1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ U LYMPHO ÁC
TÍNH KHƠNG HODGKIN ĐỘ ÁC TÍNH CAO TẾ
BÀO B BẰNG PHÁC ĐỒ
HOÁ XẠ TRỊ KẾT HỢP TẠI BỆNH VIỆN K
Chuyên ngành : Ung thư
Mã số

:

ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU KHOA HỌC

Người hướng dẫn khoa học

Hà Nội


2

ĐẶT VẤN ĐỀ

U lympho ác tính khơng Hodgkin là nhóm bệnh tăng sinh ác tính dịng
tế bào lympho với biểu hiện phức tạp về lâm sàng, mô bệnh học và tiên lượng
bệnh. Bệnh phát sinh và phát triển chủ yếu ở hệ thống hạch bạch huyết.Tuy

nhiờn,vỡ tế bào lympho còn phân bố ở khắp nơi trong cơ thể nên ULAKH có
thể phát sinh ở ngồi hệ thống hạch và ngồi tổ chức bạch huyết như ở dạ dày,
ruột, phổi, xương, vú, da...
ULAKH là một trong mười bệnh ung thư phổ biến ở nhiều nước trên
thế giới. Theo thống kê của tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế 1988, tỷ lệ
bệnh trong tổng số ung thư ở nam là 4,3%, ở nữ là 2,8% [5].
Ở Mỹ ước tính trong năm 2005 có 56.390 trường hợp mới mắc và có
khoảng 19.200 trường hợp tử vong về bệnh này, đứng hàng thứ 5 trong các
loại ung thư.
Ở Việt Nam,theo ghi nhận ung thư Hà Nội bệnh có tỷ lệ mắc ULAKH
chuẩn theo tuổi là 5,2/100.000 dân, đứng hàng thứ 7 trong các loại ung thư
với xu hướng mắc ngày càng tăng. Bệnh có tỷ lệ mắc cao ở các nhóm tuổi 3540 và 50-55, u lympho ác tính khơng Hodgkin loại tế bào B chiếm khoảng 2/3
các trường hợp [7].
ULAKH là một trong những bệnh ung thư có đáp ứng tốt với điều trị,
nhờ sự tiến bộ của các phương pháp điều trị như hoá trị, xạ trị, miễn dịch,
ghép tuỷ xương...Một số dạng bệnh có thể chữa khỏi với tỷ lệ cao. Tỷ lệ sống
sau 5 năm đạt từ 30-51% [3], [9]. ULAKH chia làm 2 nhóm dựa vào phân
loại mơ bệnh học của WHO năm 2001 đó là nhóm độ ác tính thấp và nhóm dộ
ác tính cao.


3

Bên cạnh những bệnh nhân có đáp ứng tốt với điều trị, vẫn còn một tỷ
lệ đáng kể bệnh nhân đáp ứng kém hoặc tái phát sau điều trị lần đầu. Theo
một số nghiên cứu, đối với ULAKH độ ác tính thấp có khoảng 10 - 15% bệnh
nhân tái phát hàng năm, 5 - 10% bệnh nhân ULAKH độ ác tính cao khơng đáp
ứng với điều trị, 5 - 15% chỉ đạt được đáp ứng một phần, 20 - 40% tái phát sau
đáp ứng hoàn toàn với điều trị ban đầu [19], [29]. Vì vậy chọn phác đồ điều trị
phối hợp là rất quan trọng.

Từ lâu tia xạ đã được coi là vũ khí có hiệu quả trong điều trị u lympho.
Có thể điều trị khỏi ULAKH tế bào lớn giai đoạn sớm bằng xạ trị đơn thuần,
song một số trường hợp không đánh giá được hết tiên lượng, trường chiếu xạ
không đủ khống chế hết nên việc tiến triển xa trong lúc đang xạ trị đã xảy ra.
Việc dựng hoỏ chất trước rồi xạ trị sau đã cho kết quả tốt hơn, đối với
các trường hợp lui bệnh không hồn tồn sau điều trị hố chất, xạ trị là biện
pháp dự trữ cần thiết cho tất cả các giai đoạn bệnh [5].
Ở Việt Nam ULAKH được điều trị chủ yếu tại bệnh viện K, bệnh viện
ung bướu thành phố Hồ Chí Minh và ở một số trung tâm khác. Việc điều trị
hoá chất kết hợp tia xạ cho bệnh này mới được thực hiện trong thời gian gần
đây, do vậy chưa có nhiều nghiên cứu đánh giá kết quả điều trị phối hợp căn
bệnh này nói chung và thể ULAKH độ ác tính cao nói riêng, vì vậy chúng tôi
thực hiện đề tài này tại bệnh viện K nhằm 2 mục tiêu:
1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ULAKH độ ác
tính cao điều trị tại bệnh viện K từ tháng 01/2005 – 10/2011
2. Đánh giá kết quả điều trị và tác dụng không mong muốn của
phác đồ hoá xạ trị kết hợp trong bệnh ULAKH độ ác tính cao tế
bào B (hố chất phác đồ R-CHOP và xạ trị) tại bệnh viện K.
Trên cơ sở này, đề xuất một số kiến nghị trong điều trị ULAKH tại bệnh
viện K.


