1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

=============

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ
ANTAGONIST TRONG KÍCH THÍCH
BUỒNG TRỨNG LÀM IVF TẠI BỆNH VIỆN
PHỤ SẢN HÀ NỘI

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂ N THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI –


2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
===========

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ
ANTAGONIST TRONG KÍCH THÍCH
BUỒNG TRỨNG LÀM IVF TẠI BỆNH VIỆN

PHỤ SẢN HÀ NỘI
Chuyên ngành: SẢN PHỤ KHOA
Mã số:
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

HÀ NỘI


3

CHỮ VIẾT TẮT
BTĐN

: Buồng trứng đa nang
(Poly Cystic Ovarian Syndrom)

BVPSTƯ

: Bệnh viện Phụ sản Trung ương

CKKN

: Chu kỳ kinh nguyệt

E2

: Estradiol


FSH

: Follicle stimulating hormone

GnRH

: Gonadotropin releasing hormone

GnRH,a

: Gonadotropin releasing hormone agonist

GnRH,ant

: Gonadotropin releasing hormone antagonist

hCG

: Human chorionic gonadotropin

HCQKƯBT

: Hội chứng quá kích ứng buồng trứng

HMG

: Human menopausal gonadotropin

HTSS


: Hỗ trợ sinh sản

ICSI

: Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn
(Intra cytoplasmic sperm injection)

IUI

: Bơm tinh trùng vào buồng tử cung
(Intra uterine insemination)

IVF-ET

: Thụ tinh trong ống nghiệm - chuyển phôi
(In vitro fertilization and embryo transfer)

KTBT

: Kích thích buồng trứng

LH

: Luteinizing hormone

OR

: Tỷ suất chênh (Odds ratio)

TTTON


: Thụ tinh trong ống nghiệm

WHO

: Tổ chức Y tế thế giới
(World Health organization)

KTPN

: Kích thích phóng nỗn


4


5

ĐẶT VẤN ĐỀ
Vô sinh là vấn đề bức xúc hiện nay, chiếm tỷ lệ khá cao trên thế giới
cũng như ở Việt Nam. Vô sinh trên thế giới chiếm tỷ lệ khoảng 9 % [1], theo
tổ chức Y tế Thế giới vô sinh ảnh hưởng đến khoảng 50 - 80 triệu phụ nữ trên
tồn thế giới và có khuynh hướng ngày càng gia tăng [2]. Hiện nay vô sinh
nằm trong chiến lược chăm sóc sức khỏe cộng đồng do ảnh hưởng rất lớn đến
hạnh phúc gia đình, tác động khơng nhỏ về mặt y tế và xã hội. Tại Việt Nam,
theo Nguyễn Viết Tiến (2010) tỷ lệ vô sinh chiếm 10 - 15%. Có nhiều ngun
nhân dẫn đến vơ sinh, trong đó vơ sinh nam chiếm 40%, vơ sinh nữ chiếm
40% và 20% không rõ nguyên nhân.
Sự ra đời của Louise Brown năm 1978, đứa trẻ đầu tiên được sinh ra
thành công từ kỹ thuật thụ tinh ống nghiệm là một bước đột phá trong điều

trị vô sinh, sự thành công của phương pháp này đã mang lại nhiều hy vọng và
niềm vui cho các cặp vợ chồng bị vô sinh nói chung, đồng thời cũng tạo ra một bước
ngoặt lớn trong điều trị vô sinh tại Việt Nam.
Trong lĩnh vực hỗ trợ sinh sản, kích thích buồng trứng là quy trình cơ
bản và đóng vai trị quan trọng trong thụ tinh ống nghiệm. Mục đích của kích
thích buồng trứng là đạt được số lượng nang noãn và số noãn cần thiết, có
nhiều phơi tốt để chuyển phơi và làm tăng tỷ lệ có thai.Tuy nhiên, một vấn đề
lớn trong kích thích buồng trứng là sự xuất hiện của đỉnh LH, khi các nang
nỗn chưa trưởng thành thì sẽ bước qua giai đoạn thối triển, hồng thể hóa
sớm, làm giảm chất lượng nỗn và giảm tỷ lệ có thai [3]. Do đó việc ức chế
đỉnh LH trong kích thích buồng trứng để làm thụ tinh ống nghiệm là một
trong những bước tiến quan trọng trong các phác đồ kích thích buồng trứng
Vào đầu những năm 1980 (1984) chất đồng vận GnRH bắt đầu được
đưa vào để ức chế tuyến yên nhằm tránh hiện tượng phóng nỗn sớm khi kích
thích buồng trứng đã tạo ra 1 bước đột phá và làm tăng đáng kể tỷ lệ thành
công của thụ tinh trong ống nghiệm.
GnRH đồng vận kết hợp với gonadotropin hiện nay chủ yếu được dùng
theo phác đồ dài, với sự sử dụng GnRH trong 10- 14 ngày liên tục, sau đó kết


6

hợp với FSH tái tổ hợp trong 14 ngày nữa đã có hiệu quả đến 99 % trong
phịng ngừa đỉnh LH nội sinh sớm, giúp thu được nhiều nang noãn trưởng
thành có chất lượng tốt và tăng tỷ lệ có thai hơn so với không sử dụng GnRH
agonist. Tuy nhiên phác đồ dài cũng có một số nhược điểm như tổng liều
gonadotropin sử dụng kích thích buồng trứng cao nên tăng giá thành điều trị,
thời gian tiêm thuốc kéo dài và nguy cơ quá kích buồng trứng cao.
Gần đây, để khắc phục những bất lợi của GnRHa mà vẫn có hiệu quả ngăn
ngừa đỉnh LH nội sinh sớm , GnRH antagonist đã bắt đầu được đưa vào sử

