
subunit Alpha

PIP2

Phosphatidylinositol 3,4-Diphosphate

PIP3

Phosphatidylinositol 3,4,5-Trisphosphate

PTEN


Phosphatase and Tensin homolog

PI3K

Phosphatidylinositol-3 Kinase

TNM

Tumor - Nodes - Metastases
(Khối bướu - Hạch vùng - Di căn xa)

VEGF

Vascular Endothelial Growth Factor
(Yếu tố tăng trưởng mạch máu nội mô)

VEGFR

Vascular Endothelial Growth Factor Receptor
(Thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu)

WHO

World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)

XELOX

Xeloda – Oxaliplatin



BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT - ANH

Bất ổn định bộ gen

Genomic instability

Bất ổn định nhiễm sắc thể

Chromsomal instability

Bệnh đa polýp tuyến gia đình

Familial adenomatous polyposis

Chết tế bào theo chương trình

Apoptosis

Con đường cổ điển

Classical pathway

Con đường đè nén bướu

Suppressor pathway

Gen đè nén bướu

Tumour suppressor gene


Gen sinh ung

Oncogene

Hội chứng bệnh đa polýp thiếu niên Juvenile polyposis syndrome
Mất ổn định vi vệ tinh

Microsatellite instability

Protein hoạt hóa

Activating protein

Sống cịn tồn bộ

Overall Survival

Tăng trưởng nội mô mạch máu

Vascular Endothelial Growth

Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì Epidermal Growth Factor Receptor
Tiền gen sinh ung

Proto-oncogene

Tự nhiên

Wildtype


Ung thư đại trực tràng di truyền

Hereditary nonpolyposis colorectal

không bệnh đa polýp

cancer

Yếu tố phiên mã

Transcription factor


DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1: Định nghĩa T, N, M trong ung thư đại trực tràng ......................................... 9
Bảng 1.2: Phân loại giai đoạn bệnh theo TNM theo AJCC 8 2017 ............................ 10
Bảng 3.1: Đặc điểm về tuổi của nhóm nghiên cứu ..................................................... 29
Bảng 3.2: Đặc điểm về giới tính của nhóm nghiên cứu .............................................. 29
Bảng 3.3: Đặc điểm về thể trạng của nhóm nghiên cứu ............................................. 30
Bảng 3.4: Đặc điểm về vị trí bướu ngun phát của nhóm nghiên cứu ...................... 30
Bảng 3.5: Đặc điểm lâm sàng bướu di căn ................................................................. 31
Bảng 3.6: Đặc điểm cận lâm sàng ............................................................................... 31
Bảng 3.7: Đặc điểm điều trị ........................................................................................ 32
Bảng 3.8: Đặc điểm đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF .............................................. 33
Bảng 3.9: Liên quan giữa đột biến gen KRAS, NRAS với đặc điểm lâm sàng, cận lâm
sàng.............................................................................................................................. 34
Bảng 3.10: Tỉ lệ tử vong của bệnh nhân có đột biến gen RAS, BRAF ........................ 38
Bảng 3.11: Thời gian theo dõi của bệnh nhân có đột biến gen RAS, BRAF ............... 38
Bảng 3.12: Thời gian sống cịn tồn bộ của bệnh nhân có đột biến gen RAS, BRAF . 39

Bảng 3.13: Sống cịn tồn bộ với các đặc điểm dịch tễ học........................................ 40
Bảng 3.14: Sống cịn tồn bộ với các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng .................... 40
Bảng 3.15: Sống cịn tồn bộ với các đặc điểm điều trị .............................................. 44
Bảng 3.16: Tương quan giữa SCTB 1 năm với các yếu tố tiên lượng ........................ 46
Bảng 4.1: Tỉ lệ đột biến gen KRAS qua các nghiên cứu ............................................. 52
Bảng 4.2: Tỉ lệ đột biến gen NRAS qua các nghiên cứu ............................................. 55
Bảng 4.3: Tỉ lệ đột biến gen BRAF qua các nghiên cứu ............................................. 56


