BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH
-----------------

DƯƠNG CƠNG BẰNG

HIỆU QUẢ CẮT CƠN GÒ TỬ CUNG CỦA NIFEDIPINE
TRONG ĐIỀU TRỊ DỌA SINH NON TẠI BỆNH VIỆN TỪ DŨ

Ngành: SẢN PHỤ KHOA
Mã số: 8720105

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS. TS. VƯƠNG THỊ NGỌC LAN

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020

.


Lời Cam Đoan

Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu,
kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai cơng bố trong
bất kỳ cơng trình nào.
Tác giả luận văn

BS. Dương Công Bằng

.


MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Các chữ viết tắt
Bảng đối chiếu thuật ngữ Tiếng Anh – Tiếng Việt
Danh mục các bảng, biểu đồ, sơ đồ, hình.
MỞ ĐẦU .......................................................................................................... 1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU ............................................................................. 3
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN Y VĂN............................................................... 4
1.1. DỌA SINH NON VÀ CHUYỂN DẠ SINH NON ................................. 4
1.1.1. Định nghĩa ...................................................................................... 4
1.1.2. Nguyên nhân ................................................................................... 4
1.1.3. Cận lâm sàng .................................................................................. 6
1.1.4. Những can thiệp có hiệu quả giảm bệnh suất của sinh non ........... 6
1.1.5. Nguyên tắc xử trí chuyển dạ sinh non hay dọa sinh non ............... 8
1.2. CƠ CHẾ CƠN GÒ TỬ CUNG GÂY CHUYỂN DẠ ........................... 10
1.2.1. Cơ chế tạo nên cơn gò tử cung ..................................................... 10
1.2.2. Cơ chế tác động của các thuốc cắt cơn gò tử cung ...................... 11
1.3. LỰA CHỌN THUỐC CẮT CƠN GÒ TỬ CUNG ............................................... 13
1.4. NIFEDIPINE ....................................................................................... 14
1.4.1. Dược lực học ................................................................................ 15
1.4.2. Dược động học ............................................................................. 17
1.4.3. Chống chỉ định.............................................................................. 18

1.4.4. Tác dụng không mong muốn ......................................................... 19

.


1.5. TÌNH HÌNH SỬ DỤNG NIFEDIPINE CẮT CƠN GỊ TỬ CUNG
TRONG ĐIỀU TRỊ DỌA SINH NON ........................................................ 22
1.5.1. Trên thế giới ................................................................................. 22
1.5.2. Tại Việt Nam ................................................................................. 23
1.5.3. Tác dụng khơng mong muốn ......................................................... 24
1.6. TÌNH HÌNH SỬ DỤNG NIFEDIPINE CẮT CƠN GÒ TỬ CUNG
TRONG ĐIỀU TRỊ DỌA SINH NON TẠI BỆNH VIỆN TỪ DŨ.............. 25
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............. 27
2.1. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU .................................................................. 27
2.2. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .............................................................. 27
2.2.1. Dân số mục tiêu ............................................................................ 27
2.2.2. Dân số nghiên cứu ........................................................................ 27
2.2.3. Dân số chọn mẫu .......................................................................... 27
2.2.4. Tiêu chuẩn chọn mẫu .................................................................... 27
2.2.5. Kết cục .......................................................................................... 28
2.3. ƯỚC LƯỢNG CỠ MẪU. .................................................................... 28
2.4. CÁCH CHỌN MẪU ............................................................................ 28
2.5. CÔNG CỤ THU THẬP DỮ LIỆU ....................................................... 28
2.6. PHƯƠNG PHÁP THU THẬP SỐ LIỆU .......................................................... 28
2.6.1. Thời gian tiến hành nghiên cứu .................................................... 28
2.6.2. Địa điểm nghiên cứu ..................................................................... 28
2.6.3. Phương pháp tiến hành ................................................................ 29
2.7. CÁC BIẾN SỐ NGHIÊN CỨU ..................................................................... 31
2.7.1. Biến số nền.................................................................................... 31
2.7.2. Biến số độc lập ............................................................................. 33

2.7.3. Biến phụ thuộc .............................................................................. 35
2.8. XỬ LÝ SỐ LIỆU ...................................................................................... 37

.


