BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGƠ KIM THƠI

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ NGẮN
HẠN CỦA BỆNH TẾ BÀO HẠCH THẦN
KINH RUỘT CHƯA TRƯỞNG THÀNH

Chuyên ngành: Ngoại - Nhi
Mã số: CK 62 72 07 35

LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA CẤP II
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS.BS. Trương Nguyễn Uy Linh

Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2017


LỜI CAM ĐOAN

Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi, những số liệu công
bố trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ cơng trình
nghiên cứu nào khác.

Ngơ Kim Thơi

MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục đối chiếu một số từ chuyên môn Việt – Anh
Danh mục bảng, biểu đồ, hình, sơ đồ
MỞ ĐẦU .................................................................................................... 1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ....................................................... 4
1.1. Sự phát triển của hệ thống thần kinh ruột ............................................. 4
1.2. Sự phân bố và trưởng thành của tế bào hạch thần kinh bình thường
trong ống tiêu hóa ....................................................................... 7
1.3. Vai trò của hệ thống thần kinh ruột trong việc điều hòa nhu động
ruột ........................................................................................ 8
1.4. Bệnh tế bào hạch thần kinh ruột chưa trưởng thành và các biến thể
khác của bệnh Hirchsprung ....................................................10
1.5. Đặc điểm lâm sàng của bệnh tế bào hạch thần kinh ruột chưa
trưởng thành ......................................................................... 11
1.6. Cơ chế bệnh sinh của bệnh tế bào hạch thần kinh ruột chưa
trưởng thành ......................................................................... 12


1.7. Hình ảnh X quang của bệnh tế bào hạch thần kinh ruột chưa
trưởng thành ......................................................................... 13
1.8. Đặc điểm giải phẫu bệnh của bệnh tế bào hạch thần kinh ruột
chưa trưởng thành ................................................................ 17
1.9. Chẩn đoán bệnh tế bào hạch thần kinh ruột chưa trưởng thành ........... 27
1.10. Tình hình điều trị bệnh tế bào hạch thần kinh ruột chưa trưởng
thành trong và ngoài nước .................................................... 28

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......... 40
2.1. Thiết kế nghiên cứu ............................................................................ 40
2.2. Dân số nghiên cứu .............................................................................. 40
2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ....................................................... 40
2.4. Phương pháp lấy mẫu ......................................................................... 40
2.5 Định nghĩa và phân loại biến ............................................................... 41
2.6. Phương pháp quản lý và phân tích số liệu ........................................... 46
Chương 3: KẾT QUẢ ............................................................................. 47
3.1. Đặc điểm dân số nghiên cứu ............................................................... 48
3.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ................................................... 48
3.3. Phẫu thuật ........................................................................................... 72
3.4. So sánh kết quả phẫu thuật đóng hồn tồn giữa lần mổ thứ hai
và thứ ba ......................................................................... 84
3.5. Trường hợp bệnh nhi được phẫu thuật bốn lần ................................... 85


Chương 4: BÀN LUẬN ........................................................................... 87
4.1. Đặc điểm dân số nghiên cứu ............................................................... 87
4.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ................................................... 88
4.3. Phẫu thuật ......................................................................................... 104
4.4. So sánh với các nghiên cứu khác ...................................................... 114
4.5. Trường hợp phẫu thuật bốn lần ......................................................... 122
4.6. Lưu đồ xử trí bệnh TBHTKR chưa trưởng thành ............................... 124
KẾT LUẬN ............................................................................................ 126
KIẾN NGHỊ ........................................................................................... 128
TÀI LIỆU THAM KHẢO
MẪU THU THẬP SỐ LIỆU
DANH SÁCH BỆNH NHI



DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Tiếng Anh:
AChE:

Acetylcholinesterase

GDNF:

Glial cell line Derived Neurotrophic Factor

HE:

Hematoxylin & Eosin

NCAM:

Neural Cell Adhesion Molecule

Tiếng Việt:
PPPT:

Phương pháp phẫu thuật

TBHTKR:

Tế bào hạch thần kinh ruột

VHTBĐT:


Vơ hạch tồn bộ đại tràng

XQBKSS:

X quang bụng không sửa soạn

XQĐT:

X quang đại tràng

Cb:

Con bà


DANH MỤC ĐỐI CHIẾU MỘT SỐ TỪ CHUYÊN MÔN
VIỆT – ANH

Tiếng Việt

Tiếng Anh

Yếu tố hướng thần kinh có nguồn gốc

Glial cell line derived neurotrophic

từ tế bào mô đệm

factor


Tế bào hạch thần kinh ruột chưa

Immature ganglion cell

trưởng thành
Phân tử kết dính tế bào thần kinh

Neural cell adhesion molecule

Chỉ số trực tràng - đại tràng sigma.