dụng trong kích thích buồng trứng làm thụ tinh ống nghiệm. Em bé đầu tiên
được sinh ra sau sử dụng GnRH antagonist đã được báo cáo ở Đức vào tháng
12/1993. [4].
Ở Việt Nam tại trung tâm hỗ trợ sinh sản bệnh viện Phụ sản Hà nội từ năm
2009 cũng đã bắt đầu sử dụng GnRH antagonist để kích thích buồng trứng
trên một số bệnh nhân, thay thế phác đồ dài sử dụng GnRHa, nhằm giảm căng
thẳng, tiết kiệm thời gian và chi phí điều trị cho những trường hợp thụ tinh
ống nghiệm.
Vì vậy, với mong muốn có thể hiểu được một cách rõ ràng và cụ thể
những ưu điểm và những mặt còn hạn chế của việc sử dụng phác đồ
GnRHant để từ đó có thể áp dụng một cách hợp lý nhất phác đồ GnRHant
trong thụ tinh ống nghiệm, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Đánh giá hiệu
quả của phác đồ Antagonist trong kích thích buồng trứng làm IVF tại
bệnh viện Phụ Sản Hà Nội” với các mục tiêu sau:
1. Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ GnRHant trong kích thích
buồng trứng làm IVF tại bệnh viện Phụ sản Hà Nội.
2. Nhận xét một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị của phác đồ
GnRHant trong TTON tại bệnh viện PSHN.


7

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Định nghĩa, tình hình và nguyên nhân gây vơ sinh
1.1.1. Định nghĩa vơ sinh
Vơ sinh là tình trạng khơng có thai sau một năm chung sống vợ chồng
mà không dùng biện pháp tránh thai nào, đồng thời tần suất giao hợp ít nhất 2
lần mỗi tuần. Đối với phụ nữ trên 35 tuổi thì tính thời gian là 6 tháng [5]
Đối với những trường hợp trong đó ngun nhân vơ sinh đã tương đối

rõ ràng thì việc tính thời gian khơng cịn được đặt ra.
Vơ sinh ngun phát là chưa có thai lần nào, cịn vơ sinh thứ phát là
trong tiền sử đã từng có thai ít nhất 1 lần.
Vơ sinh nữ là ngun nhân hồn tồn do người vợ, vơ sinh nam là vơ
sinh có ngun nhân hồn tồn do người chồng.
Vơ sinh khơng rõ ngun nhân là trường hợp khám và làm các xét
nghiệm thăm dị kinh điển mà khơng phát hiện được ngun nhân nào [5], [6].
1.1.2. Tình hình và ngun nhân vơ sinh
a. Trên thế giới tùy từng nước mà tỷ lệ vô sinh thay đổi từ 8 - 18% có
nơi lên đến 40%. Về nguyên nhân vô sinh theo tổ chức y tế thế giới năm
1985, có khoảng 20% khơng rõ ngun nhân, 80% có ngun nhân trong đó
vơ sinh nữ chiếm 40%, vô sinh nam chiếm 40%, và do cả hai là 20%, [5],[6].
Các ngun nhân gây nên tình trạng vơ sinh nữ là do rối loạn phóng nỗn
(30%), trong đó chủ yếu do BTĐN, rối loạn chức năng vòi tử cung (30%), các
rối loạn này xảy ra do dính vịi tử cung sau viêm nhiễm như nhiễm khuẩn lậu
cầu, Chlammydia…. Một số nguyên nhân khác gây nên vô sinh là do bệnh lạc
nội mạc tử cung, bất thường về giải phẫu, các kháng thể kháng tinh trùng và
một số các yếu tố khác chưa được biết đến [7].


8

Nguyên nhân gây vô sinh nam là do sự suy giảm sự sinh tinh có thể do di
truyền hoặc do di chứng của bệnh quai bị và các vết sẹo ổ thừng tinh xuất
hiện sau các nhiễm khuẩn lây qua đường tình dục [7]
b. Ở Việt Nam: Theo điều tra dân số quốc gia năm 1982 vô sinh chiếm
13% [6]. Theo nghiên cứu của Nguyễn Khắc Liêu và cộng sự tại BV Bảo vệ
Bà mẹ và trẻ sơ sinh trong các năm 1993- 1997 trên 1000 trường hợp vơ sinh
có đầy đủ các xét nghiệm thăm dị về độ thơng đường sinh dục nữ, về phóng
nỗn, về tinh trùng, thống kê tỷ lệ vô sinh nữ chiếm 54,4%, vô sinh nam

chiếm 35,6% , Và không rõ nguyên nhân là 10% [6].
1.2. Vai trò của trục dưới đồi- tuyến yên- buồng trứng
Tuổi hoạt động sinh dục ở người nữ được tính từ khi hành kinh lần đầu.
Mặc dù sự xuất hiện đều đặn phóng nỗn có chu kỳ thường xuất hiện muộn
hơn khoảng 1 năm sau hành kinh ngày đầu tiên nếu khơng có bệnh lý kèm
theo. Hiện tượng phóng nỗn này xuất hiện khoảng 30 - 35 năm trong thời kỳ
hoặt động sinh dục của người nữ [6]. Chức năng của buồng trứng có liên quan
mật thiết với hoặt động của trục dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng. Trong
mối liên quan của các hormon được chế tiết tại mỗi tầng nói trên, sự đồng bộ
nhịp điệu chế tiết được thực hiện hài hòa nhờ cơ chế hồi tác.
1.2.1. Vùng dưới đồi
Trung khu sinh dục của vùng dưới đồi nằm ở nền của trung não phía
trên giao thoa thị giác gồm một nhóm các nhân thần kinh giàu mạch máu, có
khả năng tiết hormone, trong đó có hormom giải phóng sinh dục gọi là GnRH
(onadotropin Releasing Hormon)
GnRh là hormone đầu tiên khởi nguồn cho cả hệ thống trục vùng dưới
đồi- tuyến n- buồng trứng, nó đóng vai trị quan trọng trong chu kỳ kinh
nguyệt và ảnh hưởng đến cả quãng đời hoặt động sinh dục của người phụ nữ.
GnRH được giải phóng vào hệ thống mạch máu tới thùy trước tuyến yên qua