4

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Những khái niệm chung
1.1.1. Cơ sở tế bào
Các tế bào lympho đều có nguồn gốc từ tế bào gốc vạn năng của tuỷ

xương, tuỳ theo sự biệt hoá của tế bào và theo chức năng, người ta chia các tế
bào lympho làm 3 dũng: Dũng tế bào lympho B (có đời sống ngắn nờn luụn
đổi mới, có vai trị trong miễn dịch dịch thể), dịng tế bào lympho T (có đời
sống dài, có vai trị trong miễn dịch tế bào), tế bào NK (Natural Killer Cell- tế
bào diệt tự nhiên).
Mô lympho của cơ thể được chia thành 2 loại:
- Mô lympho nguyên thuỷ ở tuỷ xương và tuyến ức,
- Mô lympho thứ phát bao gồm hạch bạch huyết, lách và những mơ
khơng có vỏ bọc (mô lympho ở niêm mạc).
Tế bào lympho B được biệt hoá ở tuỷ xương, các lympho T được biệt
hoá ở tuyến ức. Các tế bào biệt hoá và trưởng thành được di chuyển đến các
tổ chức lympho thứ phát hay máu ngoại vi, nơi đó cùng tồn tại có lympho B
và lympho T là trung tâm của phản ứng miễn dịch. Tuỷ xương vẫn là cơ quan
lympho nguyờn phỏt và thứ phỏt vỡ chứa cả lympho B và lympho T trưởng
thành, tế bào lympho này được đưa đến theo hệ tuần hoàn, hạch bạch huyết là
đơn vị chức năng của mơ lympho có vai trị chủ yếu trong nhiều cơ chế bảo
vệ của cơ thể. .


5

1.1.2. Bệnh sinh của ULAKH:
Người ta cho rằng ULAKH xuất phát từ quần thể dòng tế bào B và T, bị
kích thích ở giai đoạn trung gian của q trình biệt hố. Đa số trường hợp thuộc
dịng tế bào B [5]. Nguyên nhân sinh bệnh chưa được chứng minh một cách rõ
ràng. Tuy nhiên dựa trên những quan sát dịch tễ người ta có thể đưa ra các giả
thiết sau:
- Những người bệnh bị suy giảm miễn dịch: Có nguy cơ cao mắc
ULAKH
- Yếu tố di truyền: Những rối loạn bất thường của nhiễm sắc thể, đặc

biệt là nhiễm sắc thể 14, 17,18.
- Yếu tố nhiễm khuẩn:
Virus Epstein - Barr (EBV): EBV liên quan đến u lympho Burkitt ở trẻ
em Châu phi.
Virus HTLV-1 là tác nhân liên quan đến u lympho T ở da.
Nhiễm vi khuẩn Helico barter pylori (HP): Nhiễm HP làm tăng nguy cơ
mắc ULAKH tế bào B độ ác tính thấp ở dạ dày (MALT).
- Yếu tố phóng xạ: Tỷ lệ ULAKH và bạch cầu cấp tăng cao sau vụ ném
bon nguyên tử ở Hiroshima.
- Một số tác nhân mơi trường như: Hố chất Dioxin và các thuốc độc tế
bào, thuốc trừ sâu.
1.1.3. Xếp loại giai đoạn ULAKH theo hệ thống Ann Arbor (1971):
Giai đoạn I: Tổn thương một vùng hạch hoặc tổn thương khu trú ở một
vị trí hoặc một cơ quan ngồi hạch.
Giai đoạn II: Tổn thương hai vùng hạch trở lên ở cùng phía với cơ
hoành hoặc tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc một cơ quan ngồi hạch và


6

hạch lympho vùng của nó, kèm theo học khơng tổn thương vùng lympho khác
ở một phía của cơ hồnh.
Giai đọan III: Tổn thương nhiều vùng hạch lympho ở cả hai phía của cơ
hồnh, có kèm theo tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc cơ quan ngồi hạch
hoặc kèm theo tổn thương lách.
Giai đoạn IV: Tổn thương lan toả nhiều ổ ở một hay nhiều cơ quan
ngoài hạch kèm theo hoặc không tổn thương hạch lympho phối hợp, hoặc tổn
thương một cơ quan ngoài hạch kèm với tổn thương hạch ở xa.
A. Khơng có triệu chứng tồn thân
B. Có ít nhất một trong các triệu chứng toàn thân kèm theo:

Sút > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng
Sốt cao > 380 không rõ nguyên nhân
Ra mồ hôi ban đêm
1.1.4. Phân loại mô bệnh học ULAKH:
* Phõn loại mơ bệnh học ULAKH của WHO năm 2001
Độ ác tính thấp
- ULAKH thể nang.
- ULAKH dạng tương bào
- ULAKH vựng rỡa
- ULAKH vựng rỡa ở lách
- ULAKH bất thục sản tế bào lớn nguyờn phỏt ở da
Độ ác tính cao (Aggressive NHL)
- ULAKH thể lan toả tế bào lớn
- ULAKH thể lan toả tế bào lớn nguyờn phỏt ở trung thất


7

- ULAKH thể nang tế bào lớn
- ULAKH thể bất thục sản tế bào lớn
- ULAKH loại tế bào NK/T ngoài hạch
- ULAKH dạng u hạt
- ULAKH tế bào T nguyên bào miễn dịch mạch máu
- ULAKH tế bào T ngoại vi
- ULAKH tế bào T type ruột
- ULAKH tế bào lớn nội mạc máu tế bào B
- ULAKH lan toả tế bào nhỏ khụng khớa
- ULAKH loại nguyên bào lympho
- ULAKH loại tế bào T người lớn
- ULAKH tế bào mantle