Recto - sigmoid index

Vơ hạch tồn bộ đại tràng

Total colonic aganglionosis

Teo hỗng hồi tràng

Jejunoileal atresia


DANH MỤC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Các loại rối loạn tế bào thần kinh cơ ruột .................................. 11
Bảng 1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh rối loạn thần kinh ruột dựa trên

Calretinin của bệnh viện Nhi Đồng 1 ............................... 26
Bảng 3.1. Tóm tắt các xét nghiệm và phương pháp phẫu thuật trong
nghiên cứu ....................................................................... 47

Bảng 3.2. So sánh giữa tuổi trung bình và khả năng thải thuốc cản quang
sau 24 giờ ở lần nhập viện thứ hai ....................................... 50
Bảng 3.3. So sánh khoảng cách thời gian giữa hai lần nhập viện thứ nhất
và thứ hai với khả năng thải thuốc cản quang sau 24 giờ..... 51
Bảng 3.4. So sánh kết quả giữa nhuộm HE và Calretinin/hạch thần kinh ... 62
Bảng 3.5. Kết quả thải thuốc cản quang trên XQBKSS sau XQĐT 24
giờ và 48 giờ ở lần nhập viện thứ hai .................................. 65
Bảng 3.6. Thải thuốc cản quang trên XQBKSS sau XQĐT 24 giờ và 48
giờ ở lần nhập viện thứ hai .................................................. 65
Bảng 3.7. Mối liên quan giữa khả năng thải thuốc cản quang sau 24 giờ
và 48 giờ với PPPT ở lần mổ thứ hai .................................. 69
Bảng 3.8. Kết quả thải thuốc trên XQBKSS sau XQĐT 24 giờ và 48 giờ
ở lần nhập viện thứ ba ....................................................... 70
Bảng 3.9. Khả năng thải thuốc cản quang sau 24 giờ và 48 giờ ở lần nhập
viện thứ ba trong từng PPPT ở lần nhập viện thứ hai ........ 71
Bảng 3.10. Phương pháp phẫu thuật ở các lần mổ ..................................... 72
Bảng 3.11. Vị trí mở ruột non ra da so với góc hồi - manh tràng ............... 73
Bảng 3.12. Phân bố tuổi thai trong các loại mở ruột ra da .......................... 73


Bảng 3.13. Phân bố tuổi nhập viện lần thứ hai trong các loại mở ruột ra
da ..................................................................................... 74
Bảng 3.14. Đặc điểm của ruột trong lần phẫu thuật thứ nhất về khẩu kính
đại tràng và hồi tràng ........................................................ 74
Bảng 3.15. Đặc điểm của ruột trong lần phẫu thuật thứ nhất về đoạn
chuyển tiếp và thương tổn phối hợp ................................... 75
Bảng 3.16. Mối liên quan giữa tiêu chất nhầy qua hậu môn thật và khả
năng thải thuốc sau 24 giờ ở lần nhập viện thứ hai ......... 76
Bảng 3.17. Tình trạng tiêu chất nhầy qua hậu môn thật và PPPT ở lần
nhập viện thứ hai ........................................................... 76

Bảng 3.18. Tuổi của trẻ và PPPT ở lần nhập viện thứ hai
……………………………………………………............ 77
Bảng 3.19. Cân nặng của trẻ và PPPT ở lần nhập viện thứ hai ........... 78
Bảng 3.20. Khoảng cách giữa hai lần nhập viện thứ nhất – thứ hai với
PPPT lần thứ hai .............................................................. 78
Bảng 3.21. So sánh thời gian từ lúc mổ đến lúc đi tiêu qua hậu môn thật
giữa các PPPT lần thứ hai ............................................. 79
Bảng 3.22. So sánh tình trạng trướng bụng sau mổ giữa các PPPT lần
thứ hai ........................................................................... 80
Bảng 3.23. So sánh thời gian từ lúc mổ đến lúc hết trướng bụng giữa
các PPPT lần thứ hai ..................................................... 80
Bảng 3.24. Mối liên quan giữa thời gian từ lúc đi tiêu đến lúc hết trướng
bụng với các PPPT lần thứ hai ....................................... 81
Bảng 3.25. Mối liên quan giữa thời gian ni ăn tĩnh mạch tồn phần
sau mổ và các PPPT lần thứ hai .................................... 82
Bảng 3.26. Mối liên quan giữa thời gian nằm viện sau mổ và các PPPT
lần thứ hai ............................................................................... 82


Bảng 3.27. Đặc điểm của những trẻ được phẫu thuật đóng hồn tồn ở
lần mổ thứ hai và thứ ba ................................................. 84
Bảng 3.28. So sánh kết quả phẫu thuật của những trẻ được đóng hồn
tồn ở lần mổ thứ hai và thứ ba ...................................... 85
Bảng 4.1. So sánh đặc điểm trên XQĐT với nghiên cứu khác ................... 95
Bảng 4.2. So sánh đặc điểm XQĐT của bệnh TBHTKR chưa trưởng
thành với bệnh VHTBĐT .................................................. 96
Bảng 4.3. So sánh dị tật phối hợp với các nghiên cứu khác ..................... 115
Bảng 4.4. So sánh về đặc điểm mẫu, phương pháp phẫu thuật và kết quả
phẫu thuật với các nghiên cứu khác ............................... 119
Bảng 4.5. Tóm tắt q trình điều trị của bé Lê Tấn P. .............................. 122



DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Trang
Biểu đồ 3.1. Các triệu chứng lâm sàng lúc sơ sinh ..................................... 49
Biểu đồ 3.2. Dấu chứng trên XQBKSS ở giai đoạn sơ sinh ....................... 52
Biểu đồ 3.3. Phân bố về số lượng mẫu sinh thiết trong lần mổ thứ nhất ..... 54
Biều đồ 3.4. Phân bố vị trí mẫu được sinh thiết trong lần mổ thứ nhất ....... 55
Biểu đồ 3.5. Sự thay đổi về tỷ lệ TBHTKR trưởng thành và chưa trưởng
thành tại các vị trí sinh thiết ............................................... 56
Biểu đồ 3.6. Sự thay đổi về tỷ lệ hiện diện cả hai loại TBHTKR tại các
vị trí sinh thiết. .................................................................... 57
Biểu đồ 3.7. Đặc điểm TBHTKR tại từng vị trí sinh thiết của nhóm trẻ có
tuổi thai trên 37 tuần ......................................................... 58
Biểu đồ 3.8. Đặc điểm TBHTKR tại từng vị trí sinh thiết của nhóm trẻ có
tuổi thai dưới 37 tuần ......................................................... 59
Biểu đồ 3.9. Kết quả Calretinin dương tính tại các vị trí sinh thiết ............ 60
Biểu đồ 3.10. Sự thay đổi tỷ lệ Calretinin dương tính trong hạch thần
kinh tại các vị trí sinh thiết .............................................. 61
Biểu đồ 3.11. Kết quả Calretinin trong hạch thần kinh ở nhóm có cả hai
loại TBHTKR ................................................................. 63
Biểu đồ 3.12. Dấu chứng trên XQĐT ở lần nhập viện thứ hai ................... 64
Biểu đồ 3.13. Tỷ lệ tiêu qua hậu môn thật sau mổ lần thứ hai .................... 79


DANH MỤC HÌNH
Trang
Hình 1.1. X quang bụng khơng sửa soạn của bệnh TBHTKR chưa trưởng
thành lúc sơ sinh .................................................................. 13
Hình 1.2. X quang đại tràng của bệnh TBHTKR chưa trưởng thành lúc

sơ sinh .................................................................................. 14

Hình 1.3. X quang đại tràng và X quang bụng không sửa soạn sau X
quang đại tràng 24 giờ của trẻ này khi được 3 tuổi 1 tháng 14
Hình 1.4. X quang đại tràng của bệnh VHTBĐT ................................... 16
Hình 1.5. Tế bào hạch thần kinh ruột trưởng thành (quang trường 100x)
.............................................................................................. 20
Hình 1.6. Tế bào hạch thần kinh ruột chưa trưởng thành (quang trường
40x) ..................................................................................... 20
Hình 1.7. Đám rối thần kinh lớn và khơng có TBHTKR trưởng thành
(quang trường 20x) ............................................................ 21
Hình 1.8. Ruột thiểu hạch (quang trường 10x) ........................................ 22
Hình 1.9. Ruột nhiều hạch (quang trường 100x) ..................................... 23
Hình 1.10. Xét nghiệm hóa mơ miễn dịch với Calretinin ........................ 24
Hình 1.11. Kết quả dương tính với acetylcholinesterase ......................... 25
Hình 1.12. Mở ruột non ra da theo Bishop-Koop .................................... 36
Hình 1.13. Mở ruột non ra da theo Santulli ............................................. 37
Hình 3.1. Tắc ruột do bệnh TBHTKR chưa trưởng thành ....................... 53
Hình 3.2. Tắc ruột do bệnh TBHTKR chưa trưởng thành kèm xoắn hoại
tử hồi - manh - đại tràng lên ............................................... 53


Hình 3.3. Tế bào hạch thần kinh ruột chưa trưởng thành trên mẫu mơ được
nhuộm HE ............................................................................. 57
Hình 3.4. Calretinin dương tính trong đám rối và âm tính trong hạch .... 61
Hình 3.5. Calretinin dương tính trong đám rối và trong hạch thần kinh
(quang trường 40x) .................................................................... 62
Hình 3.6. X quang đại tràng: đại tràng nhỏ, có nhu động, bóng trực tràng

giãn ........................................................................................ 64

Hình 3.7. Kết quả thải thuốc tốt trên XQBKSS sau XQĐT 24 giờ và
48 giờ ......................................................................................... 66
Hình 3.8. Kết quả thải thuốc không tốt trên XQBKSS sau XQĐT 24 giờ
nhưng thải tốt trên XQBKSS sau XQĐT 48 giờ ................... 67
Hình 3.9. Kết quả thải thuốc khơng tốt trên cả hai phim XQBKSS sau XQĐT