9

sợi trục thần kinh và được bài tiết theo nhịp cứ 1 dến 3 giờ GnRH được bài
tiết 1 lần, mỗi lần kéo dài vài phút [8]. Đặc tính dao động của Gn RH cần thiết
cho tuyến yên đáp ứng bình thường. Khi sử dụng Gn RH liều cao sẽ làm
nghẽn kênh canxi dẫn đến làm giảm thụ thể, do đó làm giảm hoặt động của hệ
thống. Vì vậy thiếu GnRH hoặc đưa GnRH liên tục vào máu đến tuyến n thì
cả FSH và LH đều khơng được bài tiết [9], [10]
1.2.2. Tuyến yên

Tuyến yên là một tuyến nhỏ nằm trong hố yên của xương bướm thuộc
nện sọ. Tuyến yên gồm hai thùy: Thùy trước và thùy sau [8]
Thùy trước tuyến yên được cấu tạo bởi những tế bào có khả năng chế
tiết nhiều loại hormone khác nhau, trong đó có các tế bào bài tiết hormone
hướng sinh dục: FSH và LH, trực tiếp điều hịa q trình bài tiết hormone sinh
dục ở buồng trứng và prolactin kích thích tuyến vú.
Thùy sau tuyến yên chỉ là cấu trúc của các tế bào thần kinh đệm khơng
có khả năng bài tiết hormone. Tại đây tận cùng các sợi thần kinh có chứa
hormone vasopressin và oxytocin từ vùng dưới đồi bài tiết ra.
FSH và LH là hormon hướng sinh dục và mang một đặc tính tác dụng
riêng nhưng có liên quan đến tác dụng hiệp lực:
FSH: Có tác dụng kích thích các nang nỗn của buồng trứng phát triển
và trưởng thành, kích thích phát triển lớp tế bào hạt để từ đó tạo thành lớp vỏ
của nang nỗn.
LH: Có tác dụng:
-

Phối hợp với FSH làm phát triển nang noãn tiến tới trưởng thành.
Phối hợp với FSH gây hiện tượng phóng nỗn vào ngày thứ 14 của
vịng kinh sinh lý 28 ngày.

-

Kích thích tế bào hạt và lớp vỏ còn lại phát triển thành hồng thể
đồng thời duy trì sự tồn tại của hoàng thể.


10

-


Kích thích lớp tế bào hạt của nang nỗn và hoàng thể bài tiết
progesterone và tiếp tục bài tiết estrogen.

Trong chu kỳ kinh nguyệt, nồng độ FSH và LH thay đổi, chúng ở mức
thấp khi bắt đầu chu kỳ kinh nguyệt, sau đó tăng dần lên và đạt đỉnh cao trước
phóng nỗn 1 ngày [8]. Tuy nhiên đỉnh FSH khơng cao đột ngột như đỉnh LH,
cũng không tăng nhiều như đỉnh LH. Vào ngày phóng nỗn LH cao gấp 5 - 10
lần so với trước đó, vào nửa sau của vòng kinh, FSH hơi thấp hơn so với nửa
đầu vòng kinh.
1.2.3. Buồng trứng
Buồng trứng là tuyến sinh dục nữ gồm hai buồng trứng, nằm hai bên hố
chậu, trọng lượng trung bình 8 - 12 g, trọng lượng của chúng thay đổi theo
chu kỳ kinh nguyệt. Buồng trứng có hai chức năng chính: Chức năng ngoại
tiết tạo nỗn chín và chức năng nội tiết tạo các hormone sinh dục.
Buồng trứng có rất nhiều nang noãn, số lượng các nang noãn này giảm
rất nhanh theo thời gian. Ở tuần 30 của thai nhi cả hai buồng trứng có khoảng
6.000.000 nang nỗn ngun thủy nhưng đến tuổi dậy thì số lượng nang nỗn
chỉ còn 300.000 - 400.000. Trong suốt thời kỳ sinh sản của phụ nữ (khoảng 30
năm) chỉ có 400 nang nỗn phát triển tới chín và phóng nỗn hàng tháng [8].
Nếu các nang này được thụ tinh muộn thì phơi được hình thành này có thể bị
đe dọa về sự phát triển [11].
a. Chức năng ngoại tiết sinh noãn.
Nang noãn nguyên thủy có đường kính 0,05 mm. Dưới tác dụng của
FSH nang nỗn lớn lên, chín. Nang nỗn chín cịn gọi là nang Graaf có đường
kính khoảng 20mm. Nỗn chứa trong nang này cũng chín và chịu tác dụng
phân bào. Nỗn chín có đường kính khoảng 100 µm. Trong mỗi chu kỳ kinh
thường chỉ có 1 nang nỗn phát triển để trở thành nang Graaf. Đó là nang
nhạy nhất trong vịng kinh ấy, nang này phát triển từ 1 nang đã đang phát triển
dở dang từ cuối vòng kinh trước [11]



11

Dưới tác dụng của LH, nang nỗn càng chín nhanh, lồi ra phần ngoại vi
của buồng trứng rồi vỡ, phóng nỗn ra ngồi. Đó là hiện tượng phóng nỗn.
Phần cịn lại của nang noãn, dưới tác dụng của LH dần dần biến thành
hồng thể. Vào cuối vịng kinh khi LH tụt thấp trong máu, hoàng thể teo đi,
để lại sẹo trắng gọi là vật trắng hay bạch thể [8], [11].
b. Chức năng nội tiết.
Các tế bào hạt và những tế bào của vỏ nang trong chế tiết ra 3 hormon
chính: estrogen, progesterone và androgen. Các hormone này là các hormon
sinh dục, có nhân steran nên cịn được gọi là các steroid sinh dục
Estrogendo các tế bào hạt các lớp áo trong của nang noãn bài tiết trong
nửa đầu CKKN và nửa sau do hoàng thể bài tiết ra.
Progesteron do các tế bào hạt của hoàng thể tiết ra
Androgen (hormone nam) do tế bào rốn của buồng trứng chế tiết.
Nang noãn được coi là 1 đơn vị hoạt động của buồng trứng cả về
phương diện sinh sản và phương diện nội tiết. Các hormone của nang nỗn và
của hồng thể đủ để làm thay đổi nội mạc tử cung giúp cho phôi làm tổ, và
nếu người phụ nữ không thụ thai thì cũng đủ gây ra kinh nguyệt [8],[11].
1.3. Sự phát triển nang noãn và sự trưởng thành nang noãn
1.3.1. Sự phát triển nang nỗn
Q trình phát triển nang nỗn trung bình kéo dài 85 ngày , khoảng 3
chu kỳ, thường chỉ có 1 nang nỗn trưởng thành và phóng nỗn trong mỗi chu
kỳ kinh. Các nang noãn trải qua quá trình phát triển từ nang nỗn ngun
thủy, nang sơ cấp, nang thứ cấp và nang trước phóng nỗn.