- Rối loạn tăng sinh dòng lympho sau ghép tuỷ
- ULAKH loại mô bào thực sự
- ULAKH thể tràn dịch nguyờn phỏt
* Phân loại theo bảng công thức thực hành (Working Formulation =
WF) của Viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ (1982). ưu điểm của phân loại này là
đơn giản, dễ sử dụng, có giá trị thực hành lâm sàng nên được áp dụng phổ biến.
ULAKH được chia ra 3 nhóm theo mức độ ác tính: thấp, cao và trung
bình; trong mỗi nhóm lại chia ra các độ nhỏ, đánh số từ 1 đến 10. Tiên lượng
của bệnh càng nặng dần kể từ độ 1 đến độ 10.
Độ ác tính thấp:
1. Lympho bào nhỏ “WF1”
2. Dạng nang, ưu thế các tế bào nhỏ nhõn khớa “WF2”
3. Dạng nang, hỗn hợp tế bào nhỏ và to nhõn khớa “WF3”


8

Độ ác tính trung bình:
4. Dạng nang, ưu thế tế bào lớn “WF4”
5. Dạng lan toả, tế bào nhỏ nhõn khớa “WF5”
6. Dạng lan toả, hỗn hợp tế bào to và nhỏ “WF6”
7. Dạng lan toả, tế bào to có khía hoặc khơng có khía “WF7”
Độ ác tính cao:
8. Tế bào to, nguyên bào miễn dịch “WF8”
9. Nguyên bào lympho “WF9”
10. Tế bào nhỏ, nhõn khụng khớa “WF10”
Một số trường hợp khơng điển hình về hình ảnh mơ bệnh học có thể
xếp vào nhúm “khụng xếp loại”.
* Phân loại theo miễn dịch (xét nghiệm hoỏ mụ miễn dịch tìm tế
bào đích)

Những quần thể lympho bao gồm lympho B và lympho T là chủ
yếu,ngồi ra cũn cú tế bào khơng T khơng B(Natural killer-NK). Bằng
phương pháp hình thái học khơng phân biệt được.Người ta có thể dùng
phương pháp kháng thể đa dòng (Ig phát hiện các kháng nguyên trên bề mặt
tế bào) hoặc kháng thể đơn dòng (phát hiện kháng nguyên đặc hiệu của
màng tế bào), gọi là cụm biệt hoá (Cluster of differentiation antigen-CD)
dể phân biệt.

1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ULAKH
1.2.1. Đặc điểm lâm sàng ULAKH:
- Triệu chứng điển hình: Hạch to, rắn khơng đau, khởi đầu thường là
hạch ngoại biên, phổ biển ở vùng cổ, nách, bẹn, một số có hạch trung thất,
hạch ổ bụng, có thể có gan to, lách to. Khoảng 20 – 30 % các trường hợp


9

ULAKH có biểu hiện tổn thương ngồi hạch ngay từ đầu: Da, đường tiờu
hoỏ, xương, phổi, hệ thống thần kinh, tinh hoàn, vú.
- Triệu chứng toàn thân: 10% trường hợp có hội chứng “B”:
Sốt khơng rõ ngun nhân
Vã mồ hơi về đêm
Sút cân > 10% trọng lượng cơ thể trong vịng 6 tháng
Đơi khi có sẩn ngứa ở da.
- Bệnh ở giai đoạn tiến triển có thể có một số hội chứng và triệu chứng:
Chèn ép tĩnh mạch chủ trên do hạch trung thất, đau xương do xâm lấn, lồi mắt
do u ở hốc mắt.
Nói chung ULAKH biểu hiện lâm sàng rất đa dạng và khó đánh
giá về tiên lượng.
1.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng ULAKH:

- Sinh thiết hạch chẩn đốn mơ bệnh học: Là xét nghiệm có giá trị
quyết định trong chẩn đoán và phân loại bệnh.
- Huyết đồ: Đánh giá tình trạng máu ngoại vi
- Tuỷ đồ: Đánh giá tình trạng phát triển của tuỷ xương, sự xâm lấn của
tế bào ung thư trong tuỷ.
- Chất chỉ điểm u: B2 Microglobulin: giá trị bình thường < 2mg/l
LDH (Lactatdehydrogenase) là xét nghiệm dấu ấn của khối u, dự khụng
đặc hiệu nhưng là yếu tố tiên lượng quan trọng không phụ thuộc type GPB.
Định lượng men LDH huyết thanh có giá trị tiên lượng bệnh, theo dõi kết quả
phát hiện tái phát sớm. Giá trị bình thường 207 – 414g/l.


10

- Các chỉ số đánh giá chức năng gan, thận: Định lượng Ure máu,
Creatinine máu, men Transaminase.
- Xquang phổi, siêu âm ổ bụng, chụp đường tiờu hoỏ, xương, chụp bạch
mạch khi có chỉ định.
- Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực, ổ bụng đánh giá giai đoạn bệnh.
- Hoỏ mô miễn dịch, sinh học tế bào, sinh học phân tử: Giúp phân loại chính
xác nguồn gốc các tế bào B, T và các thể mô bệnh học mới mà trước đây không
phân loại được.
- Chụp PETscan đánh giá giai đoạn rất có giá trị, tuy nhiên đây là xét
nghiệm đắt tiền và hiện nay chưa được áp dụng rộng rãi.