24 giờ và 48 giờ ......................................................................... 68


DANH MỤC SƠ ĐỒ
Trang
Sơ đồ 1.1. Sự di trú và hình thành đám rối thần kinh ruột ......................... 5

Sơ đồ 1.2. Sơ đồ mô tả sắp xếp các TBHTKR trong đám rối ................. 27
Sơ đồ 4.1. Tóm tắt q trình điều trị của 28 trẻ ở lần nhập viện thứ hai ..... 98
Sơ đồ 4.2. Tóm tắt q trình điều trị của 14 trẻ ở lần nhập viện thứ ba .... 102
Sơ đồ 4.3. Lưu đồ xử trí bệnh TBHTKR chưa trưởng thành .................... 125


1

MỞ ĐẦU
Bệnh tế bào hạch thần kinh ruột (bệnh TBHTKR) chưa trưởng thành là một
bệnh hiếm gặp, nằm trong nhóm các biến thể của bệnh phình to đại tràng do vô
hạch bẩm sinh (bệnh Hirschsprung). Đặc trưng của bệnh là sự trưởng thành chậm
của tế bào hạch thần kinh ruột (TBHTKR) của đám rối trong cơ (Auerbach) và
đám rối dưới niêm mạc (Meissner). Đây là một trong những nguyên nhân gây táo
bón kéo dài ở nhũ nhi [18]. Cho đến nay, chưa có nhiều số liệu thống kê về dịch
tễ học của bệnh này. Theo nghiên cứu của Ure và cộng sự, trong 141 trường hợp
bất thường bẩm sinh hệ thống thần kinh ruột, có 4 trường hợp được xác định là do

bệnh TBHTKR chưa trưởng thành, chiếm 2,8% [59]. Theo Puri và cộng sự, trong
178 trường hợp biến thể của bệnh Hirschsprung, có 10 trường hợp là bệnh
TBHTKR chưa trưởng thành, chiếm 5,6% [18].
Các bất thường bẩm sinh của hệ thống thần kinh ruột được chia thành các
loại sau: khơng có tế bào hạch thần kinh ruột (bệnh Hirschsprung), loạn sản thần
kinh ruột (tăng số lượng tế bào hạch thần kinh), thiểu hạch (giảm số lượng tế bào
hạch thần kinh), TBHTKR chưa trưởng thành và dạng kết hợp. Bệnh TBHTKR
chưa trưởng thành cũng như các biến thể khác của bệnh Hirschsprung có biểu hiện
lâm sàng tương tự nhau và tương tự bệnh Hirschsprung. Do đó, để chẩn đốn
chính xác bệnh cần có sự phối hợp chặt chẽ giữa lâm sàng, cận lâm sàng và đặc
biệt là giải phẫu bệnh. Các nhóm bệnh liên quan đến bất thường hệ thống thần
kinh ruột có cách điều trị khác nhau và tiên lượng cũng hồn tồn khác nhau.
Chẳng hạn, bệnh vơ hạch toàn bộ đại tràng (VHTBĐT) cần phải cắt bỏ toàn bộ
đại tràng cùng với đoạn ruột non vô hạch [40], do đó trẻ sẽ giảm khả năng hấp thu
nước và một số chất dinh dưỡng [5] làm ảnh hưởng đến sự phát triển thể chất của
trẻ về sau. Trong khi đó, nếu chẩn đốn là bệnh TBHTKR chưa trưởng thành, trẻ
được bảo tồn toàn vẹn chiều dài của ruột đặc biệt là đại tràng, nhờ đó trẻ sẽ có
tiên lượng tốt hơn [9], [12], [30], [41], [57]. Chính vì vậy, việc chẩn đốn chính


2

xác thể bệnh là rất cần thiết để nhà lâm sàng có phương thức điều trị thích hợp
giúp trẻ có chất lượng cuộc sống tốt hơn.
Trong khi bệnh Hirschsprung đã được nghiên cứu rất nhiều trên thế giới
[8], [14], [19], [25], [31], [34], [35], [36], [40], [51], bệnh TBHTKR chưa trưởng
thành vẫn chưa được nghiên cứu nhiều, có thể vì đây là một bệnh tương đối hiếm
gặp. Việc chẩn đoán bệnh chủ yếu dựa vào hình ảnh giải phẫu bệnh với sự hiện
diện của TBHTKR chưa trưởng thành. Về điều trị, ngoại trừ một số ít trường hợp
được điều trị nội khoa thành cơng, cịn lại đa số các trường hợp bệnh có biểu hiện