2.9. VAI TRÒ CỦA NGƯỜI NGHIÊN CỨU ......................................................... 37
2.10. VẤN ĐỀ Y ĐỨC .................................................................................... 38
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................... 39
3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................................... 39
3.2. ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU. ............................... 40
3.2.1. Đặc điểm dịch tễ học của đối tượng nghiên cứu .......................... 40
3.2.2. Đặc điểm sản phụ khoa của đối tượng nghiên cứu ...................... 41
3.2.3. Đặc điểm về chuyển dạ của đối tượng nghiên cứu trước khi điều trị
bằng Nifedipine....................................................................................... 43
3.3. HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ ......................................................................... 44
3.3.1. Đặc điểm trong quá trình điều trị Nifedipine ............................... 44
3.3.2. Kết cục điều trị ............................................................................. 45
3.3.3. Số liều Nifedipine sử dụng và khả năng điều trị thành công ........ 48
3.3.4. Đặc điểm của kết quả CTG và kết quả điều trị ............................ 49
3.4. KHẢO SÁT MỐI LIÊN QUAN GIỮA KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ THÀNH
CÔNG VÀ CÁC BIẾN SỐ. ........................................................................ 52
3.4.1. Mối liên quan giữa kết quả điều trị thành công và tiền căn sản khoa,
đặc điểm của thai kỳ ............................................................................... 52
3.4.2. Mối liên quan giữa kết quả điều trị thành công và các đặc điểm
chuyển dạ ................................................................................................ 53
3.4.3. Phân tích hồi quy đa biến ............................................................. 55
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................. 57
4.1. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................................................ 57
4.2. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .............................................................. 59

4.2.1. Tuổi thai của đối tượng nghiên cứu.............................................. 59
4.2.2. Vấn đề chẩn đoán dọa sinh non.................................................... 60

.


4.3. PHÁC ĐỒ SỬ DỤNG NIFEDIPINE CẮT CƠN GÒ TỬ CUNG ĐIỀU
TRỊ DỌA SINH NON ................................................................................. 63
4.4. VẤN ĐỀ ĐÁNH GIÁ ĐIỀU TRỊ THÀNH CÔNG .............................. 65
4.5. ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA NIFEDIPINE
.................................................................................................................... 67
HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU ................................................................... 70
KẾT LUẬN .................................................................................................... 71
KIẾN NGHỊ .................................................................................................... 72
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

.


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
TIẾNG VIỆT
CTC: Cổ tử cung
HA: Huyết áp
KTC: Khoảng tin cậy
TDKMM: Tác dụng không mong muốn
PPC: Phù phổi cấp
TIẾNG ANH
ACOG: American college of Obstetricians and Gynecologists
ATPase : Adenosine triphosphatase

AFI: Amniotic fluid index
CI: Confidence interval
CTG: Cardiotocography
CCBs: Calcium channel blockers
cAMP : Cyclic adenosin mono phosphat
ICD: International Classification of Diseases
MLCK: Myosin light-chain kinase
SDP: Single deep pocket
PKA: Protein kinase A

.


i

BẢNG ĐỐI CHIẾU
THUẬT NGỮ TIẾNG ANH – TIẾNG VIỆT
Thuật ngữ
American college of Obstetricians
and Gynecologists

Ý nghĩa
Hiệp hội Sản phụ khoa Hoa Kỳ

Amniotic fluid index

Chỉ số ối

Cardiotocography


Biểu đồ cơn gò, tim thai.

Calcium channel blockers

Thuốc ức chế kênh canxi

Cyclic adenosin mono phosphat

AMP vòng

Single deep pocket

Xoang ối lớn nhất

.


i

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Các nghiên cứu sử dụng Magnesium sulfate bảo vệ não thai nhi .... 7
Bảng 2.1. Biến số nền của đối tượng nghiên cứu ........................................... 31
Bảng 2.2. Biến số độc lập của đối tượng nghiên cứu ..................................... 33
Bảng 2.3. Biến số phụ thuộc của đối tượng nghiên cứu ................................. 35
Bảng 3.1. Đặc điểm dịch tễ học của đối tượng nghiên cứu ............................ 40
Bảng 3.2. Đặc điểm sản phụ khoa của đối tượng nghiên cứu ........................ 41
Bảng 3.3. Đặc điểm về chuyển dạ của đối tượng nghiên cứu trước điều trị .. 43
Bảng 3.3. Các đặc điểm của q trình điều trị ................................................ 44
Bảng 3.4. Bảng tóm tắt các tác dụng không mong muốn xảy ra trong quá trình
điều trị ............................................................................................................. 45

Bảng 3.5. Mối liên quan giữa kết quả điều trị thành công và tiền căn sản khoa,
đặc điểm thai kỳ .............................................................................................. 52
Bảng 3.6. Mối liên quan giữa kết quả điều trị thành công và đặc điểm của cổ tử
cung trước điều trị........................................................................................... 54
Bảng 3.7. Mối liên quan giữa kết quả điều trị thành công và đặc điểm của CTG
trước điều trị ................................................................................................... 55
Bảng 3.8. Phân tích hồi quy đa biến ............................................................... 56

.


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Biểu đồ Kaplan-Meier mô tả xác suất điều trị thành cơng tích lũy
tương ứng với tổng số liều đã điều trị............................................................. 48
Biểu đồ 3.2. Đặc điểm tần số cơn gò tử cung trong quá trình điều trị ............ 50
Biểu đồ 3.3. Đặc điểm cường độ cơn gị tử cung trong q trình điều trị ..... 51

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1: Quy trình thực hiện nghiên cứu..................................................... 29
Sơ đồ 3.1: Lưu đồ thai phụ trong nghiên cứu ................................................. 39

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Cơ chế tạo nên cơn gị tử cung ....................................................... 11
Hình 1.2: Cơ chế tác động của các thuốc cắt cơn gò tử cung ......................... 13

.