1.3. Điều trị ULAKH:
Hai tiêu chuẩn chính để xác định chiến lược điều trị ULAKH là căn cứ
vào kết quả chẩn đốn mơ bệnh học và xếp loại giai đoạn bệnh. Sự có mặt hay
khơng của hội chứng B cũng cần được cân nhắc. Phương hướng chung trong
việc điều trị ULAKH là kết hợp nhiều phương pháp, chủ yếu là bằng hố xạ trị

kết hợp.
1.3.1. Phẫu thuật:
Vai trị của phẫu thuật chỉ được sử dụng để sinh thiết chẩn đoán. Trong
một số trường hợp phẫu thuật được chỉ định để cắt bỏ khối u lympho ngoài
hạch như ở dạ dày, ruột. Ngoài ra u lympho biểu hiện ở dạ dày, ruột có nguy
cơ chảy máu hoặc thủng khi điều trị hố chất, để phịng ngừa biến chứng này
người ta có thể cắt bỏ tổn thương trước khi hoá trị [7].
1.3.2. Hoá trị:
ULAKH thường có biểu hiện lan rộng ngay từ đầu, thậm chí bệnh có
thể tiến triển ngay trong q trình xạ trị. Do vậy chỉ định hoá trị thường được
áp dụng cho phần lớn các bệnh nhân.
Việc lựa chọn cho phác đồ điều trị dựa vào các yếu tố:


11

- Thể mơ bệnh học
- Giai đoạn bệnh
- Có hay khơng có hội chứng B
- Chỉ số tồn trạng và các bệnh phối hợp
Phác đồ điều trị thay đổi từ điều trị tối thiểu bằng đơn hoá chất
(Chlorambucil, Vincristin) tới cỏc phỏc đồ đa hoá chất vừa và mạnh như RCHOP, CHOP, CVP, ICE, ESHAP, DHAP... Trong cỏc phỏc đồ điều trị, phác
đồ có Adriamycin thường có hiệu quả cao nhất.
Việc điều trị hoá chất liều cao kết hợp ghép tế bào gốc đạt kết quả cao
trong việc kiểm soát bệnh này, đặc biệt u lympho ác tính khơng Hodgkin
kháng với hố trị hoặc tái phát [7].
Các cơng trình nghiên cứu trên thế giới gần đây cho thấy việc kết hợp
giữa hóa chất phác đồ CHOP với Rituximab cho bệnh ULAKH loại tế bào B
làm tăng tỉ lệ đáp ứng lên tới 20% kéo dài thời gian sống thờm khụng bệnh
cũng như sống thêm toàn bộ và đây là phác đồ chuẩn đang được áp dụng ở

các nước phát triển.
Phác đồ CHOP gồm các thuốc: cyclophosphamide, doxorubicine,
oncovine và prednisolon vẫn được coi là phác đồ chuẩn trong điều trị lần đầu
(first line) đối với bệnh này và mang lại hiệu quả cao.
Rituximab là một kháng thể đơn dòng chống kháng nguyên CD20 bộc
lộ trờn cỏc tế bào ác tính và cả các tế bào lành dịng B. Có khoảng 2/3 số bệnh
nhân ULAKH là loại tế bào B. Kháng nguyên CD20 là một protein xuyên
màng, có trọng lượng phân tử khoảng 35 kD, nằm trên bề mặt tế bào tiềnlympho B (pre-B lympho), và tế bào Lympho B trưởng thành. Kháng nguyên
này biểu hiện ở 90% tế bào lympho B ở máu bệnh nhân ULAKH [9], nhưng
không biểu hiện ở tế bào máu gốc, tế bào lympho B (pro-B lympho), tế bào


12

plasma bình thường và các tế bào bình thường của các tổ chức khác. Kháng
ngun CD20 có vai trị trong điều hòa giai đoạn đầu của chu kỳ phân chia tế
bào, biệt hóa tế bào và hoạt động của kênh bơm canxi . CD20 không tách khỏi
bề mặt tế bào và không hấp thụ vào trong tế bào khi gắn với kháng thể. CD20
khơng lưu hành trong máu tuần hồn.
Đoạn Fab của Rituximab gắn với kháng nguyên CD20 trên bề mặt tế
bào lympho B và đoạn Fc hoạt hóa các hoạt động chức năng của hệ miền dịch
gián tiếp phân hủy tế bào lympho B thông qua cơ chế gây độc tế bào nhờ hệ
thống bổ thể và gây độc tế bào qua trung gian tế bào gắn kháng thể.
Rituximab có tác dụng làm tế bào B lympho ác tính chết theo chương trình.
- Phác đồ R-CHOP và cách dùng thuốc:
Cyclophosphamide 750mg/m2

TM ngày 1

Doxorubicine


50mg/m2

TM ngày 1

Vincristine

1,4 mg/m2 TM ngày 1

Prednisolon

100mg/m2

Rituximab

375mg/m2 TM ngày 1

Uống

ngày 1- 5

Chu kỳ 21 ngày.
1.3.3. Xạ trị:
Các tế bào phân chia càng nhanh thời gian phân chia càng kéo dài, hình
thái, chức năng càng chưa ổn định, thì độ cảm ứng với tia xạ càng mạnh. Tác
dụng của xạ trị đối với tế bào khơng có tính chọn lọc giữa tế bào lành và tế
bào u.
Xạ trị được coi là phương pháp hữu hiệu trong điều trị triệt căn u
lympho giai đọan sớm và điều trị phối hợp với hoá chất. Xạ trị đơn thuần
được chỉ định trong các trường hợp chống chỉ định với hoá chất. Xạ trị sau