12


Hình 1: sự phát triển nang nỗn chu kỳ kinh nguyệt [15].
1.3.2. Sự hình thành và phát triển nang nỗn
Sự phát triển của nỗn là sự hình thành, lớn lên và trưởng thành của
nỗn. Q trình này bắt đầu trong bào thai và kết thúc ở tuổi mãn kinh của
người phụ nữ, gồm 4 giai đoạn:
-

Nguồn gốc ngoài cơ quan sinh dục của tế bào mầm nguyên thủy và sự
di chuyển của tế bào mầm vào cơ quan sinh dục.

-

Sự gia tăng số lượng tế bào mầm bằng gián phân.

-

Sự giảm chất lượng di truyền bằng giảm phân.

-

Sự trưởng thành về cấu trúc và chức năng của nang.

1.3.3. Mối liên quan giữa kích thước nang và sự trưởng thành của nang
Khi biết rõ mối liên quan giữa kích thước nang và sự trưởng thành nang
noãn sẽ chọn phác đồ KTBT để có kết quả tốt nhất. Sự phát triển các nang
nỗn thứ cấp (kích thước từ 2 - 8 mm) trong những ngày đầu vòng kinh phụ
thuộc FSH và LH, các nang nỗn thứ cấp phát triển khơng đồng bộ để đến
ngày thứ 8 vịng kinh thì có nang vượt trội



13

Trong những chu kỳ dùng gonadotropin ngoại sinh để KTBT thì thời
điểm tiêm hCG là lúc có khoảng 2- 3 nang nỗn có kích thước trên 17 mm,
trong những chu kỳ có dùng GnRh thì khi nang nỗn lớn nhất khoảng 17 22 mm thì tiêm hCG. Thời điểm tiêm hCG để chọc hút nỗn thì
gonadotropin ngoại sinh phải dùng ít nhất 6 dến 8 ngày. Theo Ben-Rafael Z
(1986) thì có mối liên quan giữa kích thước nang nỗn và số nang nỗn thu
được, khi kích tước nang nỗn > 23mm, thể tích dịch nang 6,5 ml thì số
lượng nỗn thu được sẽ giảm, tăng hiện tượng đa thu tinh, phân chia bất
thường [16]. Khi nang nỗn có kích thước ≤ 14 mm, thể tích dịch nang ≤ 2
ml thì tỷ lệ có thai ở những trường hợp này rất thấp. Nỗn được chọc hút từ
những nang nhỏ thường khơng phát triển được sau khi thụ tinh và dễ bị sẩy
thai ở giai đoạn sớm [12].
1.3.4. Theo dõi sự phát triển nang nỗn trong kích thích buồng trứng
Theo dõi sự phát triển nang noãn ở những chu kỳ KTBT trong TTON
nhằm mục đích thu được nhiều nang nỗn, nỗn trưởng thành, có được nhiều
phơi tốt tăng có hội có thai và hạn chế các quá kích buồng trứng, đa thai. Khi
sử dụng các GnRH kết hợp với gonadotropin ngoại sinh để KTBT cần phải
theo dõi đạp ứng buồng trứng nhằm mục đích:
-

Dự đốn đáp ứng của buồng trứng với gonadotropin.

-

Theo dõi tác dụng làm trơ hóa tuyến yên của GnRH.

-


Theo dõi đáp ứng với KTBT, liều gonadotropin đang dùng có phù hợp
để KTBT hiệu quả hay không.

-

Tránh hội chứng quá kích buồng trứng.

-

Chọn thời điểm thích hợp để tiêm hCG.
Các phương pháp theo dõi sự phát triển nang noãn :


14

1.3.4.1. Xét nghiệm nồng độ estradiol
Xét nghiệm nồng độ estradiol là phương pháp chính để theo dõi đáp
ứng của buồng trứng khi dùng gonadotropin ngoại sinh. Có mối tương quan
giữa nồng độ estradiol và sự phát triển nang noãn. Trong những chu kỳ
KTBT, nồng độ estradiol là tổng hợp lượng estradiol của nhiều nang nỗn
đang phát triển khơng kể đến kích thước của các nang nỗn, đo đó nồng độ
estradiol chỉ phản ánh một cách tương đối chất lượng noãn. Tuy nhiên, khi
KTBT trong TTON, để có được nang nỗn trưởng thành thì nồng độ estradiol
phải đạt được mức độ nhất định trước khi tiêm hCG [13]
Để đánh giá sự phát triển nang noãn thường hay kết hợp giữa siêu
âm và xét nghiệm nồng độ estradiol, đặc biệt những trường hợp có nguy cơ
xảy ra hội chứng q kích buồng trứng. Đối với những bệnh nhân có tiên
lượng đáp ứng kém với KTBT, xét nghiệm nồng độ estradiol vào ngày thứ
5 sau khi KTBT để phát hiện những trường hợp này và có hướng điều trị
thích hợp. Đây là cách đơn giản để phát hiện liều rFSH ban đầu đã đủ để

KTBT có hiệu quả chưa.
1.3.4.2. Siêu âm
Siêu âm có thể theo dõi sự phát triển nang noãn và độ dày niêm mạc tử
cung. Siêu âm giúp đánh giá số lượng, kích thước, tốc độ phát triển nang nỗn
. Siêu âm theo dõi nang nỗn trong những chu kỳ có KTBT kết hợp với xét
nghiệm nồng độ estradiol có thể giúp điều chỉnh liều gonadotropin và phác đồ
KTBT kịp thời để đạt được sự đáp ứng buồng trứng tối ưu và giảm thiểu các
biến chứng, giúp tiến hành kỹ thuật TTON đúng thời điểm để đạt được tỷ lệ
thành công cao.
Siêu âm giúp đánh giá độ dày niêm mạc tử cung, nhiều nghiên cứu cho
thấy tỷ lệ có thai cao ở những chu kỳ có độ dày niêm mạc tử cung dày hơn và
tăng phát triển nhanh hơn, ngưỡng độ dày niêm mạc tử cung thấp nhất được
ghi nhận có thai là 6 mm, nhưng khi độ dày niêm mạc tử cung > 14 mm thì tỷ
lệ có thai cũng giảm .