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân UTĐTT theo vị trí bướu nguyên phát ................ 30
Biểu đồ 3.2: Liên quan giữa đột biến gen KRAS và bướu ngun phát ................. 35
Biểu đồ 3.3: Sống cịn tồn bộ 1 năm của nhóm nghiên cứu. ................................ 39
Biểu đồ 3.4: Sống cịn tồn bộ 1 năm theo số lượng bướu di căn .......................... 42
Biểu đồ 3.5: Sống cịn tồn bộ 1 năm theo di căn phúc mạc .................................. 42
Biểu đồ 3.6: Sống cịn tồn bộ 1 năm theo loại mơ học ......................................... 43
Biểu đồ 3.7: Sống cịn tồn bộ 1 năm theo CEA .................................................... 43
Biểu đồ 3.8: SCTB 1 năm theo phẫu thuật cắt bướu nguyên phát ......................... 44
Biểu đồ 3.9: Sống cịn tồn bộ 1 năm theo hóa trị.................................................. 45
Biểu đồ 3.10: Sống cịn tồn bộ 1 năm theo số lần hóa trị ..................................... 45
Biểu đồ 3.11: Sống cịn tồn bộ 1 năm của nhóm nghiên cứu ............................... 47


DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1: Vị trí giải phẫu đại trực tràng ................................................................... 4
Hình 1.2: Carcinơm tuyến nhầy ................................................................................ 6
Hình 1.3: Carcinơm tế bào nhẫn ............................................................................... 7
Hình 1.4: Đường dẫn truyền tín hiệu khởi nguồn từ EGFR ................................... 13

Hình 1.5: Cơ chế tác động của thuốc kháng EGFR ................................................ 14
Hình 1.6: Đặc điểm sự khác biệt giữa ung thư đại tràng bên phải và bên trái ....... 16
Hình 2.1: Sơ đồ nghiên cứu .................................................................................... 26
Hình 4.1: Kết quả nội soi đại trực tràng ................................................................. 67
Hình 4.2: Carcinơm tuyến, biệt hóa vừa ................................................................. 67
Hình 4.3: Kết quả CT scan bụng chậu. ................................................................... 69


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một trong những ung thư thường gặp
ở cả hai giới trên toàn cầu. Theo Globocan 2018, trên toàn thế giới ghi nhận tỉ lệ
mới mắc UTĐTT đứng hàng thứ ba ở nam và thứ hai ở nữ, thường gặp ở nam
nhiều hơn nữ. Ở Việt Nam, tỉ lệ mới mắc UTĐTT đứng thứ tư ở nam, đứng thứ
hai ở nữ vào năm 2018. Tại TP. Hồ Chí Minh, theo kết quả ghi nhận ung thư
quần thể năm 2007 - 2011, UTĐTT đứng hàng thứ ba ở nam với xuất độ chuẩn
tuổi là 16,2/100.000; ở nữ đứng hàng thứ tư với xuất độ chuẩn tuổi là
8,8/100.000 [3], [64].
Ở giai đoạn sớm, phẫu thuật đóng vai trị nền tảng trong điều trị triệt để
UTĐTT. Những cải thiện về tỉ lệ tử vong do có chiến lược tầm sốt, phát hiện
sớm ung thư và các mô thức điều trị hiệu quả cho giai đoạn sớm. Tuy nhiên,
bệnh nhân thường đến bệnh viện với bệnh cảnh trễ nên hiệu quả điều trị thấp.
Điều trị UTĐTT di căn dựa vào cá thể, việc chọn lựa điều trị tùy thuộc vào các
đặc điểm bệnh nhân cũng như bệnh lý phối hợp kèm theo, phương pháp điều trị
trước đó, độ tuổi, vị trí bướu ngun phát, kích thước bướu, đột biến gen RAS,
BRAF, chất lượng cuộc sống và dung nạp độc tính. Hiện nay, liệu pháp tồn
thân trong UTĐTT di căn có nhiều tiến bộ vượt bậc, nhưng không phải tất cả
bệnh nhân đều đáp ứng với thuốc kháng EGFR. Hiệu quả điều trị đích và tiên
lượng sống còn còn phụ thuộc vào dấu ấn sinh học, nằm trên đường truyền tín
hiệu tế bào phụ thuộc EGFR như thông qua con đường RAS (KRAS, NRAS),
BRAF.