MỞ ĐẦU
Sinh non được định nghĩa là cuộc sinh với trẻ sơ sinh cịn sống và có tuổi

thai trong khoảng từ 22 tuần đến 36 tuần 6 ngày [7].
Sinh non là một gánh nặng lớn cho toàn cầu. Theo WHO 2014 [14], tỉ lệ
sinh non ước tính trên tồn cầu trong năm 2014 là khoảng 10,6%. Trong đó, tỉ
lệ sinh non ở khu vực Châu Á là cao nhất với 52,9%. Các biến chứng của sinh
non là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở nhóm trẻ dưới 5 tuổi trên toàn cầu
trong năm 2016 [75]. Các biến chứng thường gặp của sinh non gồm: Hội chứng
suy hô hấp, loạn sản phế quản phổi, hoại tử ruột, nhiễm khuẩn huyết, tổn thương
chất trắng nhu mô não, động kinh, xuất huyết trong não thất, bại não, nhiễm
trùng, khó cho ăn, bệnh não do thiếu oxy, các vấn đề về giảm nghe và nhìn [47,
54]. Sinh non làm tăng đáng kể chi phí cho hệ thống y tế và gia đình[9, 66].
Với tầm quan trọng đó, WHO đã đưa việc giảm tỉ lệ sinh non làm mục tiêu phát
triển bền vững số 3 của tồn cầu [14].
Có 3 nhóm ngun nhân dẫn đến sinh non thuộc về sản khoa là: (i) chỉ
định sinh do tình trạng của mẹ hoặc thai, bao gồm cả những cuộc chuyển dạ
được khởi phát hoặc những trẻ được sinh ra trước khi chuyển dạ bởi mổ lấy
thai; (ii) chuyển dạ sinh non tự nhiên với màng ối còn nguyên; (iii) ối vỡ non
(PPROM), bất kể được sinh qua ngả âm đạo hay mổ lấy thai [69]. Và nhóm
chuyển dạ sinh non tự nhiên có thể can thiệp được nhằm giảm tử suất và bệnh
suất sơ sinh. Trên thực hành lâm sàng, chuyển dạ sinh non thường khởi đầu bởi
tình trạng dọa sinh non. Cơ chế của chuyển dạ sinh non hay dọa sinh non hiện
vẫn chưa được xác định rõ ràng nên chưa có phương pháp điều trị tối ưu nhất
[29]. Tuy nhiên, trong thực hành lâm sàng cơn gò tử cung là dấu hiệu phổ biến
nhất và có thể nhận thấy được của chuyển dạ sinh non hay dọa sinh non. Vì vậy,
điều trị ức chế cơn gò tử cung là mục tiêu của điều trị dọa sinh non [32].

.


Trong y văn đã ghi nhận nhiều phương pháp nhằm ức chế cơn gò tử cung
và sử dụng thuốc ức chế cơn gò tử cung là một phương pháp điều trị mới, được

ACOG ủng hộ sử dụng trong thời gian ngắn để kéo dài thai kỳ và cho phép chỉ
định corticosteroid [50]. Và từ những năm 1980 cho đến nay, thuốc ức chế kênh
canxi (CCBs) đã được chứng minh là có lợi hơn giả dược trong việc kéo dài
thai kỳ sau 48 giờ; khi so sánh với chất kích thích thụ thể beta trong điều trị kéo
dài thai kỳ, Thuốc ức chế kênh canxi góp phần làm giảm bệnh suất sơ sinh và
các tác dụng phụ nặng ở bà mẹ; khi so sánh với magnesium sulphate, Thuốc ức
chế kênh canxi có ít tác dụng phụ nặng hơn lên bà mẹ hơn; khi so sánh với chất
ức chế enzyme COX, Thuốc ức chế kênh canxi làm cải thiện bệnh suất sơ
sinh[32].
Ở Việt Nam, Nifedipine đã được sử dụng từ năm 2009 [5]. Tại Bệnh viện
Từ Dũ, Nifedipine được xem như là một thuốc đầu tay trong điều trị chuyển dạ
sinh non [1]. Trải qua gần 4 thập kỷ, phác đồ sử dụng Nifedipine trong điều trị
dọa sinh non đã có nhiều thay đổi, đặc biệt là từ sử dụng dạng viên nang ngậm
dưới lưỡi sang dạng viên nén đường uống. Và chưa có nghiên cứu nào đánh giá
hiệu quả của phác đồ mới này.
Vậy nên, chúng tôi thực hiện đề tài này nhằm trả lời cho câu hỏi nghiên
cứu như sau:
Hiệu quả cắt cơn gò tử cung của Nifedipine trong điều trị dọa sinh non
như thế nào?

.


MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
Mục tiêu chính:
Xác định tỉ lệ thành công kéo dài được thai kỳ ³ 48 giờ ở thai phụ dọa sinh
non có tuổi thai từ 28 đến 34 tuần được điều trị bằng Nifedipine.
Mục tiêu phụ:
1. Xác định tỉ lệ các tác dụng không mong muốn của Nifedipine trên thai
phụ và thai nhi.

2. Khảo sát các yếu tố liên quan đến hiệu quả cắt cơn gò tử cung của
Nifedipine trong điều trị dọa sinh non ở tuổi thai từ 28 đến 34 tuần.

.


CHƯƠNG 1:
TỔNG QUAN Y VĂN
1.1. DỌA SINH NON VÀ CHUYỂN DẠ SINH NON.
1.1.1. Định nghĩa:
Dọa sinh non được định nghĩa là khi có dấu hiệu chuyển dạ (đau bụng, ra
huyết) ở tuổi thai từ 22 tuần cho đến 36 tuần 6 ngày với ít nhất 2 cơn gị tử
cung trong 10 phút hoặc 4 cơn gò tử cung trong 40 phút theo dõi liên tục và
chưa có sự thay đổi ở cổ tử cung [35]. Chuyển dạ sinh non thường được khởi
đầu bởi tình trạng dọa sinh non; nếu tình trạng cơn gị tử cung xảy ra liên tục
thì sẽ dẫn đến xoá mở cổ tử cung và kết cục là tống xuất thai ra khỏi tử cung.
Mặc dù còn tồn tại nhiều tranh luận về chẩn đoán dọa sinh non, nhưng vì
đây là một tình trạng thường gặp trên lâm sàng nên chẩn đoán này vẫn đang
được sử dụng tại bệnh viện Từ Dũ với mã phân loại bệnh tật (ICD) là O47.0 và
tương ứng với chẩn đoán chuyển dạ giả trước tuần thứ 37 trong bảng phân loại
bệnh tật [6].
1.1.2. Nguyên nhân:
Trên 50% các cuộc chuyển dạ sinh non khơng tìm ra được ngun nhân,
và vì vậy ngun nhân của dọa sinh non cũng chưa được hiểu biết thấu đáo; tuy
nhiên, một số trường hợp có thể xác định được nguyên nhân, hoặc các yếu tố
nguy cơ gây chuyển dạ sinh non [65]
v Do mẹ:
- Có bệnh lý nội khoa: Nhiễm trùng hệ thống hoặc nhiễm trùng đường
sinh dục, bệnh lý về răng miệng.
- Các yếu tố thuộc đường tiết niệu sinh dục: chiều dài cổ tử cung ngắn,

tiền sử có các can thiệp trên cổ tử cung.

.


- Bất thường bẩm sinh của tử cung: bất thường trong sự hợp nhất của ống
Müllerian.
- Hành vi: sử dụng thuốc lá và các chất gây nghiện, hoạt động thể lực quá
mức, yếu tố dinh dưỡng.
- Nhân chủng học, căng thẳng và tình trạng xã hội quyết định đến sức
khỏe của bà mẹ.
- Vai trò của gen trong sinh non: Porter và cộng sự phát hiện ra rằng những
bà mẹ được sinh ra từ một cuộc sinh non thì có tăng nguy cơ sinh non; mức độ
quan trọng của điều này có mối liên quan nghịch với tuổi thai của người đó lúc
sinh ra [55].
v Tiền sử sản khoa
- Tiền sử sinh lần trước ở tuổi thai 16-36 tuần là một yếu tố nguy cơ mạnh.
- Thai lưu ở lần mang thai trước hoặc chấm dứt thai kỳ ở tuổi thai 16 – 20
tuần [25].
- Chấm dứt thai kỳ ở TCN 1 và TCN 2 ở lần mang thai trước, đặc biệt khi
được thực hiện với tác nhân nong cổ tử cung cơ học hoặc có sử dụng nạo lịng
tử cung.
v Yếu tố của thai kỳ hiện tại:
- Có thai nhân tạo: nguy cơ sinh non tăng gần 2 lần ở những thai kỳ đơn
thai có thai được nhờ vào các biện pháp hỗ trợ sinh sản, bao gồm cả kích thích
buồng trứng [57].
- Ra máu âm đạo và sự tiêu biến 1 thai trong song thai: Những phụ nữ có
ra huyết âm đạo sau TCN 1 có tăng nguy cơ sinh non do tăng số lần ra huyết
âm đạo về sau [74]. Nguy cơ sinh non cũng tăng lên ở những thai kỳ song thai
có xảy ra tình trạng tiêu biến 1 thai [63] và ở những thai kỳ có sự tăng nồng độ

alpha-fetoprotein huyết thanh ở mẹ khơng giải thích được [12].

.