13

hố chất mục đích là hồn thiện phác đồ điều trị; chỉ định chủ yếu trong ung
thư hạch hệ thống.
Khi bệnh lan tràn rộng ở nhiều ổ, xạ trị phải bao trùm tất cả vùng hạch
(trên hoặc dưới cơ hoành hoặc kết hợp cả hai để xạ trị toàn bộ hạch bạch
huyết hoặc bán phần). Đôi khi kết hợp xạ trị vòng bạch huyết Waldayer (vòm
họng, họng miệng).
Liều xạ diệt u thay đổi theo type mô bệnh học. Đối với ULAKH độ ác
tính thấp, liều xạ 30 Gy phân liều trong 15 buổi chiếu trong 3 tuần. ULAKH
độ ác tính cao, liều xạ 45 Gy trong 4,5 đến 5 tuần. Trải liều 2 Gy/ngày x 5
ngày /tuần, phân liều giảm xuống 1,8 Gy hoặc 1,5 Gy khi xạ trị diện lớn ở ổ
bụng [16]. Đối với ULAKH thể nang, khối u lớn, xạ trị là phương pháp hữu
hiệu nhất để kiểm sốt bệnh tại chỗ. Xạ trị có thể làm giảm nhẹ được bệnh ở
những bệnh nhân có thể GPBL thuộc loại tế bào lớn có u kích thước to mà đó
khỏng với điều trị hố chất. Xạ trị có thể chữa khỏi cho 80% bệnh nhân giai
đoạn I, thể tế bào lớn với điều kiện bệnh nhân phải được đánh giá giai đoạn
bằng soi ổ bụng. Cũng cùng những bệnh nhân ở đối tượng này, nếu dựng hoỏ
chất phác đồ phối hợp như R-CHOP trong 6 đợt hoặc 3 đợt R-CHOP phối hợp
với xạ trị, tỷ lệ chữa khỏi bệnh lên tới 90%.
Máy xạ trị thường được sử dụng là máy Cobalt hoặc máy gia tốc có
năng lượng từ 4 - 10 Mev (Megavoltage). Kích thước trường chiếu được quy
định như sau:
- U hạch ở phía trên cơ hồnh: Xạ trị theo trường chiếu Mantelet đầy đủ
hoặc Mantelet thu bớt một phần trung thất (giới hạn trên là xương hàm dưới,
giới hạn dưới đốt sống D12 - L1, che chì bảo vệ thanh quản, xương cánh tay,
phổi), Trường chiếu bao gồm toàn bộ hệ hạch cổ, hạch nách, trung thất.



14

- U hạch dưới cơ hoành: Xạ trị toàn ổ bụng, khung chậu và hạch bẹn có
che chì để bảo vệ gan, thận.
- Đối với những trường hợp xạ trị bổ xung sau điều trị hoá chất, xạ trị
khu trú vào những vùng hạch lớn ban đầu hoặc trên diện hạch cịn sót lại.
1.3.4. Kết hợp hoỏ-xạ trị:
Có thể điều trị khỏi ULAKH tế bào lớn bằng xạ trị đơn thuần. Nhưng
nhiều trường hợp không đánh giá được hết tổn thương, trường hợp chiếu xạ
không đủ khống chế hết nên bệnh tiếp tục tiến triển xa trong lúc đang xạ trị.
Việc dựng hoỏ chất trước rồi xạ trị sau đã cho kết quả tốt hơn.
Đối với những trường hợp lui bệnh khơng hồn tồn sau điều trị hố chất
xạ trị là biện pháp dự trữ cần thiết cho tất cả các giai đoạn bệnh.
Phác đồ R- CHOP và cách dùng thuốc
 Cyclophosphamide 750mg/m2 diện tích da cơ thể, pha trong 250ml
dung dịch huyết thanh ngọt 5% truyền tĩnh mạch, ngày 1
 Doxorubicine 50mg/m2 diện tích da cơ thể, pha trong 250ml dung dịch
huyết thanh mặn 0,9%, truyền tĩnh mạch, ngày 1
 Vicristine 1,4 mg/m2 diện tích da cơ thể, pha trong 100ml dung dịch
huyết thanh mặn 0,9%, truyền tĩnh mạch, ngày 1
 Prednisolon 100mg uống từ ngày 1-5 sau khi ăn no
Chu kỳ 3 tuần
 Rituximab 375 mg/m2 truyền TM ngày 1
Xạ trị bổ trợ sau hóa trị đối với ULAKH
Sử dụng máy chiếu xạ gia tốc mức năng lượng 6MeV cho tổn thương nông
và 15-18 MeV cho các tổn thương ở sâu.