15

1.4. Thụ tinh trong ống nghiệm
1.4.1. Định nghĩa
Thụ tinh trong ống nghiệm là chọc hút một hay nhiều noãn đã trưởng
thành tử buồng trứng cho thụ tinh với tinh trùng (đã được lọc rửa) trong ống
nghiệm. Sau khi noãn thụ tinh phát triển thành phôi, chuyển phôi tốt vào
buồng tử cung để phôi làm tổ và phát triển thành thai nhi [14] [15].
1.4.2. Các bước tiến hành trong TTON.
+ Dùng thuốc KTBT cho nhiều nang noãn phát triển và trưởng thành.
+ Theo dõi sự phát triển và trưởng thành của các nang noãn bằng siêu âm
và kết hợp với định lượng estardiol huyết thanh. Điều chỉnh liều thuốc tránh
các tác dụng khơng mong muốn.
+ Chọc hút nang nỗn bằng đường âm đạo sau khi tiêm hCG 34-36h.

+ Thu lượn noãn và đánh giá chất lượng noãn.
+ Lọc rửa tinh trùng cùng ngày với chọc hút noãn.
+ Sau 3-4 giờ, mỗi noãn sẽ chuyển vào một giọt chứa khoảng 100.000 tinh
trùng/ml mơi trường. Nếu có chỉ định thì thực hiện ICSI vào thời điểm này.
+ Theo dõi sự thu tinh và phát triển của phôi trong những ngày sau.
+ Đánh giá chất lượng phôi.
+ Chuyển phôi tốt vào buồng tử cung sau khi thụ tinh 2 -3 ngày, số phơi
tốt cịn lại được trữ lạnh.
+ Theo dõi và xét nghiệm chẩn đốn thai nghén sau chuyển phơi 2 tuần [14][15].
1.5. Một số thuốc dùng để KTBT trong TTON.
1.5.1. Clomiphene citrate (CC)
Clomiphene citrate là một nonsteroid, cơ chế hoạt động chủ yếu là hồi
tác âm của estrogen nội sinh do giảm thụ thể của estrogen ở vùng dưới đồi và


16

tuyến yên kéo dài [16]. Hoạt động này làm tăng giải phóng GnRH ở vùng
dưới đồi đi vào tuần hồn của vùng dưới đồi - tuyến yên, làm tăng giải phóng
hormone hướng sinh dục tuyến yên. Tạo ra lượng hormone hướng sinh dục
vừa phải để KTBT điều trị những rối loạn phóng nỗn và làm tăng đồn hệ nỗn
đi đến phóng nỗn, tăng LH cùng với FSH có thể xảy ra và sự thay đổi tạm thời
tỷ lệ LH/FSH là suy giảm trưởng thành nang nỗn, kết quả phóng nỗn bị trì
hỗn. Thuốc tương tác với protein gắn kết với thụ thể estrogen giống như
estrogen tự nhiên và tác dụng như cạnh tranh đối vận với thụ thể estrogen.
Chỉ định: + Khơng phóng nỗn.
+ Hội chứng buồng trứng đa nang.
Vơ kinh thứ phát, nhất là sau khi dụng thuốc tránh thai.
Chống chỉ định:
+ Adenoma tuyến yên, tăng prolactin máu.

+ Bệnh nhân bị gan hay tiền sử rối loạn chức nang gan.
+ Ưng thư nội mạc tử cung, buồng trứng có nang tồn dư từ trước.
Clomiphene citrat bắt đầu dùng từ ngày thứ 2 kích thích phóng nỗn
sớm hơn, nó có tác dụng tương tự như hoặt động sinh lý của chu kỳ kinh
nguyệt bình thường. Liều bắt đầu dùng là 50 mg/ ngày, nếu khơng đáp ứng
có thể tăng liều. Để có kết quả tốt, điều trị clomiphene citrate nên được
theo dõi cẩn thận.
Tác dụng phụ: Những tác phụ thường gặp như nóng bừng (10%), căng
bụng, phù lên hay khó chịu (5%), nôn, buồn nôn (2%), Những triệu chứng ở
mắt như nhìn mờ (hiếm gặp). Điều trị clomiphene citrate kéo dài > 12 tháng
làm tăng nguy cơ ung thư buồng trứng . Vì vậy các nhà sản xuất khuyến cáo
thời gian điều trị tối đa với CC là 6 tháng


17

1.5.2. GnRH agonist (GnRH đồng vận).
GnRHa là những chất tổng hợp có cấu trúc gồm một chuỗi polypeptide
gồm 10 acid amin ở vị trí số 6 và số 10. Các GnRHa có tác dụng sinh học và thời
gian tác dụng cao hơn rất nhiều lần so với GnRH trong có thể [17],[18],[19].
GnRH khi tiêm vào cơ thể, ban đầu sẽ có tác dụng làm tăng tiết FSH,
LH trong một thời gian ngắn. Tuy nhiên nếu cho tiếp tục nó sẽ làm giảm dần
các chức năng và số lượng các thụ thể của GnRH ở tế bào dẫn đến việc tuyến
yên giảm đáp ứng với GnRH và giảm tiết FHS, LH. Do đó việc dùng GnRH
kéo dài phối hợp với FSH để KTBT sẽ giúp loại bớt các tác dụng không có lợi
của LH [17],[18],[19].
Có 3 cách sử dụng GnRHa:
+ Tiêm thuốc tác dụng kéo dài (1 liều duy nhất).
+ Tiêm liều thấp hàng ngày cho đến tận ngày têm hCG.
+ Sử dụng chế phẩm dưới dạng khí dung, loại này dễ sử dụng cho người