tắc ruột sơ sinh và trẻ cần phải được phẫu thuật ngay trong giai đoạn sơ sinh để
đưa ruột ra da tạm thời [9], [26], [30], [41], [57]. Sau một thời gian, khi có bằng
chứng TBHTKR đã trưởng thành, trẻ sẽ được phẫu thuật để đóng lại đoạn ruột đã
mở ra da.
Cho đến nay, tại Việt Nam chỉ có một báo cáo về bệnh TBHTKR chưa
trưởng thành với 7 trường hợp [1]. Tại bệnh viện Nhi Đồng 1, khái niệm bệnh
TBHTKR chưa trưởng thành chỉ được đề cập đến khoảng 10 năm nay nhờ sự phát
hiện của các bác sĩ giải phẫu bệnh. Tuy nhiên, theo số liệu chúng tôi ghi nhận
được, trong khoảng 5 năm trở lại đây bệnh này xuất hiện nhiều hơn. Đối với chúng
tơi đây là một bệnh cịn nhiều mới mẽ từ chẩn đốn đến điều trị và vẫn cịn nhiều
vấn đề cần được làm sáng tỏ, đặc biệt là thời điểm can thiệp phẫu thuật lần thứ
hai và can thiệp bằng phương pháp nào, dựa trên những bằng chứng gì trong điều
kiện hiện có và kết quả điều trị như thế nào...? Do đó, việc có thêm một nghiên
cứu khác với số liệu lớn hơn nhằm tìm kiếm cách tiếp cận thích hợp với bệnh này
là thật sự cần thiết cho thực hành lâm sàng. Đó chính là lý do chúng tôi tiến hành
nghiên cứu “Đánh giá kết quả điều trị ngắn hạn của TBHTKR chưa trưởng thành
ở trẻ em” để làm sáng tỏ hơn những vấn đề đã nêu trên cũng như đưa ra cách tiếp
cận thích hợp cho bệnh này trong điều kiện thực tế tại bệnh viện Nhi Đồng 1.
Mục tiêu cụ thể:


3

- Khảo sát đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh TBHTKR chưa
trưởng thành.
- Đánh giá kết quả điều trị phẫu thuật ngắn hạn của bệnh TBHTKR chưa
trưởng thành.


4


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.

SỰ PHÁT TRIỂN CỦA HỆ THỐNG THẦN KINH RUỘT
Hệ thống thần kinh ruột là phần lớn nhất và phức tạp nhất của hệ thống

thần kinh ngoại biên [20]. Hệ thống thần kinh ruột có số lượng tế bào thần kinh
nhiều hơn cả tủy sống và có thể điều hịa các hoạt động phản xạ mà không cần
đến sự hiện diện của hệ thống thần kinh trung ương [47]. Hệ thống thần kinh
ruột có khoảng 80 đến 100 triệu tế bào thần kinh và được chia thành những
nhóm tế bào chức năng như: nhóm tế bào nguyên phát nội tại, nhóm tế bào thần
kinh vận động, nhóm tế bào thần kinh vận động nội tiết, nhóm tế bào thần kinh
vận mạch [43]... Hệ thống thần kinh ruột đóng vai trị quyết định trong việc
điều hịa nhu động của đường tiêu hóa từ thực quản đến hậu mơn. Do đó, bất
kỳ sự bất thường hay gián đoạn nào trong quá trình hình thành và phát triển hệ
thống này của đường tiêu hóa đều dẫn đến bất thường về hoạt động của nhu
động ruột.
Ống tiêu hóa được hình thành từ cả 3 lá phôi. Biểu mô đường tiêu hóa,
nhu mơ gan và nhu mơ tụy được hình thành từ lá phơi trong. Lá phơi giữa hình
thành nên hệ thống cơ trơn và các tế bào mô đệm. Các tế bào của hệ thống thần
kinh ruột được hình thành từ lá phơi ngồi. Lá phơi ngồi phân chia thành 3
loại tế bào: ngoại bì thần kinh, ống thần kinh và mào thần kinh. Mào thần kinh
biệt hóa theo trục trước – sau và chia làm bốn vùng chức năng: mào thần kinh
đầu, mào thần kinh thân, mào thần kinh cùng - phế vị và mào thần kinh tim;
trong đó, mào thần kinh cùng - phế vị sẽ hình thành nên các tế bào thần kinh
của hệ thống thần kinh ruột [47].
Trong giai đoạn phơi thai, các tế bào có nguồn gốc từ mào thần kinh cùng
- phế vị sẽ xuất hiện đầu tiên ở thực quản vào tuần thứ 5 của đời sống phôi thai



5

[43]. Sau đó, các tế bào này di chuyển về ống hậu môn theo hướng đầu – đuôi
từ tuần thứ 5 đến tuần thứ 12 [23]. Các tế bào mào thần kinh đầu tiên hình thành
nên đám rối trong cơ ngay bên ngồi lớp cơ vịng. Sau đó, lớp cơ dọc được
hình thành và đám rối trong cơ nằm giữa hai lớp cơ ở tuần thứ 12. Từ tuần thứ
12 đến tuần thứ 16, các nguyên bào thần kinh di chuyển xuyên qua lớp cơ vòng,
vào lớp dưới niêm để hình thành nên đám rối dưới niêm mạc cũng theo hướng
đầu – đi [43].
Chúng tơi tóm tắt lại q trình di trú và hình thành đám rối thần kinh ruột
trong giai đoạn phôi thai theo sơ đồ 1.1 sau đây:
Tuần thứ 5

Ở ngồi
lớp cơ
vịng

Tuần thứ 12

Ở giữa 2 lớp
cơ

Tuần thứ 16

Ở lớp dưới
niêm
(Meissner)

Sơ đồ 1.1: Sự di trú và hình thành đám rối thần kinh ruột.