- Thai kỳ đa thai và sự căng giãn của tử cung: Thai kỳ đa thai là một yếu
tố nguy cơ mạnh của sinh non [27].
1.1.3. Cận lâm sàng:
v Siêu âm đo chiều dài kênh cổ tử cung:
- Đo chiều dài kênh cổ tử cung qua ngả âm đạo giúp cải thiện độ chính
xác của chẩn đốn chuyển dạ sinh non, tránh dương tính giả [10].
- Giá trị của siêu âm đo chiều dài kênh cổ tử cung theo Obstetrics: Normal
and Problem Pregnancies 7th [64]
• CL < 20mm và đủ tiêu chuẩn cơn gò tử cung => chuyển dạ sinh non
• CL: 20 – 30mm và đủ tiêu chuẩn cơn gị => có thể chuyển dạ sinh non
• CL > 30mm => ít khả năng chuyển dạ sinh non, bất kể cơn gò tử cung.
v Định lượng Fibronectin thai nhi trong dịch tiết CTC – AĐ:
Fibronectin giúp phôi làm tổ và nhau thai bám vào màng rụng. Khi
Fibronectin xuất hiện ở dịch tiết CTC – AĐ là dấu hiệu của sinh non (NPV 96
– 98%)[17]. Xét nghiệm định lượng fFN được xem là dương tính khi định lượng
≥ 50ng/mL [19]. ACOG 2016 khuyến cáo không sử dụng mỗi chỉ số fFN đơn
lẻ mà cần kết hợp với đo CL [50].
1.1.4. Những can thiệp có hiệu quả giảm bệnh suất của sinh non:
1.1.4.1. Chỉ định corticosteroid trước sinh cải thiện kết cục sơ sinh:
Suy hô hấp là một biến chứng nặng nề của sinh non và thường nguyên
nhân gây tử vong hàng đầu ở nhóm trẻ này. Hiệu quả corticosteroid trong việc
làm giảm tỉ lệ hội chứng suy hô hấp cấp được báo cáo lần đầu bời Liggins và
Howie năm 1976 [40]. Từ đó, việc sử dụng corticosteroid cho những thai phụ
có nguy cơ sinh non đã trở nên phổ biến hơn.
Năm 2017, một tổng quan hệ thống của Roberts và Dalziel [59] tổng hợp


.


từ 21 nghiên cứu trên 3.885 thai phụ và 4.269 trẻ sơ sinh non tháng đã ghi nhận:
v Việc điều trị corticosteroid trước sinh làm giảm 1/3 nguy cơ của hội
chứng suy hô hấp cấp ( RR 0,66; KTC 95% từ 0,59 đến 0,73). Tỉ lệ mức độ
vừa và nặng của bệnh giảm gần 50% (RR 0,55; KTC 95% từ 0,43 đến 0,71).
v Nguy cơ của xuất huyết não giảm gần 50% (RR 0,54; KTC 95% từ 0,43
đến 0,69) và nguy cơ xuất huyết não nặng giảm trên 70% (RR 0,28; KTC 95%
từ 0,16 đến 0,50).
v Điều trị corticosteroid trước sinh giúp làm giảm nguy cơ tử vong chu
sinh hơn 30% (RR 0,69; KTC 95% từ 0,58 đến 0,81).
1.1.4.2. Chỉ định Magnesium sulfate trước sinh bảo vệ não thai nhi:
Bảng 1.1. Các nghiên cứu sử dụng Magnesium sulfate bảo vệ não thai nhi

Tác giả

Cỡ mẫu

Crowther
2003 [18]

1255

Tiêu chuẩn
nhận

Liều:
Tấn cơng


điều trị

Duy trì

Tuổi thai < 30

4g

tuần

1g/ giờ

và

Thời gian

có

24 giờ

nguy cơ sinh
trong 24 giờ

Marret

688

2007 [44]


Tuổi thai < 33 Liều duy nhất 4g Chỉ duy nhất
tuần

liều tấn công

Rouse

Tuổi thai từ 24

6g

2008 [60]

đến 31 tuần và

2g/ giờ

2241

.

12 giờ.
Lặp lại nếu

có nguy cơ

chuyển dạ có

chuyển dạ tự


nguy cơ xảy

nhiên

ra.