15


Chỉ định cho những bệnh nhân có tổn thương hạch lớn > 5 cm và những
trường hợp tổn thương ngoài hạch như amidan, tuyến nước bọt...
Liều xạ trong phối hơp hóa chất điều tri
Hiện nay, điều trị hóa chất phác đồ R-CHOP sau đó xạ trị bổ trợ đối với
bệnh tích cịn sót lại được sử dụng ngày càng rộng rãi. Tuy nhiên, vấn đề liều
xạ được bàn luận nhiều và có rất nhiều liều xạ được đề nghị. Nhóm nghiên
cứu Vancouver báo cáo 308 bệnh nhân NHL giai đoạn I,II điều trị với CHOP
và xạ trị bổ trợ liều 30-35 Gy, phõn liờờ̀n 200-300 cGy/ngày. Tỷ lệ sụụ́ng thờm
sau 10 năm đạt 82%. Các nhà nghiên cứu tại trung tâm ung thư MD Anderson
đánh giá kiểm soát tại vùng đối với 294 bệnh nhân từ giai đoạn I-IV sử dụng
phác đồ CHOP. Do các phác đụờ̀ phõn liờờ̀u khác nhau, tính tụụ̉ng liờờ̀u theo quy
đổi liều tương đương sinh học với phõn liờờ̀u 1,8Gy/ngày, các bệnh nhân được
chia nhóm theo tụụ̉ng liờờ̀u 30-40 Gy và 40-50Gy. Các bệnh nhân cũng được
chia theo kích thước u nguyên phát ban đầu < 3,5cm nhóm 2 kích thước u từ
3,5-10 cm, nhóm 3 kích thước > 10cm. Qua tổng kết thấy, tỷ lệ kiểm sốt tại
vùng của nhóm u kích thước nhỏ nhất là 96%, nhóm 2 có tỷ lệ kiểm sốt 40%
khi sử dụng tụụ̉ng liờờ̀u thṍp so với 98% khi sử dụng tụụ̉ng liờờ̀u cao. Các bệnh
nhân khối u > 10cm thấy tỷ lệ đáp ứng toàn bộ và tỷ lệ sống sau 5 năm đạt
70% tại tụụ̉ng liờờ̀u 40Gy. Các tác giả cũng đề nghị với các khối u liều cần thiết
là > 40Gy. Có hai yếu tố quan trọng nhất các tác giả đề nghị là kích thước mụụ̣t
phõn liờờ̀u và tổng thời gian điều trị.
Trường chiếu và thể tích điều trị
Thể tích điều trị hay kích thước trường chiếu được xác định dựa vào
khối u trước hóa trị và tính chất xâm lấn ra vùng phụ cận đối với cả hai loại
tổn thương tại hạch và ngoài hạch. Ngồi ra thể tích điều trị cịn phụ thuộc
vào vị trí của bệnh tích ví dụ nếu u hạch một bên cổ thì sau hóa trị phải xạ


16


tồn bộ mợờ̀t bờn cụụ̉ đó. Vấn đề xác định các mép trường chiếu, theo quan
điểm nhóm nghiên cứu Vancouver đề nghị nên tính khoảng 5 cm từ mép u
nguyên phát trước hóa chất để định kích thước trường chiếu. Đối với các bệnh
tích ngồi hạch nằm tại các vị trí đặc biệt mà khi xạ trị sử dụng trường chiờụ́u
rụụ̣ng nguy cơ ảnh hưởng chức năng nghiêm trọng như vòng Waldeyer các tác
giả đề nghị sử dụng kĩ thuật IMRT- xạ trị điờờ̀u biờụ́n liờờ̀u đờụ̉ giảm tác dụng phụ
của xạ trị lờn mụ lành kế cận.
Hiện nay tại Việt Nam hay sử dụng phác đồ: tổng liều chiếu xạ 30-40
Gy, liều chiếu xạ hàng ngày: 200 cGy x 5 buụụ̉i/tuõờ̀n. Kỹ thuật chiếu xạ: DSA
khoảng cách từ nguồn đến tâm tổn thương.
1.3.5. Phác đồ điều trị cụ thể:
* ULAKH độ ác tính thấp
+ Giai đoạn I, II (Hạch gần nhau)
- Xạ trị tổn thương liều xạ 2500-4000 cGy.
- Hoá trị sau xạ trị đơn hoặc đa hoá chất làm giảm tái phát chưa
được kết luận.
+ Giai đoạn II (Hạch xa nhau) III, IV
- Khơng triệu chứng thì theo dõi chặt chẽ
- Rituximab ( R )
Rituximab đơn thuần
R-CVP
R-CHOP
- Thuốc đồng vận nhân purin: Fludarabin
- Thuốc uống nhóm alkylant (có hoặc khơng có steroid)
Cyclophosphamide
Chlorambucil


17


- Phác đồ hoá chất phối hợp
CVP
CHOP
* ULAKH độ ác tính cao
+ Giai đoạn I, II (Hạch gần nhau)
- R-CHOP, CHOP + xạ trị 3500-5000 cGy
- Tổn thương ngoài hạch: ống tiờu hoỏ, xương, tuyến giáp...
Phẫu thuật để chẩn đoán và điều trị + hoá chất, xạ trị
+ Giai đoạn II (Hạch xa nhau) III, IV
Đa hoá trị liệu cỏc phỏc đồ sau: CHOP, ESHAP, IMVP16, EPOCH,
CHOEP, R-CHOP
1.3.6. Các yếu tố tiên lượng:
Các yếu tiên lượng trong ULAKH bao gồm: Tuổi, tình trạng tồn thân,
kích thước u, số vị trí tổn thương ngồi hạch, tình trạng có hay khơng hội
chứng “B”, hàm lượng LDH huyết thanh.
Dự án Quốc tế về u lympho đã tìm được 5 yếu tố tiên lượng độc lập:
Tuổi, giai đoạn bệnh, nồng độ LDH, toàn trạng, số vị trí liên quan ngồi hạch.
Dự án đã chia bệnh nhân thành cỏc nhúm nguy cơ khác nhau:
- Có từ 0 – 1 yếu tố: Nhóm nguy cơ thấp
- Có từ 2 yếu tố: Nhóm nguy cơ vừa
- Có từ 3 yếu tố: Nhóm nguy cơ cao
- Có từ 4 yếu tố: Nhóm nguy cơ rất cao