bệnh nhưng ít được ưa chuộng vì liều thuốc đưa vào khơng ổn định.
Các chế phẩm của GnRH hiện có: Decapeptyl 0,1 mg, Decapeptyl
Depot 3 mg, Suprefact 6mg/ml, Diphereline 0,1 mg [20]
* Tác dụng không mong muốn:
+ Nóng bừng, suy nhược, khơ âm đạo.
+ Nguy có loãng xương khi dùng kéo dài [20], [21].
1.5.3. GnRH antagonist (GnRH đối vận)
Phân tử GnRH antagonist có cấu trúc tương tự phân tử GnRH nội sinh
nhưng được thay thế các amino acid ở vị trí số 6 và 10. Sự ức chế tiết
gonadotropin địi hỏi ít nhất 7 ngày để trơ hóa các thụ thể GnRH tại tuyến yên
nếu sử dụng GnRHa. Trong khi đó, GnRHant cạnh tranh với GnRh nội sinh ở
vị trí gắn kết thu thể nên ức chế ngay lập tức sự sản xuất gonadotropin nội
sinh từ tuyến yên. GnRHant được sử dụng trong lâm sàng cũng với mục đích


18

ngăn ngừa sự tăng sớm nồng độ LH trong pha nang noãn. Tuy nhiên, ưu điểm
của GnRHant so với GnRH là gây tác động tức thì và sự phục hồi của tuyến
yên sau khi ngưng thuốc diễn ra nhanh hơn [22],[23]. Trong nghiên cứu này,
GnRH antagonist được sử dụng với biệt dược là Orgalutran ( ganirelix) của
hang Schering- Plough và Cetrotide ( cetrorelix) của Serono- Germany.
+ Đặc tính dược động học:
Orgalutran (ganirelix) và Cetrotide (cetrorelix) là một thuốc đối vận
GnRH, điều hòa trục hạ đồi- tuyến yên- buồng trứng bằng cách gắn cạnh
tranh với thụ thể GnRH ở tuyến yên, dẫn đến các gonadotropin nội sinh bị
ức chế nhanh chóng mà khơng gây kích thích ban đầu như các chất đồng
vận GnRH.
Trong thời gian điều trị Orgalutran, Cetrotide tỷ lệ Lh trung bình tăng
(>10 IU/ L) kèm theo tăng progesterone (>1 ng/ ml ) là 1,2 % so với), 8% khi

điều trị với thuốc đồng vận GnRH.
+ Đặc tính dược động học:
Orgalutran: Sau khi tiêm dưới da một liều duy nhất 0,25 mg, nồng độ
ganirelix trong huyết thanh tăng nhanh và đạt nồng dộ đỉnh khoảng 15ng/ml
trong vòng 1-2 giờ. Thời gian bán thải khoảng 13 giờ và độ thanh thải khoảng
2,4 L/giờ. Thuốc được bài tiết qua phân (khoảng 75%) và nước tiểu (22%).
Sinh khả dụng của Orgalutran sau khi tiêm dưới da khoảng 91%. Các thông
số dược động học sau khi tiêm dưới da nhiều liều Orgalutran (1 lần / ngày)
tương tự các thông số sau khi tiêm dưới da liều duy nhất.Sau khi dùng liều lặp
lại 0,25mg/ ngày, nồng độ ở trạng thái ổn định khoảng 0,6 ng/ ml đạt được
trong vòng 2- 3 ngày. Orgalutran là dung dịch tiêm, mỗi xylanh đóng sẵn
chứa 0,25 mg ganirelix trong 0,5 ml dung dich.
Cetrotide: Sinh khả dụng tuyệt đối của cetrorelix sau khi tiêm dưới da
khoảng 85%


19

-

Thanh thải huyết tương toàn phần là 1,2 ml x số tối thiểu x kg.

-

Thanh thải thận là 0,1 ml x số tối thiểu x kg

-

Thể tích phân phối là 1,1 lít x kg.


-

Thời gian bán hủy cuối cùng sau khi tiêm dưới da khoảng 30 giờ

Cetrotide: mỗi lọ chứa 55,7 mg bột chứa 0,25 mg cetrorelix acetate là
hoạt chất, tương đương 0,25 mg cetrorelix. Ngồi ra bột cịn chứa tá dược là
manitol.Một ống tiêm pha sẵn chứa 1 ml nước pha tiêm, 1 tiêm có dấu vàng
để tiêm nước vào lọ và rút dung dich ra khỏi lọ, 1 tiêm có dấu màu xám để
tiêm dung dịch
-

Chỉ định: Ngăn ngừa đỉnh LH sớm trên những bệnh nhân đang được

KTBT trong TTON
- Chống chỉ định:
+ Qua mẫn với các thành phần của thuốc
+ Quá mẫn với hormone giải phóng gonadotropin (GnRH) hoặc bất kỳ
chất đồng vận GnRH khác.
+ Suy thận hoặc suy gan vừa hoặc nặng.
+ Có thai hoặc cho con bú.
-

Liều lượng và cách dùng:

Tiêm dưới da đùi Orgalutran hoặc Cetrotide (0,25 mg) 1 lần/ngày, thường
bắt đầu vào ngày thứ 6 của thời gian tiêm rFSH. Ở những người có đáp ứng cao,
có thể bắt đầu tiêm Orgalutran vào ngày thứ 5 để ngăn chặn tăng LH sớm. Khi
không thấy nang nỗn tăng trưởng, có thể bắt đầu dùng muộn hơn.
Nên tiêm Orgalutran (Cetrotide) và rFSH gần như cùng một lúc. Tuy
nhiên, không được trộn lẫn hai thuốc và phải tiêm ở 2 vị trí riêng biệt. Nên

tiếp tục điều trị Orgalutran (Cetrotide) hàng ngày cho đến khi có đủ số nang
có kích thước thỏa đáng. Do thời gian bán thải của Orgalutran (Cetrotide) như
đã nếu ở trên nên thời gian giữa hai lần tiêm Orgalutran (Cetrotide) cũng như