Sau khi đã định vị trong thành ống tiêu hóa, các tế bào thần kinh ruột tiếp
tục tăng sinh và trưởng thành để hình thành nên các liên kết trong từng hạch,
giữa các hạch thần kinh với nhau và giữa hạch thần kinh với các tế bào cơ trơn
[15]. Sự trưởng thành của TBHTKR cũng diễn ra theo chiều đầu – đuôi. Đám
rối thần kinh Auerbach trưởng thành trước đám rối Meissner vài tuần lễ [55].
Phần lớn các TBHTKR có nguồn gốc từ mào thần kinh phế vị. Riêng đoạn ruột
sau, các TBHTKR có nguồn gốc từ mào thần kinh cùng [20], [43]. Sau nhiều
ngày di chuyển đến ống tiêu hóa, các tế bào mào thần kinh vẫn cịn nằm rải rác.
Khi ống tiêu hóa bắt đầu phát triển dài và rộng ra, các tế bào này mới bắt đầu
kết cụm lại để tạo thành hạch thần kinh.


6

Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến q trình di trú và biệt hóa của các tế bào
mào thần kinh, trong đó, yếu tố hướng thần kinh có nguồn gốc từ tế bào mô
đệm (GDNF: glial cell line derived neurotrophic factor) và những chất thuộc
họ neurturin đóng vai trị quan trọng trong quá trình di chuyển của tiền thân tế
bào thần kinh ruột đến dọc theo thực quản, ruột non và ruột già. Quá trình này
phụ thuộc vào gen xác định giới tính Y (gen RET) [15]. GDNF đóng vai trị là
một chất thu hút hóa học đối với tế bào thần kinh ruột, thúc đẩy quá trình di trú
của tế bào thần kinh từ mào thần kinh đến toàn bộ đường tiêu hóa, thu hút các
tế bào này đến những vị trí nhất định cũng như ngăn cản chúng đi ra khỏi thành
ruột [15]. Còn các yếu tố nào làm ảnh hưởng đến sự kết cụm của các tế bào
mào thần kinh, cho đến nay, người ta vẫn chưa xác định được [47]. Như vậy,
khi xảy ra gián đoạn ở bất kỳ giai đoạn nào trong quá trình này đều đưa đến
những bất thường của đám rối thần kinh ruột từ khơng có tế bào hạch thần kinh
đến TBHTKR chưa trưởng thành [15].
Để hiểu rõ hơn vai trò của gen RET và GDNF trong quá trình hình thành
mạng lưới thần kinh ở ruột, các nhà khoa học đã thực hiện những nghiên cứu

thực nghiệm trên động vật. Trong nghiên cứu của Schuchardt và cộng sự
(1994), ơng tạo ra nhóm con chuột khơng có gen RET. Kết quả, những con
chuột này biểu hiện tình trạng vơ hạch tồn bộ ruột và khơng có thận [52]. Như
vậy, gen RET có vai trị quan trọng trong q trình hình thành các cơ quan ở
giai đoạn phơi thai của động vật có vú. Ngồi ra, gen RET cịn góp phần vào
việc hình thành hệ thống thần kinh ngoại biên trong giai đoạn phôi thai. Các
nhà khoa học nhận thấy khi có đột biến gen này sẽ dẫn đến khiếm khuyết hệ
thống thần kinh ruột và tạo sắc tố bất thường trên da. Về mặt dịch tễ, đột biến
gen RET gặp trong 50% các trường hợp bệnh Hirschsprung có tính gia đình và
15 – 20% bệnh Hirschsprung đơn lẻ [43]. Cịn GDNF có vai trị kích thích sự


7

tăng sinh và quyết định sự sống còn của tiền thân tế bào thần kinh ruột có nguồn
gốc từ mào thần kinh [32], [43]. Trên chuột sống thực nghiệm có đột biến
GDNF cũng cho thấy có khiếm khuyết thận và hệ thống thần kinh ruột. Ngồi
ra, tham gia điều hịa q trình này cịn có một số gen khác như EDN3,
EDNRB,…[15], [47].
Các TBHTKR có thể chia thành năm loại tùy thuộc vào chất dẫn truyền
thần kinh của chúng, gồm có: cholinergic (chứa acetylcholine), adrenergic
(chứa norepinephrine), GABAergic (chứa aminobutyric acid), peptidergic
(chứa peptide) và nitrergic [15].
1.2.