Trên thế giới, việc xác định đột biến các gen KRAS, NRAS, BRAF được
thực hiện thường quy trên bệnh nhân UTĐTT. Ở Việt Nam, xét nghiệm gen
KRAS đã bắt đầu thực hiện từ năm 2010, hiện xét nghiệm gen BRAF và NRAS
cũng đã triển khai. Mặc dù, đã có một số báo cáo về bệnh nhân thực hiện xét
nghiệm gen KRAS cũng như tỉ lệ đột biến gen KRAS ở trên UTĐTT, nhưng đột


biến gen NRAS, BRAF vẫn cịn ít số liệu báo cáo. Tại BV Ung Bướu TP. Hồ Chí
Minh, xét nghiệm bộ gen KRAS, NRAS, BRAF đã được triển khai áp dụng trong
điều trị UTĐTT di căn vào cuối năm 2016.
Xuất phát từ nhu cầu thực tiễn, để đóng góp thêm trong việc lựa chọn điều
trị bệnh nhân UTĐTT di căn bằng liệu pháp nhắm đích và tiên lượng sống cịn
trong tương lai đạt kết quả tốt hơn, việc khảo sát tình trạng đột biến gen KRAS,
NRAS, BRAF có ý nghĩa quan trọng trong điều trị UTĐTT di căn. Do vậy,
chúng tôi tiến hành nghiên cứu nhằm ―Khảo sát đặc điểm nhóm bệnh nhân ung
thư đại trực tràng di căn có đột biến RAS, BRAF‖ trong thời gian 2 năm từ năm
01/01/2017 đến 31/12/2018 tại BV Ung Bướu TP. Hồ Chí Minh. Câu hỏi
nghiên cứu được đặt ra: Tìm hiểu đặc điểm nhóm bệnh nhân UTĐTT giai đoạn
di căn, được xét nghiệm đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF ?
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1. Khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị nhóm bệnh nhân
UTĐTT di căn có đột biến gen RAS, BRAF.
2. Đánh giá thời gian sống cịn tồn bộ. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng
đến sống cịn toàn bộ.


CHƢƠNG 1 - TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Đại cƣơng
1.1.1 Dịch tễ
UTĐTT chiếm khoảng 9,7% trong tất cả các loại ung thư [110]. Tỉ lệ mắc

bệnh có sự khác biệt gấp 10 lần khi so sánh các vùng địa lý khác nhau. Tỉ lệ
mắc UTĐTT giảm với tỉ lệ xấp xỉ 2,9% mỗi năm trong giai đoạn 2005-2014.
Ngoài ra, tỉ lệ tử vong do UTĐTT giảm gần 35% từ năm 1990 đến 2007 và hiện
giảm khoảng 50% so với tỉ lệ tử vong cao nhất có lẽ do các chương trình sàng
lọc giúp chẩn đoán sớm cũng như các phương thức điều trị tốt hơn [55], [105].
Tại TP. Hồ Chí Minh từ 2007 - 2011 ghi nhận số ca mới mắc của UTĐTT đứng
thứ ba so với tất cả ung thư ở vị trí khác, chỉ sau phổi, gan ở nam và vú, cổ tử
cung ở nữ. Xuất độ đặc hiệu theo UTĐTT tăng nhanh từ sau 40 tuổi và đạt mức
cao nhất ở nhóm tuổi từ 80 trở lên [3].
UTĐTT liên quan đến chế độ ăn nhiều thịt đỏ, mỡ, hút thuốc lá, uống
rượu, béo phì và ít vận động [110]. Hầu hết UTĐTT đều xuất phát phát từ polýp
tuyến của niêm mạc ruột. Khả năng một polýp tuyến trở thành ung thư phụ
thuộc vào kích thước tổn thương và đặc điểm mô học. Ung thư thường phát
triển hơn ở các polýp tuyến nhánh. Các polýp tuyến cần thời gian 5-10 năm để
phát triển thành ung thư trước khi có biểu hiện rõ trên lâm sàng. Cho đến nay,
giai đoạn bệnh vẫn là yếu tố tiên lượng sống còn mạnh nhất, với tỉ lệ sống còn 5
năm ở giai đoạn sớm hơn 90% trong khi bệnh di căn xa chỉ còn 10%, nhấn
mạnh tầm quan trọng của phát hiện sớm ung thư [106].
1.1.2 Giải phẫu học của đại trực tràng
Đại trực tràng theo đúng từ la tinh gọi là ruột dày nối từ hồi tràng đến hậu
môn. Đại trực tràng tạo nên một khung hình chữ U ngược vây quanh ruột non,
từ phải sang trái bao gồm: manh tràng và ruột thừa, đại tràng lên, đại tràng góc