Mối liên quan giữa việc sử dụng Magnesium sulfate trước sinh và sự giảm
tần suất các bệnh lý thuộc hệ thần kinh trung ương ở trẻ sơ sinh đã được ghi
nhận từ năm 1996 bởi các nghiên cứu quan sát [62]. Tiếp theo đó có 3 nghiên
cứu thử nghiệm ngẫu nhiên có nhóm chứng đã được thực hiện nhằm đánh giá
hiệu quả của Magnesium sulfate, nội dung của các nghiên cứu được thể hiện
trong bảng sau:
Năm 2009, một tổng quan phân tích đã được thực hiện để đánh giá hiệu
quả của Magnesium sulfate trong việc bảo vệ hệ thần kinh thai nhi ở những thử
nghiệm lâm sàng đã được thực hiện. Kết quả cho thấy việc chỉ định Magnesium
sulfate trước sinh làm giảm tỉ lệ bại não (RR = 0,71; KTC 95% từ 0,55 đến
0,91) [16]. Mặc dù mục tiêu của 3 nghiên cứu RCT trên đều với mục đích đánh
giá hiệu quả của Magnesium sulfate trong việc bảo vệ não thai nhi, nhưng rất
khó để so sánh hiệu quả của từng liều vì tiêu chuẩn nhận vào là khác nhau.
Chính vì vậy, tổ chức FMF khuyến cáo lựa chọn phác đồ điều trị dựa vào tiêu
chuẩn nhận vào, các thuốc cắt cơn gò tử cung đang điều trị và cách thức theo
dõi cụ thể của từng nghiên cứu. Và hiện tại, bệnh viện Từ Dũ đang sử dụng
phác đồ điều trị Magnesium sulfate để bảo vệ não thai cho tuổi thai < 32 tuần
với 1 liều duy nhất 4g [1].
1.1.5. Nguyên tắc xử trí chuyển dạ sinh non hay dọa sinh non :
Theo khuyến cáo của ACOG 2016 [50]:
- Nhập viện với những trường hợp được chẩn đoán chuyển dạ sinh non.
- Chỉ định một liệu trình corticosteroid cho những thai phụ có tuổi thai từ
24 – 34 tuần. Một liệu trình corticosteroid có thể được cân nhắc để bắt đầu ở

tuổi thai 23 tuần mà có nguy cơ sinh trong vịng 7 ngày, bất chấp tình trạng
màng ối. Một liệu trình đơn nên được nhắc lại ở những thai phụ có tuổi thai <
34 tuần và có nguy cơ sinh non trong 7 ngày tiếp theo và tất cả những liệu trình

.


corticosteroid trước đã được chỉ định trước đó > 14 ngày.
- Có thể sử dụng magnesium sulphate cho những thai kỳ có tuổi thai trước
32 tuần để làm giảm nguy cơ và độ nặng của bại não. Liều sử dụng và theo dõi
tùy thuộc vào phác đồ của bệnh viện.
- Sử dụng giảm gị.
- Việc duy trì thuốc giảm gị để dự phòng sinh non và cải thiện kết cục
của trẻ sơ sinh không được khuyến cáo.
- Kháng sinh không nên được sử dụng để kéo dài thai kỳ và cải thiện kết
cục của trẻ sơ sinh ở những thai phụ chuyển dạ sinh non và màng ối còn nguyên.
- Việc nằm nghỉ và truyền dịch khơng có hiệu quả trong việc dự phịng
sinh non nên khơng được khuyến cáo thường quy.
- Giá trị tiên đoán dương của xét nghiệm fFN hoặc cổ tử cung ngắn đơn
độc còn kém nên khơng nên sử dụng nó là phương tiện trực tiếp để đánh giá
các triệu chứng cấp tính.
Tại bệnh viện Từ Dũ, đứng trước một trường hợp chuyển dạ sinh non hay
dọa sinh non, nguyên tắc điều trị được áp dụng trên thực tế lâm sàng bao
gồm [1]:
- Hướng dẫn thai phụ nằm nghỉ ngơi tuyệt đối, khơng kích thích đầu vú,
tránh giao hợp.
- Ăn uống hợp lý, đủ dinh dưỡng. Ăn nhiều trái cây, rau xanh để tránh táo
bón.
- Dùng thuốc cắt cơn gò tử cung trong vòng 48 giờ và cố gắng trì hỗn
cuộc sinh ít nhất 24 giờ.

- Khơng phối hợp nhiều loại thuốc cắt cơn gị tử cung.
- Không điều trị dọa sinh non cho thai từ 36 tuần trờ lên.
- Hỗ trợ phổi bằng thuốc corticosteroid.

.


- Phối hợp với bác sĩ sơ sinh để chuẩn bị phương tiện hồi sức và chăm sóc
trẻ sơ sinh non tháng.
1.2. CƠ CHẾ CƠN GÒ TỬ CUNG GÂY CHUYỂN DẠ.
1.2.1. Cơ chế tạo nên cơn gò tử cung
Actin và myosin là thành phần thiết yếu cho sự co cơ. Trong suốt thời gian
của thai kỳ, quá trình giãn cơ tử cung được duy trì bởi các yếu tố (corticotropin
releasing hormone – CRH, β2 – sympathomimetics, prostaglandin E2) làm tăng
nồng độ AMP vòng (cyclic adenosin mono phosphat) nội bào. AMP vịng sẽ
hoạt hóa enzyme protein kinase A (PKA) để kích hoạt quá trình hủy phospho
của enzyme myosin light-chain kinase (MLCK), làm cho phân tử actin và
myosin không thể bắt cặp được với nhau. Một quá trình khác cũng nhằm duy
trì tình trạng giãn của cơ tử cung là sự duy trì các phân tử actin ở dạng cầu mà
khơng để chúng hình thành nên dạng sợi, là dạng cần thiết cho quá trình co cơ
[67].
Khi chuyển dạ xảy ra, nồng độ các chất gây co cơ tử cung như
Prostaglandin F2α và oxytocin tăng lên. Chúng gắn lên thụ thể tương ứng trên
màng tế bào, dẫn đến mở các kênh canxi trên màng tế bào và trên màng của các
túi nội bào có chứa canxi. Ca++ kết hợp với camodulin, là một protein điều hóa.
Phức hợp này sẽ hoạt hóa enzyme MLCK xúc tác cho q trình phosphoryl hóa
chuỗi nhẹ 20-kDa của myosin [68]. Chuỗi nhẹ này sau khi được hoạt hóa thì có
thể kết hợp với chuỗi nặng của phân tử actin (đã được chuyển thành dạng sợi)
tạo thành một phức hợp. Phức hợp này hoạt hóa men ATPase phân giải phân
tử adenosine triphosphate và giải phóng năng lượng. Năng lượng này giúp cho