SỰ PHÂN BỐ VÀ TRƯỞNG THÀNH CỦA TẾ BÀO HẠCH THẦN
KINH BÌNH THƯỜNG TRONG ỐNG TIÊU HĨA
Trong giai đoạn trưởng thành của thực quản, ruột non và ruột già từ tuần

thứ 11 đến tuần thứ 24 của đời sống phôi thai, các nhà khoa học nhận thấy nhân

của các TBHTKR to ra. Đến tuần thứ 24, các TBHTKR đạt được sự phân bố
bình thường trong ống tiêu hóa. Khi đã ổn định vị trí, các TBHTKR tiếp tục
phát triển và sự trưởng thành này vẫn tiếp diễn cho đến khi trẻ lớn lên [43]. Các
nhà khoa học nhận thấy trong giai đoạn trước và sau sinh, khi có hiện tượng
tăng thể tích của lớp cơ trơn, các TBHTKR sẽ tăng lên về số lượng và kích
thước để đáp ứng với hiện tượng trên [43]. Như vậy, TBHTKR thay đổi về mật
độ, về số lượng và cả tính chất hóa học theo thời gian.
Khi trẻ được sinh ra, hạch thần kinh bao gồm cả TBHTKR đã trưởng
thành và chưa trưởng thành [15]. Tình trạng TBHTKR chưa trưởng thành là
một hiện tượng sinh lý và tùy thuộc vào độ tuổi [38], [42]. Trẻ sinh non có
nhiều TBHTKR chưa trưởng thành hơn trẻ sinh đủ tháng. Ở trẻ sơ sinh đủ
tháng, đại tràng trưởng thành bình thường có 7, hỗng tràng có 3,6 và hồi tràng


8

có 4,3 TBHTKR trên một mi-li-mét đám rối cơ ruột. Ở trẻ sơ sinh bình thường,
số lượng TBHTKR thường rất dồi dào, kích thước tế bào sẽ nhỏ khi tế bào chưa
trưởng thành [15].
Tuy nhiên, rất khó có thể xác định được một cách chính xác tốc độ và
mức độ trưởng thành của TBHTKR, cho nên đơi khi khó tiên lượng được chính
xác diễn tiến của bệnh. Sự trưởng thành của TBHTKR và nhu động đại tràng
thường hoàn chỉnh khi trẻ được một tuổi, có tác giả cho rằng thời điểm này có
thể kéo dài đến 16 tháng tuổi [12]. Theo Burki và cộng sự, trong 8 bệnh nhi
được chẩn đốn bệnh TBHTKR chưa trưởng thành, có 2 bệnh nhi được sinh
thiết trực tràng lần thứ hai lúc 3 tháng tuổi và cho kết quả TBHTKR đã trưởng
thành và 6 trường hợp còn lại cho thấy TBHTKR trưởng thành khi trẻ khoảng
một tuổi [9]. Venugopal và cộng sự đã tiến hành tử thiết trên 100 thi thể trẻ sơ
sinh và trẻ nhỏ tử vong vì những bệnh ngồi ruột đã tìm thấy TBHTKR chưa
trưởng thành hiện diện từ sơ sinh cho đến hai tuổi [60].

1.3.

VAI TRÒ CỦA HỆ THỐNG THẦN KINH RUỘT TRONG VIỆC
ĐIỀU HỊA NHU ĐỘNG RUỘT
Nhu động bình thường của đường tiêu hóa phụ thuộc vào sự nguyên vẹn

về mặt chức năng của hệ thống thần kinh cơ ruột. Hệ thống này gồm có các
yếu tố nội sinh và ngoại sinh. Yếu tố ngoại sinh điều khiển nhu động ruột bao
gồm các tế bào giao cảm (vùng cổ - thắt lưng) và đối giao cảm (phế vị) trong
đám rối hạch. Yếu tố nội sinh gồm hệ thống thần kinh ruột, tế bào cơ trơn và
tế bào mô kẽ Cajal [15].
Hệ thống thần kinh ruột có vai trị quyết định đối với nhu động ruột.
Nhiều nghiên cứu cho thấy nhu động đường tiêu hóa chỉ được hình thành và
phát triển từ sau tuần thứ 25 – 30 của đời sống phôi thai. Trước tuần thứ 30,


9

chỉ có một ít nhu động ruột được ghi nhận. Thai có ít nhu động ruột ở giai đoạn
này, ngồi nguyên nhân do TBHTKR chưa trưởng thành còn do nguyên nhân
từ các tế bào cơ trơn hoặc do các nguyên nhân về thần kinh nội tiết [43]. Nhiều
nghiên cứu cho thấy nhu động ruột hoàn thiện khi thai được 36 tuần tuổi [21],
[39]. Do đó, ở trẻ sơ sinh đủ tháng hồn tồn khỏe mạnh, hoạt động của đường
tiêu hóa gần như hoàn chỉnh, 99% trẻ tiêu phân su trong vòng 24 – 48 giờ đầu
sau sinh [11]. Trẻ sơ sinh non tháng, thường biểu hiện tình trạng chậm tiêu
phân su, 50% trong số các trẻ này sẽ tiêu phân su lần đầu từ sau hai ngày tuổi
trở lên; nhiều trẻ không tiêu phân su cho đến trên một tuần tuổi [53].
Hoạt động của nhu động ruột dưới sự chi phối của các TBHTKR thường
được thực hiện qua các chất dẫn truyền thần kinh. Có rất nhiều chất dẫn truyền
thần kinh tham gia vào q trình này, trong đó hai chất đóng vai trị cực kỳ