gan, đại tràng ngang, đại tràng góc lách, đại tràng xuống, đại tràng xích-ma, trực
tràng, ống hậu mơn.
Kích thước đại trực tràng dài từ 1,4 - 1,8m, bằng một phần tư chiều dài của
ruột non. Đường kính manh tràng 7cm giảm dần đến đại tràng xích-ma, ở trực
tràng phình ra thành bóng. Kích thước đại trực tràng ở người Việt Nam có đặc
điểm: chiều dài trung bình của đại trực tràng là 148,2cm. Đường kính của manh

tràng là 5,92cm và đại tràng xuống là 2,89cm.

Hình 1.1: Vị trí giải phẫu đại trực tràng
(Nguồn: AJCC Cancer staging Atlas, 2nd) [44]
Cấu tạo đại trực tràng từ ngồi vào trong có năm lớp: lớp niêm mạc, tấm
dưới niêm mạc, lớp cơ, tấm dưới thanh mạc và lớp thanh mạc. Đại tràng lên và
hai phần ba bên phải của đại tràng ngang được cung cấp máu bởi động mạch
mạc treo tràng trên. Đại tràng xuống và một phần ba bên trái của đại tràng
ngang được cung cấp máu bởi động mạch mạc treo tràng dưới. Trực tràng được
cung cấp máu bởi động mạch trực tràng trên từ động mạch mạc treo tràng dưới,
động mạch trực tràng giữa và dưới từ động mạch chậu trong.


Trực tràng bắt đầu từ mặt trước đốt sống cùng C3, chạy dọc theo chiều
cong mặt chậu hông của xương cùng, đến xương cụt thì chạy hướng ra trước và
phình to thành bóng trực tràng, sau đó lại bẻ quặt ra sau để trở thành ống hậu
môn. Trực tràng chỉ được che phủ một phần trên và trước bởi phúc mạc.
Dẫn lưu bạch huyết của đại trực tràng có hai dòng bạch huyết: dòng trên
theo động mạch đại tràng trái đi về chuỗi hạch chính gần gốc động mạch mạc
treo tràng dưới, dòng dưới theo tĩnh mạch mạc treo tràng dưới và đi về các hạch
sau tụy tạng . [8]
1.2 Bệnh học ung thƣ đại trực tràng
Hơn 90% carcinôm đại - trực tràng có nguồn gốc từ các tế bào biểu mơ của
niêm mạc đại trực tràng. Ngồi ra, cịn các loại khác như carcinôm tế bào gai,
carcinôm tế bào nhỏ, bướu carcinoid, carcinôm gai - tuyến, sarcôm, lymphôm
và carcinôm khơng biệt hóa... [30], [58].
1.2.1 Phân loại mơ bệnh học
Carcinơm tuyến: chiếm hơn 90% carcinôm đại - trực tràng. Đây là dạng
mô học carcinôm đại - trực tràng thường gặp nhất.
Carcinơm tuyến nhầy: chẩn đốn khi có trên 50% mơ bướu có chứa