18

Cách đánh giá các yếu tố tiên lượng:
Yếu tố
Tuổi

Giai đoạn
số vị trí liên quan ngồi hạch
Men LDH
Điểm tồn trạng
Nguy cơ thấp:

0 điểm
< 60
I hoặc II
<1
Bình thường
0 hoặc 1

1 điểm
> 60
III hoặc IV
>1
Cao
>2

0 hoặc 1 điểm

Nguy cơ trung bình: 2 hoặc 3 điểm
Nguy cơ cao:

4 hoặc 5 điểm

Ngoài các yếu tố trên, một yếu tố tiên lượng quan trọng là thể giải phẫu
bệnh lý, trên thực tế lâm sàng thường chia làm hai loại lớn, thể giải phẫu bệnh
thuận lợi (WF1-WF3) thể giải phẫu bệnh không thuận lợi (WF4-WF10).

1.3.7. Theo dõi:
 Theo dõi sau điều trị:
Khám lại định kỳ 2 tháng một lần trong 2 năm đầu. 6 tháng một lần
trong năm thứ 3, 4. Một năm một lần sau 5 năm.
Khám lâm sàng lại và làm các xét nghiệm: siêu âm ổ bụng, chụp phổi, công
thức máu, chỉ điểm u.
 Điều trị tái phát:
+ Tái phát sau điều trị lần đầu trên 1 năm : áp dụng lại phác đồ ban đầu.
+ Tái phát sau điều trị lần đầu dưới 1 năm :
Từ 6-12 thỏng: Hoỏ chất liều cao + ghép tuỷ hoặc truyền tế bào gốc
ngoại vi.


19

Đổi phác đồ hoá chất.
Dưới 6 tháng: Tái phát sau xạ trị chuyển hoá trị.
Tỏi phát sau hoá trị xem xét hoá chất liều cao + truyền
tế bào gốc.

Sơ đồ điều trị ULAKH

ULAKH độ
ác tính
thấp

ULAKH
độ ác tính
cao


Giai đoạn
I,II (Hạch
gần nhau)

Xạ trị 25004000cGy

Giai đoạn II
(Hạch xa
nhau) III, IV

Rituximab

Giai đoạn I,
II (Hạch gần
nhau)

R-CHOP,
CHOP + Xạ
trị 35005000cGy

Giai đoạn II
(Hạch xa
nhau) III, IV

Đa hoá

Đơn hoá trị

trị liệu


Theo dõi

Theo dõi

Theo dõi

Theo dõi


20

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu:
Gồm các bệnh nhân có chẩn đốn bệnh ULAKH độ ác tính cao tế bào
B được điều trị lần đầu (hoá chất và tia xạ) tại bệnh viện K từ tháng 01/2005
– 10/2011
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn:
- Có chẩn đốn mơ bệnh học là ULAKH độ ác tính cao tế bào B
- Được điều trị triệt căn bằng hoá chất kết hợp xạ trị
- Có đầy đủ hồ sơ bệnh án
- Khơng có bệnh ung thư khác đồng thời
- Không mắc các bệnh phối hợp (bệnh tim mạch, suy gan, suy thận)
- Có thơng tin sau điều trị qua thư thăm dò hoặc khám lại.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ:
- Các bệnh nhân không đáp ứng đủ các tiêu chuẩn trên
- Các bệnh nhân bỏ dở điều trị, không tuân theo đầy đủ phác đồ

2.2. Phương pháp nghiên cứu:

2.2.1. Điạ điểm nghiên cứu: Tại bệnh viện K.
2.2.2. Thiết kế nghiên cứu:

Nghiên cứu mô tả và can thiệp


21

2.2.3. Cỡ mẫu nghiên cứu:
Cỡ mẫu được tính theo cơng thức mô tả tỷ lệ:
:

Mức ý nghĩa thống kê, lấy = 0,05.
p.q
n Z12 α/ 2 . 2
d
Z12  / 2
: Giá trị Z từ bảng Z tương ứng với giá trị  đã chọn, khi  =
0,05 thì

P:

= 1,96.

Tỷ lệ ULAKH
tại viện K = 0,5

độ ác tính cao tế bào B trong số ULAKH

Z 1  / 2


để được cỡ mẫu lớn nhất

d = 0,05
Kết quả:

n=

1,96 2.

0,5.0,5

 0,05 2

384,16

Cỡ mẫu tối thiểu là n = 385.
Chọn mẫu hệ thống khoảng cách K = 7 chọn theo bảng số ngẫu nhiên, lấy ra
các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn từ 1/2005 cho đến khi đủ n thì dừng lại
Cỡ mẫu cho nghiên cứu can thiệp
n1 n2 Z (2 , ) .