quan trọng là acetylcholine và nitric oxid. Acetylcholine được tổng hợp từ các
tế bào thần kinh cholinergic, có vai trị làm co các tế bào cơ trơn. Các nhà khoa
học nhận thấy tăng hoạt động giao cảm trong lớp cơ sẽ làm tăng co cơ và giảm
hoạt động giao cảm trong lớp này sẽ làm giảm co cơ. Trong khi đó, nitric oxid
có tác dụng đối ngược lại, chất dẫn truyền thần kinh này có tác dụng làm giãn
cơ trơn của đường tiêu hóa. Chúng được tổng hợp từ các tế bào thần kinh
nitrergic [20], [28].

1.4.

BỆNH TẾ BÀO HẠCH THẦN KINH RUỘT CHƯA TRƯỞNG
THÀNH

VÀ

CÁC

HIRSCHSPRUNG

BIẾN

THỂ

KHÁC

CỦA

BỆNH



10

Theo Grosfeld, bệnh Hirschsprung được phát hiện từ thế kỷ thứ XVII do
Frederick Ruysch, một nhà giải phẫu học người Hà Lan, vào năm 1691 [22].
Tuy nhiên, bệnh được đặt tên theo bác sĩ Harald Hirschsprung do ơng đã có
cơng thu hút sự chú ý của các nhà lâm sàng về bệnh trướng bụng, táo bón mạn
tính này ở trẻ em. Định nghĩa của bệnh Hirschsprung là sự vắng mặt bẩm sinh
của các TBHTKR trưởng thành ở đoạn ruột bệnh. Bệnh này được chẩn đoán
dựa trên triệu chứng lâm sàng, hình ảnh X quang đại tràng (XQĐT), đo áp lực
hậu mơn - trực tràng và đặc biệt là hình ảnh giải phẫu bệnh.
Cho đến nay, ngoài bệnh Hirschsprung, các nhà khoa học còn phát hiện
thêm những biến thể khác của bệnh Hirschsprung dựa trên sự bất thường về số
lượng, kích thước và sự sắp xếp của các TBHTKR trưởng thành ở thành ruột.
Về lâm sàng, các trẻ này cũng biểu hiện tình trạng chậm tiêu phân su sau sinh,
bụng trướng và tiêu bón mạn tính. Chúng tơi dựa trên bảng phân loại trong
nghiên cứu của tác giả Tomoaki Taguchi để chia nhóm biến thể của bệnh
Hirschsprung thành hai nhóm chính, bảng phân loại này dựa trên kết quả mô
học nhuộm Hematoxylin và Eosin (HE) và nhuộm Acetylcholinesterase
(AChE) (bảng 1.1) [57].


11

Bảng 1.1: Các loại rối loạn tế bào thần kinh cơ ruột
- TBHTKR chưa trưởng thành
- Thiếu TBHTKR
TBHTKR bất thường

- Thiểu sản TBHTKR bẩm sinh
- Loạn sản thần kinh ruột dạng thiểu sản

TBHTKR mắc phải
- Hội chứng giảm nhu động ruột, đại tràng

TBHTKR bình
thường

nhỏ, bàng quang to
- Giãn ruột khu trú
- Co thắt cơ thắt trong
- Giả tắc ruột vô căn mạn tính
“Nguồn: Taguchi, 2017” [57].

1.5.

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA BỆNH TẾ BÀO HẠCH THẦN
KINH RUỘT CHƯA TRƯỞNG THÀNH
TBHTKR chưa trưởng thành lần đầu tiên được Spencer mô tả vào năm

1966 [12]. Sau đó, Munakata và cộng sự lần đầu tiên đo đường kính của nhân
TBHTKR trong bệnh này [12]. Tỷ lệ nam trên nữ là 4/2 [28]. Bệnh thường có
biểu hiện lâm sàng trong những ngày đầu sau sinh với triệu chứng và mức độ
nặng thay đổi [9]. Biểu hiện lâm sàng của bệnh TBHTKR chưa trưởng thành
tương tự như bệnh Hirschsprung, bao gồm: chậm tiêu phân su, táo bón kéo dài,
trướng bụng, nơn mật [9].
Tần suất của bệnh TBHTKR chưa trưởng thành hiện chưa rõ, do đây là
bệnh hiếm gặp. Trong một số nghiên cứu hiếm hoi về tần suất các biến thể của
bệnh Hirschsprung, tác giả Ure và cộng sự thấy có 4 (2,8%) trong tổng số 141
trường hợp có bất thường bẩm sinh hệ thống thần kinh ruột [59], tác giả Puri