thành phần nhầy (Hình 1.2) [58]. Tiên lượng của carcinôm tuyến nhầy so với
carcinôm tuyến đã gây tranh cãi giữa các nghiên cứu khác nhau [69], [117].
Nhiều carcinôm tuyến nhầy xảy ra trên các bệnh nhân có loại ung thư đại tràng
thể di truyền không đa polýp (HNPCC - Hereditary Non-Polyposis Colon
Cancer), hội chứng Lynch, do đó khối bướu thường có biểu hiện bất ổn định vi
vệ tinh mức độ cao (MSI-H) và được xếp phân độ nhóm mơ học thấp. Ngược
lại, carcinơm tuyến nhầy có tình trạng ổn định vi vệ tinh (MSS) thì khối bướu
thường được phát hiện ở giai đoạn tiến triển và được xếp vào nhóm độ mơ học
cao [49].


Hình 1.2: Carcinơm tuyến nhầy
Các đám tế bào bướu nằm trong các bể nhầy ngoại bào (HE x 400).
(Nguồn: Fleming 2012) [49]
Carcinôm tế bào nhẫn: đây là một biến thể hiếm gặp (1%), được xác định
khi mơ bướu có trên 50% tế bào bướu có nhiều chất nhầy biểu hiện rõ trong bào
tương. Tế bào nhẫn điển hình có khơng bào chứa chất nhầy lớn trong bào tương,
đẩy lệch nhân về một phía (hình 1.3). Tế bào nhẫn có thể nằm trong bể nhầy của
carcinôm tuyến chế nhầy hoặc carcinôm tuyến không chế nhầy kiểu xâm nhập
lan toả với một ít chất nhầy ngoại bào. Carcinôm tế bào nhẫn thuộc nhóm biệt
hóa kém và tiên lượng xấu hơn so với carcinôm tuyến [66], [67], [68]. Tuy
nhiên, một số trường hợp carcinơm tế bào nhẫn có bất ổn định vi vệ tinh mức độ
cao (MSI-H) được xếp độ mô học thấp [58].


Hình 1.3: Carcinơm tế bào nhẫn
Các tế bào có nhân bị ép ra ngoại biên bởi không bào
chứa chất nhầy trong bào tương. (HE x 400).
(Nguồn: Fleming 2012) [49]
1.2.2 Độ mơ học

Phân độ mơ học về mặt hình thái chủ yếu dành cho loại mô học carcinôm
tuyến. Dựa vào sự thành lập cấu trúc dạng tuyến và được chia thành biệt hóa rõ,
biệt hóa vừa, biệt hóa kém và khơng biệt hóa. Tỉ lệ hình thành cấu trúc dạng
tuyến có thể dùng xác định độ mơ học như sau:
Biệt hóa rõ (độ 1): Hơn 95% thành phần bướu có cấu trúc tuyến.
Biệt hóa vừa (độ 2): Từ 50-95% thành phần bướu có cấu trúc tuyến.
Biệt hóa kém (độ 3): Trên 0% và dưới 50% thành phần bướu có cấu trúc
tuyến.
Khơng biệt hóa (độ 4): Thành phần bướu khơng có cấu trúc tuyến, khơng
có đặc điểm như: tạo cấu trúc tuyến, chế nhầy; thần kinh nội tiết; tế bào gai; biệt
hóa dạng sarcôm.


Ngồi ra, bất kỳ trường hợp nào có bất ổn định vi vệ tinh mức độ cao được
xếp vào nhóm mô học độ thấp, carcinôm tuyến chế nhầy và dạng tế bào nhẫn
xếp độ 3, carcinơm khơng biệt hóa được xếp vào độ 4. [58]
1.3 Chẩn đoán giai đoạn ung thƣ đại trực tràng
Giai đoạn bệnh được xem là yếu tố tiên lượng có giá trị trong UTĐTT
cũng như việc lựa chọn phương pháp điều trị. Xác định giai đoạn UTĐTT dựa
trên lâm sàng, hình ảnh học, giải phẫu bệnh giúp quyết định việc điều trị và tiên
lượng của bệnh. Các xét nghiệm chẩn đốn hình ảnh như nội soi tồn bộ khung
đại tràng có sinh thiết, X-quang đại tràng có cản quang, siêu âm trực tràng qua
ngã nội soi, chụp cắt lớp điện đoán ngực, bụng chậu, cộng hưởng từ vùng
chậu…là những xét nghiệm có vai trị đánh giá quan trọng trong giai đoạn bệnh
trước phẫu thuật.
Năm 1932, Cuthbert Dukes đã đưa ra hệ thống phân loại đầu tiên, là cơ sở
tiền đề hình thành phân loại UTĐTT khác. Trong đó, Dukes phân loại làm 4 giai
đoạn:
Giai đoạn A: Khối bướu còn giới hạn ở thành ruột.
Giai đoạn B: Khối bướu xâm lấn qua thanh mạc hoặc xâm lấn mô xung