20

thời gian giữa mũi tiêm Orgalutran (Cetrotide) cuối dùng và mũi hCG (để
giúp nang noãn bước vào giai đoạn trưởng thành sau cùng) khơng được q
30 giờ, nếu khơng có thể xuất hiện tăng LH sớm.
Nên tiêm Orgalutran (Cetrotide) dưới da đùi và thay đổi vị trí tiêm để đề
phịng teo mỡ.
-

Tác dụng không mong muốn:

+ Phản ứng cục bộ tại chỗ tiêm (sưng, đỏ).
+ Mệt mỏi.
+ Phản ứng quá mẫn: phát ban, sưng mặt, khó thở (rất hiếm gặp).
+ Đau đầu.
+ Rối loạn tiêu hóa (nơn, buồn nơn).
1.5.4. FSH tái tổ hợp (Recombiannt Follicle Stimulating Hormon)
1. Follitropin alpha (Gonal - F)
Follintropin alpha là hormone kích thích nang nỗn, hàm lượng Gonal F 300 IU/ 0,5 ml hay Gonal - F 450 IU/),75 ml. Sau khi tiêm tĩnh mạch,
follitropin alpha phân bố vào dịch gian bào với thời gian bán hủy khoảng 2
giờ và được bài tiết ra khỏi cơ thể với thời gian bán hủy cuối là 1 ngày. Saukhi
tiêm nhắc lại, follitropin alpha tích lũy gấp 3 lần, đạt trạng thái ổn định trong 3 4 ngày, khoảng 1/8 liều follitropin alpha được bài tiết qua nước tiểu.
Tác dụng ngoại ý: Phản ứng tại chỗ tiêm, nhức đầu, phản ứng dị ứng tồn
thân nhẹ. Hội chứng q kích buồng trứng, thuyên tắc mạch do huyết khối.
2. Follitrpin beta. (Puregon).

Dung dịch tiêm Puregon chứa hormone kích thích nang (FSH) tái tổ
hợp. Sau khi tiêm bắp hoặc tiêm dưới da Puregon, nồng độ đỉnh FSH đạt
được trong khoảng 12 giờ. Thời gian bán hủy thải trừ khoảng 40 giờ (từ 12
dến 72 giờ), nồng độ FSH sẽ tiếp tục tăng trong 24 đến 48 giờ. Thời gian bán
hủy và thải trừ tương đối lớn nên khi tiêm nhắc lại 1 liều tương tự sẽ làm tăng


21

nồng độ FSH huyết tương cao hơn khoảng 1,5 đến 2,5 lần so với 1 liều điều
trị duy nhất. Sự tăng nồng độ FSH huyết tương này giúp cho thuốc đạt đến
nồng độ điều trị có hiệu quả.
Tác dụng ngoại ý: Phản tiêm tại chỗ, hội chứng quá kích buồng trứng,
nghẽn mạch huyết khối.
1.5.5. Human Chorionic Gonadotropin (hCG)
hCG là một gonadotripin do rau thai tiết ra, cấu trúc hóa học có chứa
chuỗi β hồn tồn tương tự như LH vì vậy có thể gây đáp ứng tương tự như
LH lên nang noãn và noãn. hCG dễ chiết xuất, tác dụng sinh học mạnh hơn,
nên thường được sử dụng thay thế LH để kích thích sự phát triển của nỗn và
gây phóng nỗn [17],[18].
hCG thường được cho vào thời điểm nang nỗn đã phát triển tốt và
chuẩn bị phóng nỗn. Liều sử dụng thường 5.000 - 10.000 IU. Hàm lượng
hCG tối đa trong huyết tương đạt được khoảng 6 giờ sau mũi tiêm hCG.
Khoảng 80% hCG được chuyển hóa ở thận. Thời gian bán hủy của hCG
khoảng 2 ngày .
Chống chỉ định: Nghi ngờ khối u phụ thuộc androgen.
Thận trọng:
+ Suy tim, suy thận, cao huyết áp, động kinh, đau nửa đầu.
+ Đa phóng nỗn, hội chứng QKBT
Tác dụng khơng mong muốn: Dị ứng, phản ứng tại chỗ tiêm.

Chế phẩm hCG hiện có: Pregnyl (Organon), Profasi (Serono) [17],[18]
1.5.6. LH tái tổ hợp (Lutropin alpha- Luveris).
Lutropin alpha (luveris) là hormn hướng hoàng thể người tái tổ hợp.
Mỗi lọ tiêm luveris chứa 75 IU lutropin alpha.
Sau khi truyền tĩnh mạch, lutropin alpha được phân bố vào dịch gian
bào với thời gian bán hủy ban đầu khoảng 1 giờ và bài tiết ra khỏi cơ thể với


22

thời gian bán hủy cuối khoảng 10 - 12 giờ. Khoảng 5% lutropin alpha được
bài tiết qua nước tiểu. Tính khả dụng sinh học tuyệt đối là 60 %.
Tác dụng ngoại ý: Phản ứng tại chỗ tiêm, nhức đầu, buồn nơn, đau
bụng, đau vùng chậu, hội chứng q kích buồng trứng, u nang buồng
trứng, đau ngực.
1.6. Một số phác đồ kích thích buồng trứng trong TTON
Mục đích sử dụng các thuốc để kích thích buồng trứng là nhằm đạt số
lượng nang nỗn trưởng thành nhiều nhất. Sau đó sử dụng hCG để kích thích
giai đoạn phát triển cuối cùng của các nang nỗn, đồng thời dự tính được thời
điểm chọc nỗn. Một số vấn đề lớn trong kích thích buồng trứng là sự xuất
hiện của đỉnh LH, khi các nang nỗn chưa trưởng thành thì sẽ bước qua giai
đoạn thối triển, hồng thể hóa sớm và làm giảm chất lượng nỗn. Do vậy
việc ức chế đỉnh LH trong kích thích buồng trứng để làm IVF là một trong
những bước tiến lớn trong các phác đồ kích thích buồng trứng.[16],[17].
1.6.1. Phác đồ clomiphen citrate + Gonadotropin
FSH/hMG thường được sử dụng liên tiếp hoặc đồng thời với clomiphencitrat.
Sau đó theo dõi sự phát triển của nang noãn bằng siêu âm và xét nghiệm nội
tiết. Phác đồ này thường có tỷ lệ xuất hiện đỉnh LH sớm cao và tỷ lệ thành
công thấp. Vì vậy , phác đồ này hiên nay khơng sử dụng trong IVF.
1.6.2. Phác đồ gonadotropin đơn thuần

Việc sử dụng hMG hoặc FSH đơn thuần để kích thích buồng trứng
trong IVF hiện nay ít dùng do khơng kiểm sốt được sự xuất hiện đỉnh LH
sớm, có thể ảnh hưởng xấu đến hiệu quả kích thích buồng trứng và tỷ lệ thành
cơng. Vì vậy mà hiện nay các phác đồ kích thích buồng trứng trong IVF đều
phối hợp FSH với GnRH đồng vận hoặc đối vận.