2 pq
( p1  p2 ) 2

Z (2 , ) Giá trị Z từ bảng Z tương ứng với giá trị
 = 10% thì

Z (2 , ) = 10,5


P1: Tỷ lệ ULAKH độ ác tính cao được ước lượng trong nhóm nghiên cứu tại
viện K = 0,75
P2: Tỷ lệ ULAKH độ ác tính cao tế bào B trong số ULAKH tại viện K =0,6. [13]
n1 n2
Kết quả
= 76,44
Vậy cỡ mẫu tối thiểu là 77


22

Chọn ngẫu nhiên nhóm can thiệp theo số lẻ, nhóm đối chứng số chẵn những
bệnh nhân đến khám tại viện K đủ tiêu chuẩn cho đủ n1 và n2.
2.2.4. Nội dung nghiên cứu:
2.2.4.1 Biến số và chỉ số
Biến số và chỉ số

Phương
pháp thu
thập

Công cụ thu
thập

Tên

Hỏi

Phiếu hỏi


Các biến số Tuổi
cơ bản

Hỏi

Phiếu hỏi

Giới

Hỏi

Phiếu hỏi

Nghề nghiệp

Hỏi

Phiếu hỏi

Vị trí hạch tổn thương

Khám lâm
sàng và cận
lâm sàng

Bệnh án

Sốt

Đo nhiệt đô


Nhiệt kế thủy
ngân

Đo

Cân đồng hồ

Mục tiêu 1

Gầy sỳt(kg/thỏng)
Xuất huyết

Khám

Bệnh án

Số lượng hống cầu

Đếm

Máy Xét
nghiệm huyết
học

Hemoglobin

Định lượng

Máy Xét

nghiệm huyết
học

Thể mơ bệnh học ULAKH

Xét nghiệm
giải phẫu
bệnh

Kính hiển vi


23

Mục tiêu 2

Xét nghiệm huyết tuỷ đồ

Đếm và
Máy Xét
nhận định tế nghiệm huyết
bào
học

Đáp ứng sau điều trị hóa chất
phác đồ R-CHOP

Khám lâm
sàng, cận
lõm sỏng


Bệnh án

Đáp ứng sau hóa trị - xạ trị

Khám lâm
sàng, cận
lõm sỏng

Bệnh án

Bạch cầu

Đếm

Máy Xét
nghiệm huyết
học

SGOT

Định lượng

Máy xét nghiệm
sinh hóa

SGPT

Định lượng


Máy xét nghiệm
sinh hóa

Ure

Định lượng

Máy xét nghiệm
sinh hóa

Creatinin

Định lượng

Máy xét nghiệm
sinh hóa

Các triệu chứng lâm sàng

Khám

Bệnh án

Thời gian sống sau điều trị

Khám định
kỳ

Phiếu theo dõi



24

2.2.4.2. Đánh giá kết quả điều tri: Đánh giá đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn
WHO (2000).
Đánh giá kết quả điều trị, đáp ứng hoá trị (Dựa theo tiêu chuẩn của
WHO đối với ung thư hệ tạo huyết)
Nhóm đáp ứng

Khám lâm

Tình trạng

sàng

hạch

Khối hạch

Tuỷ xương

Bình thường

Bình thường

Bình thường

Bình thường

Bình thường

Bình thường
TT gan, lách

Bình thường
giảm >50%

Bình thường
giảm >50%

dương tính
âm tính

giảm
TT mới/gan,

giảm >50%

giảm >50%

âm tính

tăng kích

tăng kích

lách to

thước/tt mới

thước/tt mới


Đáp ứng hồn
tồn
Đáp ứng một
phần
Bệnh tiến triển

tái phát

a). Phương pháp điều trị:
+ Hoá chất: Phác đồ R-CHOP
- Liều
- Thời gian
- Đánh giá đáp ứng điều trị
+ Tia xạ:
- Liều
- Trường chiếu
- Thời gian
- Đánh giá đáp ứng điều trị
b). Đánh giá độc tính liên quan đến phác đồ điều trị (theo WHO): Phân
độ độc tính trên hệ tạo huyết, gan thận và trên lâm sàng


25

c). Đánh giá kết quả sống thêm sau điều trị: Trực tiếp khám định kỳ cho
bệnh nhân đến khám lại, gửi thư hoặc gọi điện thoại thăm hỏi theo một mẫu
thống nhất nhằm tìm hiểu các thơng tin sau:
- Bệnh nhõn cịn sồng hay đã chết ?
- Hiện tại có tái phát, di căn ?

- Nếu tái phát thì sau bao lâu ? tại vị trí nào ?
- Nếu bệnh nhân đã tử vong thì nguyên nhân là gì ? thời gian, ngày,
tháng, năm

2.3. Xử lý số liệu:
+ Thu thập số liệu: Mỗi bệnh nhân được ghi nhận thông tin qua:
- Hồ sơ bệnh án
- Gửi thư mời bệnh nhân đến khám lại tại phòng khám, thăm dò kết quả
điều trị theo mẫu in sẵn với nội dung dễ hiểu
- Gọi điện thoại cho bệnh nhân và người nhà
+ Phân tích và xử lý số liệu bằng phần mềm Stata 10.0
+ Test X2 để kiểm định ý nghĩa thống kê khi so sánh các tỷ lệ, với mức
ý nghĩa thống kê p < 0,05.
+ Đánh giá kết quả và ước lượng thời gian sống thêm theo phương
pháp Kaplan-Meier.[7]

2.4. Các biện pháp khống chế sai số:
- Thống nhất biểu mẫu thông tin cho tất cả các bệnh nhân nghiên cứu
- Thống nhất tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu:
- Mọi thông tin thu thập được đảm bảo bí mật cho bệnh nhân và chỉ
dùng cho mục đích nghiên cứu.