quanh.
Giai đoạn C: Hạch vùng bị xâm lấn.
Giai đoạn D: Di căn xa.
Hệ thống Dukes đã được sửa đổi nhiều lần giúp phát triển những hệ thống
xếp loại khác như Astler-Coller và Dukes-Turnbull. Cho đến hiện tại, hệ thống
phân loại TMN là thích hợp nhất trở thành tiêu chuẩn quốc tế cho giai đoạn
UTĐTT. Hệ thống phân loại TNM theo Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ (AJCC) lần
thứ 8 năm 2017 được sử dụng rộng rãi đánh giá dựa trên mức độ xâm lấn khối
bướu, tình trạng di căn hạch và di căn xa. [45]


Hệ thống phân loại TMN của UTĐTT theo AJCC 2017 [45]
Bảng 1.1: Định nghĩa T, N, M trong ung thư đại trực tràng
Bƣớu nguyên phát (T)
Tx
T0
Tis
T1
T2
T3
T4
T4a
T4b

Nx
N0
N1
N1a
N1b
N1c

N2
N2a
N2b

Bướu nguyên phát không thể đánh giá được
Khơng có chứng cứ về bướu ngun phát
Carcinơm tại chỗ
Bướu xâm lấn lớp dưới niêm mạc
Bướu xâm lấn lớp cơ niêm
Bướu xâm lấn qua lớp cơ đến lớp dưới thanh mạc hoặc quanh
trực tràng ở đoạn khơng có phúc mạc
Bướu xâm lấn
Bướu lan đến bề mặt phúc mạc tạng
Bướu xâm lấn hoặc dính trực tiếp vào cấu trúc khác, hoặc cơ
quan lân cận
Hạch vùng (N)
Hạch vùng không thể đánh giá
Không di căn vào hạch vùng
Di căn từ 1-3 hạch vùng
Di căn 1 hạch vùng
Di căn 2-3 hạch vùng
Nốt vệ tinh dưới thanh mạc, khơng có hạch vùng
Di căn trên 4 hạch vùng
Di căn 4-6 hạch vùng
Di căn trên 7 hạch vùng
Di căn xa (M)

Mx
M0
M1

M1a
M1b
M1c

Di căn xa không thể đánh giá
Khơng có di căn xa
Có di căn xa
Di căn một vùng hoặc 1 cơ quan nhưng khơng có di căn phúc
mạc
Di căn từ 2 vùng hoặc cơ quan nhưng không di căn phúc mạc
Di căn phúc mạc hoặc kèm với di căn đến vùng hay cơ quan
khác.


Bảng 1.2: Phân loại giai đoạn bệnh theo TNM theo AJCC 8 2017
Giai đoạn
I
IIA
IIB
IIC
IIIA
IIIB