23

1.6.3. Phác đồ ngắn
GnRH đồng vận được sử dụng tiêm dưới da từ ngày thứ 2 của vòng kinh
và duy trì đến thời điểm tiêm hCG. FSH tái tổ hợp được sử dụng từ ngày thứ
3 của vòng kinh và liều GnRH đồng vận giảm đi một nửa so với ban đầu [17]
[24]. Theo dõi nang noãn bằng siêu âm, định lượng nội tiết LH và E 2 được bắt
đầu từ ngày thứ 7 - 8. Các lần siêu âm sau và liều thuốc tiếp tục được điều
chỉnh tùy theo kích thước và số lượng nang nỗn phát triển. Tiêm hCG khi có
hai nang có đường kính ≥ 18 mm và hai nang có đường kính 17 mm, niêm
mạc tử cung ≥ 8 mm, E2 khoảng 150- 200 pg/ ml cho một nang trưởng thành.
 Ưu điểm:
+ Khi dùng GnRh đồng vận kết hợp với gonadotropin trong phác đồ
ngắn có thể làm giảm tỷ lệ hủy do đỉnh LH sớm cò 2,5 - 7%.
+ Thời gian sử dụng thuốc ngắn.
+ Áp dụng thành công ở một số trường hợp đáp ứng kém với các
thuốc KTBT.
+ Số ống thuốc sử dụng tương đối ít.
 Nhược điểm:
+ Các nang nỗn phát triển không đồng bộ.
+ Không tránh được các tác dụng không mong muốn của LH nội
sinh: tỷ lệ hình thành đỉnh LH sớm trong phác đồ ngắn còn cao
hơn 8 - 11%, hồng thể hóa sớm, chế tiết q nhiều androgen làm

ảnh hưởng đến lượng nang nỗn [25].
+ Pha hồng thể phát triển không đầy đủ nên cần phải dùng thuốc
để hỗ trợ pha hoàng thể.


24

hCG

SA nang noãn ≥ 18mm

Ngày 3 VK
Ngày 2 VK

rFSH 150-400 đơn vị/ngày
GnRH agonist 0,05 mg/ngày
Ngày 1
GnRHa
0,1mg/ngày

Ngày 1
rFSH

Ngày 7
sau rFSH
XN:E2

Ngày 8
sau rFSH
SA


Chọc
hút

Chuyển
phôi

Sơ đồ phác đồ ngắn agonist
1.6.4. Phác đồ dài
Phác đồ dài được dùng rộng rãi để KTT trong TTON nhằm mục đích
điều hịa xuống để ức chế nồng độ hormone hướng sinh dục ở tuyến yên.
Phương pháp tiến hành:
- Bệnh nhân được tiêm GnRH đồng vận trong 14 ngày từ ngày 21 của vòng
kinh hoặc ngày thứ 1 của chu kỳ kinh.
- Định lượng LH, , E2 vào ngày 14 sử dụng GnRH.
- Khi LH < 5 IU/ ml, E 2 < 50 pg/ ml, cho FSH ngoại sinh (Puregon
hoặc Gonal - F) kích thích buồng trứng.
- Liều GnRH đồng vận giảm xuống còn một nửa. Liều FSH thay đổi từ
100 - 300 IU, tùy thuộc vào tuổi, nội tiết cơ bản, BMI.
- Theo dõi sự phát triển nang noãn, độ dày niêm mạc tử cung trên siêu
âm và định lượng nội tiết tố LH, E2 vào ngày thứ 7 - 8.
- Điều chỉnh liều FSH tùy thuộc vào số lượng nang phát triển và nồng độ E2.
- Tiêm hCG khi có ít nhất 3 nang lớn nhất kích thước ≥ 18 mm, niêm mạc
tử cung ≥ 8 mm, E2 khoảng 150 – 200 pg/ ml cho một nang trưởng thành.


25

- Chọc hút trứng được thực hiện sau khi tiêm hCG 34- 36 giờ.
hCG

Ngày 1
rFSH

SA nang noãn ≥ 18mm

Ngày 21
VK

rFSH 150-400 đơn vị/ngày
GnRH agonist 0,1mg/ngày
GnRH agonist 0,05mg/ngày

Ngày 12 sau
GnRH a XN
LH, E2

Ngày 1
GnRHa
VK

Ngày 7
rFSH
XN E2

Ngày 8
rFSH
XN E2

Chọc
hút


Chuyển
phôi

Sơ đồ phác đồ dài trong thụ tinh ống nghiệm
 Ưu điểm:
+ Các nang noãn phát triển đồng bộ.
+ Giảm tối thiểu nồng độ FSH nội sinh từ đó sự sản xuất quá nhiều
androgen dưới tác dụng của LH, ảnh hưởng đến chất lượng nang noãn.
+Tránh sự xuất hiện đỉnh LH sớm và hiện tượng hồng thể hóa sớm.
+ Ngăn ngừa rụng trứng sớm.
Chủ động trong việc chọn thời điểm tiêm hCG.
 Nhược điểm:
+ Phác đồ kéo dài 4- 5 tuần.
+ Bệnh nhân tiêm thuốc dài ngày.
+ Số ngày sử dụng FSH nhiều hơn, do đó lượng gonadotropin ngoại sinh
nhiều hơn, tăng chi phí điều trị.