sợi actin và myosin trượt lên nhau, tạo nên sự co cơ tử cung.

.


Vì vậy, theo logic, quá trình giãn cơ tử cung có thể thơng qua cơ chế hoạt
hóa tình trạng nồng độ thấp của Ca2+ nội bào. Trái lại, các tác nhân gây co cơ
tử cung có thể dựa dựa trên tác động lên tế bào cơ trơn tử cung làm tăng nồng
độ Ca2+ nội bào.

Hình 1.1: Cơ chế tạo nên cơn gò tử cung
Nguồn: Vẽ lại theo Roger Smith (2007) "Parturition". New England Journal
of Medicine, 356 (3), 271-283.

1.2.2. Cơ chế tác động của các thuốc cắt cơn gò tử cung:
Mấu chốt của quá trình co cơ tử cung nằm ở sự tương tác giữa phân tử
actin – myosin và quá trình phosphoryl chuỗi nhẹ của phân tử myosin. Quá
trình này được kiểm soát bởi enzyme myosin light-chain kinase (MLCK). Cơ
chế tác động của các thuốc cắt cơn gò tử cung được giải thích dựa trên tác động

.


chúng lên enzyme MLCK, cụ thể là nồng độ Ca++ và AMP vòng [23].
Thuốc ức chế kênh canxi ức chế dòng ion Ca++ đi vào qua màng tế bào
và đồng thời ức chế sự giải phóng ion Ca++ từ các túi nội bào. Khi nồng độ ion
Ca++ nội bào giảm dẫn đến ức chế enzyme MLCK phụ thuộc Canxi và q trình
phosphoryl khơng diễn ra. Kết quả là cơ tử cung ở trạng thái dãn.
Thuốc magnesium sulfate ở nồng độ có tác dụng dược lý là 5 mmol/L
thì ion Mg++ sẽ ức chế cạnh tranh với ion Ca++ làm giảm nồng độ canxi nội

bào và ức chế phản ứng co cơ.
Chất ức chế men cyclooxygenase (COX) ngăn chặn quá trình chuyển
axit arachidonic thành prostaglandin G2 (PG2), đây là chất trung gian hóa cuối
cùng trong cơ chế tạo nên cơn co tử cung. PG2 làm tăng nồng độ ion Ca++ nội
bào và làm tăng hoạt động men MLCK.
Thuốc hướng beta giao cảm (β-mimetic) có tác dụng kích thích lên các
thụ thể β2 có trên bề mặt cơ tử cung. Thụ thể này là chất trung gian khởi động
một chuỗi quá trình nội bào, kết quả làm dãn cơ tử cung.
Chất đối kháng chọn lọc thụ thể oxytocin-vasopressin có tác dụng ức
chế cạnh tranh với oxytocin ở thụ thể trên màng tế bào cơ tử cung. Trong quá
trình chuyển dạ bình thường, oxytocin kích thích q trình chuyển
phosphatidylinositol thành inositol triphosphate; chất này kết hợp với một
protein trên màng túi nội bào và gây giải phòng ion Ca++.

.


Hình 1.2: Cơ chế tác động của các thuốc cắt cơn gò tử cung.
Nguồn: Vẽ lại theo Obstetrics: normal and problem pregnancies 7e. Chapter
29: Preterm labor and birth.
1.3. LỰA CHỌN THUỐC CẮT CƠN GÒ TỬ CUNG.
Với cơ chế tạo nên cơn gò tử cung xảy ra qua nhiều giai đoạn, y văn thế
giới đã ghi nhận nhiều loại thuốc được sử dụng để cắt cơn gò tử cung trong
điều trị sinh sinh non hay dọa sinh non.
Năm 2012, một tổng quan về các thuốc cắt cơn gò tử cung điều trị chuyển
dạ sinh non tổng hợp từ 95 RCT đã được thực hiện [31]. Khi so sánh với giả
dược, khả năng kéo dài thai kỳ cao nhất ở nhóm được điều trị bằng thuốc chống
viêm không steroid, tiếp theo lần lượt là Magnesium sulfate, thuốc ức chế kênh
canxi và thuốc hướng beta giao cảm. Bên cạnh đó, khả năng xảy ra tác dụng
không mong muốn ở mức độ nặng mà dẫn đến phải thay đổi liệu pháp điều trị

cao nhất ở nhóm được điều trị với betamimetics, tiếp theo lần lượt là
Magnesium sulfate, thuốc ức chế kênh canxi và Thuốc chống viêm không