IIIC

IVA
IVB
IVC

T

T1, T2
T3
T4a
T4b
T1-T2
T1
T3-T4a
T2-T3
T1-T2
T4a
T3-T4a
T4b

N
N0
N0
N0
N0
N1/N1c
N2a
N1/N1c
N2a
N2b
N2a
N2b
N1-N2

T bất kỳ

N bất kỳ


M
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1a
M1b
M1c

1.4 Các dấu ấn sinh học
CEA (Carcinoembryogenic Antigen): là một nhóm các glycoprotein có
khối lượng phân tử cao khoảng 180.000 dalton được xác định trong UTĐTT.
Hơn 50% phân tử được hình thành từ các carbohydrat. Đoạn C-terminal được
cấu tạo bởi 28 acid amin hydrophobic cao, do đó nó giới hạn đến màng tế bào
chất. Chức năng tự nhiên của nó khơng rõ, mặc dù nó có thể liên quan đến cơ
chế nhận diện tế bào hoặc cơ chế kết dính bởi vì nó tương đồng với các globulin
miễn dịch. Một số nghiên cứu cho thấy những phân tử khác với CEA có sự
giống nhau rất lớn, được biết là gia đình của CEA được tạo từ các glycoprotein
được mã hóa bởi 10 gen nằm trên 2 vùng của nhiễm sắc thể 19.
Mức độ tăng CEA khơng tương ứng với kích thước bướu. Chỉ số CEA tăng
cao thường liên quan đến bướu grad 1 hoặc 2, ung thư tiến triển hay có di căn.

Cho đến nay, CEA chủ yếu dùng theo dõi tái phát sau điều trị. Nồng độ CEA
trong huyết thanh được xem là bình thường khi nhỏ < 5ng/mL, với độ nhạy 80%
và độ đặc hiệu 70%. Mặc dù tăng nhẹ (< 15ng/mL) có thể gặp ở 5-10% số


người hút thuốc lá. Ngồi UTĐTT, CEA cịn tăng trong các bướu biểu mô khác
như phổi, vú, đầu cổ... [44].
CA 19-9 (Carbohydrate antigen 19-9): được tìm thấy vào năm 1979
trong môi trường nuôi cấy tế bào UTĐTT, được đặt tên là kháng nguyên đặc
hiệu đại tràng (CSA Colon specific antigen). Chỉ số CA 19-9 còn được phát
hiện trong đường tiêu hóa của thai nhi và trẻ sơ sinh. Nồng độ CA 19-9 trong
huyết thanh bình thường là dưới 37U/mL. Vai trò chủ yếu CA 19-9 theo dõi
điều trị, phát hiện tái phát trong ung thư tụy. Trong UTĐTT, độ nhạy của CA
19-9 là 18 - 58% [45], [84].
1.5 Cơ chế phân tử và ứng dụng trong điều trị ung thƣ đại trực tràng
Trải qua nhiều thập kỷ, các gen RAS vẫn ln đứng đầu trong con đường
tín hiệu và sinh học phân tử của ung thư. Do đó, hiểu biết về chức năng và rối
loạn chức năng của các gen RAS đã được chú ý và mở ra con đường không chỉ
giải quyết các vấn đề nổi bật liên quan đến sinh học RAS, mà còn phát triển các
loại thuốc mới có thể tác động đáng kể trong điều trị ung thư. Vì vậy, tầm quan
trọng của con đường RAF-MEK-ERK trong RAS đã được thiết lập mạnh mẽ.
Các nghiên cứu gần đây đã gợi ý rằng con đường này có thể được ưu tiên sử
dụng trong các tế bào ở lồi gặm nhấm, trong khi con đường RAL-GDS có thể
chịu trách nhiệm chuyển đổi tế bào ở người. Với việc xác định các gen gây ung
thư thì gen BRAF đã được tìm thấy trong hầu hết các khối bướu ác tính ở người
và chấp nhận liên quan đến con đường truyền tín hiệu RAF trong một số các
khối bướu ác tính ở người. Hiểu biết các con đường tín hiệu RAS trong biến đổi
gen sinh ung đã đóng góp tương đối không chỉ là một vấn đề thách thức ngày
nay, còn là điều kiện tiên quyết để chọn lựa hợp lý các chiến lược điều trị cho
các loại ung thư cụ thể. Liên quan đến tác động của RAS, có thể lưu ý rằng tác

dụng của RAS làm giảm đáng kể. Tuy nhiên, vấn đề phải vượt qua hai trở ngại
lớn là xác định các phân tử phù hợp có khả năng thực hiện nhiệm vụ này và để


đảm bảo rằng chúng đặc hiệu cho protein bị đột biến làm giảm ảnh hưởng đến
tín hiệu RAS bình thường [42], [80].
Trong đó, sự biến đổi liên quan đến các quá trình gây ra tăng sinh quá mức
của tế bào hoặc ức chế chết tế bào theo chương trình là các biến đổi quan trọng
trong quá trình sinh ung. Sự hoạt hóa các con đường tín hiệu phụ thuộc vào con
đường truyền tín hiệu EGFR như RAS-RAF-MAPK và PI2K-PTEN-AKT đã
góp phần quan trọng trong việc điều hịa q trình tăng sinh tế bào, tăng sinh
mạch và chết tế bào theo chương trình. Trong UTĐTT, con đường truyền tín
hiệu phụ thuộc EGFR được kích hoạt qua con đường MAPK (MitogenActivated

Protein

Kinase)

và

con

đường

truyền

tín

hiệu


PI3K

(Phosphatidylinositol-3 Kinase). Do đó, các gen ức chế bướu và gen tiền ung đã
tham gia vào các đường tín hiệu như KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA, PTEN… có
vai trị quan trọng trong q trình sinh ung của UTĐTT [49].
1.5.1 Con đƣờng tín hiệu EGFR
EGFR được gọi là ErB1 hay HER1, là một thành viên trong gia đình HER
(HER1, HER2, HER3, HER4). Ở tế bào bình thường, tín hiệu EGFR bắt đầu từ
gắn phối tử. Có 11 phối tử có thể gắn kết với gia đình thụ thể HER, trong đó có
yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF). Sự gắn kết này chuyển thành dạng kết hợp
ghép đơi và dẫn đến kích hoạt của tyrosine kinase phía nội bào. Khi đó, tyrosine
kinase sẽ tự phosphoryl hóa, từ đó đã kích hoạt các con đường truyền tín hiệu
RAS/BAF/MAPK, PI3K/AKT gây ra sự sống sót tế bào, xâm lấn, tăng sinh quá
mức, di căn, tăng sinh mạch (hình 1.4). Sau khi phối tử gắn vào EGFR, sự ghép
đơi của 2 thụ thể này làm hoạt hóa tyrosine kinase bắt đầu cho hai con đường
truyền tín hiệu bao gồm:
Con đường tín hiệu MAPK (RAF/MEK/ERK) là con đường truyền tín hiệu
bắt đầu từ ngồi màng đến nhân tế bào: Khi kích hoạt EGFR, protein chuyển
đổi thành SHC và protein gắn yếu tố thụ thể tăng trưởng 2 (GRB2) sẽ trao đổi


protein SOS1 đến gần màng tế bào. Do đó, gen KRAS bị kích hoạt có nhiệm vụ
tiếp tục kích hoạt PI3K và RAF kinase, dẫn đến tín hiệu từ EGFR đã hoạt hóa
thơng qua RAS được truyền vào trong nhân tế bào bằng các con đường tín hiệu
như PI3K/AKT và MAPK.

Hình 1.4: Đường dẫn truyền tín hiệu khởi nguồn từ EGFR
(Nguồn: Krasinskas A.M., 2011) [72]
Con đường truyền tín hiệu PI3K/PTEN/AKT có chức năng kiểm sốt trao
đổi chất, vận chuyển và sử dụng đường trong điều hóa tăng trưởng tế bào, sinh

tổng hợp protein, sự chết tế bào có chương trình. Khi tyrosine kinase hoạt hóa
sẽ kích hoạt gen p85 gắn vào PIK3CA tạo nên phức hợp PI3K hoạt động.
PIK3CA có chức năng gắn một gốc phosphate vào vị trí số 3 trên protein PIP2
để trở thành PIP3, kích hoạt PDK (Phosphoinositide - Dependent protein
Kinase-1). PDK1 lại kích hoạt AKT thơng qua phản ứng phosphoryl hóa. AKT
sau khi đã được kích hoạt có thể phosphoryl hóa nhiều protein, trong đó có
mTOR (mammalian Target of Rapamycin) - một protein kinase kiểm soát khởi
đầu của phiên mã, tham gia vào việc điều hòa tăng trưởng, tăng sinh và tăng sự