.


steroid. Cùng với đó, tỉ lệ trẻ sơ sinh bị mắc hội chứng suy hô hấp cấp và các
bệnh lý sơ sinh là thấp nhất ở 2 nhóm sử dụng Thuốc ức chế kênh canxi và
Thuốc chống viêm không steroid.
Năm 2016, một phân tích thứ cấp từ dữ liệu của một RCT đánh giá hiệu
quả của 3 loại thuốc cắt cơn gò tử cung là: Nifedipine, Magnesium sulfate và
indomethacin ở những thai phụ có chuyển dạ sinh non và cổ tử cung mở nhiều
(từ 4 – 6 cm) [39]. Kết quả cho thấy tỉ lệ kéo dài thai kỳ ở các mốc thời gian 48
giờ, 72 giờ và 7 ngày là tương đồng ở 3 nhóm được sử dụng 3 loại thuốc cắt
cơn gò tử cung khác nhau.
Tuy nhiên, khi sử dụng một thuốc trong thai kỳ thì ngồi tác động lên thai
phụ, tác động lên thai nhi là vô cùng quan trọng. Chính vì điều đó, để tránh xảy
ra tình trạng đóng ống động mạch sớm ở những thai nhi có mẹ được điều trị
bằng Thuốc chống viêm khơng steroid thì Thuốc ức chế kênh canxi được ưu
tiên sử dụng [32].
Trong những thuốc được sử dụng để cắt cơn gị tử cung, chỉ có thuốc
atosiban, là chất ức chế chọn lọn thụ thể oxytocin, được cấp phép cho chỉ định
điều trị. Được báo cáo lần đầu bởi Melin [30] năm 1994, atosiban hứa hẹn là
một thuốc có hiệu quả cao trong điều trị cắt cơn gò tử cung. Tuy nhiên, kết qủa
từ một tổng quan của Cochrane năm 2014 [22] chưa cho thấy sự vượt trội hơn
của atosiban so với các thuốc cắt cơn gò tử cung còn lại. Bên cạnh đó, vấn đề
chi phí của liệu trình điều trị và đường sử dụng qua bơm tiêm điện là một trở
ngại cho việc sử dụng atosiban rộng rãi trên lâm sàng.
1.4. NIFEDIPINE.
Thuốc ức chế kênh Ca++ được sử dụng từ những năm 1960 [34], có nhiều

cách phân loại các thuốc ức chế Ca++; dựa vào vị trí và cách tác dụng, thuốc ức
chế Ca++ được chia thành 2 nhóm chính:

.


v Nhóm Non – Dihydropyridine (bao gồm các thuốc có cấu trúc tương tự
Benzodiazepine, Phenylalkamine): Verapamil, Diltiazem có tác dụng lên cơ
tim và hệ thống dẫn truyền tim.
v Nhóm

Dihydropiridine:

Nifedipine,

Nicardipine,

Amlodipine,

Felodipine có tác dụng giãn mạch ngoại vi, ít tác dụng lên sự co bóp, tính dẫn
truyền, khơng tác dụng lên nút xoang và nút nhĩ – thất.
Nifedipine là một dẫn xuất 1,4 – Dihydropyridine của ức chế kênh Ca++.
Thuốc không tan được trong nước, tan được trong alcohol. Viên nang được bảo
quản trong hộp kín ở nhiệt độ từ 150C – 250C. Viên nén được bảo quản trong
hộp kín ở nhiệt dộ < 300C.
1.4.1. Dược lực học:
Ca++ qua lại màng tế bào thông qua 2 kênh: kênh phụ thuộc điện thế màng
loại T, loại L và sự hiện diện của thụ cảm thể. Hoạt động vật lý chủ yếu của
Nifedipine và Dihydropyridine khác là ức chế dòng đi vào xuyên qua màng tế
bào của các ion Ca++ ngoại bào thông qua kênh loại L hay còn gọi là kênh Canxi

chậm của tế bào cơ tim và cơ trơn mà không làm thay đổi nồng độ Ca++ trong
huyết thanh.
Ca++ đóng vai trị quan trọng trong q trình kích thích – co thắt của tế bào
cơ tim và cơ trơn, và trong sự tích điện của những tế bào dẫn truyền đặc biệt
của cơ tim. Màng của những tế bào này chứa rất nhiều kênh của dòng đi vào
chậm chuyên biệt cho Ca++. Sự hoạt hóa các kênh Ca++ chậm này góp phần cho
hoạt động của pha bình nguyên trong tế bào cơ tim và cơ trơn.
Cơ chế chính xác của Nifedipine ức chế dịng đi vào của ion Ca++ thơng
qua kênh Ca++ chậm vẫn chưa được biết rõ. Các nghiên cứu cho rằng nó ức chế
theo cơ chế qua cổng kiểm sốt ion của kênh [21].

.