BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THU CÚC

NGHIÊN CỨU CHI PHÍ - HIỆU QUẢ
CỦA NILOTINIB SO VỚI IMATINIB
TRONG ĐIỀU TRỊ
BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY
TẠI VIỆT NAM

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI, NĂM 2021


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THU CÚC

NGHIÊN CỨU CHI PHÍ - HIỆU QUẢ
CỦA NILOTINIB SO VỚI IMATINIB
TRONG ĐIỀU TRỊ
BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY

TẠI VIỆT NAM

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH : TỔ CHỨC QUẢN LÝ DƯỢC
MÃ SỐ : 62720412

Người hướng dẫn khoa học : GS.TS. Nguyễn Thanh Bình
PGS.TS. Nguyễn Thị Thu Thủy

HÀ NỘI, NĂM 2021


LỜI CAM ĐOAN

Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi.
Các số liệu, kết quả nghiên cứu trong luận án là trung thực, khách quan và chưa
từng được cơng bố trong các cơng trình nghiên cứu nào khác.

Nghiên cứu sinh

Nguyễn Thị Thu Cúc

ii


LỜI CẢM ƠN
Đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến GS.TS.Nguyễn
Thanh Bình và PGS.TS.Nguyễn Thị Thu Thủy, những người Thầy đã tận tình
dìu dắt, hướng dẫn, trang bị cho tôi những kiến thức khoa học quý giá; định hướng
phát triển tư duy cho tôi trong nghiên cứu khoa học; xây dựng tính cách và tư chất

của nhà nghiên cứu; luôn ân cần động viên, nhắc nhở và giúp đỡ tơi trong suốt q
trình thực hiện luận án.
Tơi xin tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS.Nguyễn Thị Song Hà,
PGS.TS.Nguyễn Thị Thanh Hƣơng, TS.Đỗ Xuân Thắng, Q thầy/cơ đã ln
dành nhiều thời gian tận tình nhận xét, góp ý sau mỗi chặng đường của tơi tại bộ
mơn để giúp tơi có một đề tài nghiên cứu hồn thiện nhất.
Tơi xin chân thành cảm ơn TS. Trần Thị Lan Anh, TS. Phạm Nữ Hạnh
Vân, TS. Lã Thị Quỳnh Liên, ThS. Dƣơng Viết Tuấn, DS. Kiều Thị Tuyết Mai
đã luôn động viên, chia sẻ kinh nghiệm và giúp đỡ tơi trong suốt q trình học tập
và hồn thành luận án.
Tôi xin cám ơn các anh/chị/em đồng nghiệp, các bạn sinh viên đã luôn
đồng hành và hỗ trợ để tơi hồn thành luận án này.
Tơi xin tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới Ban Giám hiệu, Phòng Sau đại học
Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã quan tâm tạo điều kiện, giúp đỡ tơi trong q
trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Ban lãnh đạo Viện Huyết học Truyền Máu Trung Ƣơng và Bệnh viện Truyền máu - Huyết học Thành phố
Hồ Chí Minh đã tạo điều kiện thuận lợi để tôi thu thập được nguồn số liệu này.
Cuối cùng, cho phép tơi bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè thân
thiết đã ln ở bên động viên và là chỗ dựa tinh thần để tôi vượt qua những khó
khăn vất vả trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu.

iii


MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN ...................................................................................................... ii
LỜI CẢM ƠN ........................................................................................................... iii
MỤC LỤC................................................................................................................. iv
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT .................................................. viii
DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU ............................................................................ xi

DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ........................................................................... xii
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN .......................................................................................... 3
1.1 Tổng quan về bệnh bạch cầu mạn dòng tủy ........................................................ 3
1.1.1. Đặc điểm bệnh học ..................................................................................... 3
1.1.2. Chẩn đốn và điều trị bệnh bạch cầu mạn dịng tủy .................................... 5
1.2. Tổng quan về imatinib và nilotinib .................................................................... 9
1.2.1. Imatinib ...................................................................................................... 9
1.2.2. Nilotinib ................................................................................................... 10
1.2.3. Tiêu chí đánh giá hiệu quả điều trị của các thuốc TKI............................... 12
1.2.4. Chính sách chi trả ..................................................................................... 13
1.3 Tổng quan về kinh tế dược ............................................................................... 15
1.3.1. Các phương pháp nghiên cứu kinh tế dược ............................................... 15
1.3.2. Đối tượng nghiên cứu kinh tế dược ........................................................... 16
1.3.3. Mơ hình hóa trong kinh tế dược ................................................................ 20
1.3.4. Đánh giá chất lượng các nghiên cứu Kinh tế Dược ................................... 27
1.3.5. Vai trò và sự cần thiết của nghiên cứu Kinh tế Dược trong bối cảnh hiện
nay trên thế giới và Việt Nam ............................................................................. 28

iv


1.4. Tổng quan hệ thống và đánh giá chất lượng các nghiên cứu liên quan đến đề
tài........................................................................................................................... 29
1.4.1. Đặc điểm và phương pháp tiến hành nghiên cứu ....................................... 31
1.4.2. Phân tích kết quả của các nghiên cứu ........................................................ 33
1.4.3. Đánh giá chất lượng báo cáo và chất lượng mơ hình phân tích quyết định 34
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...........................37
2.1 Đối tượng nghiên cứu....................................................................................... 37
2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................. 37

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .................................................................................. 37
2.2.2. Xác định phạm vi nghiên cứu ................................................................... 39
2.2.3. Đặc điểm mơ hình .................................................................................... 40
2.2.4. Các tham số đầu vào của mơ hình ............................................................. 41
2.2.5. Phân tích chi phí - hiệu quả của NL so với IM trong điều trị BCMDT ...... 48
2.2.6. Xử lý số liệu ............................................................................................. 50
Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .....................................................................52
3.1. Thiết lập mơ hình phân tích chi phí-hiệu quả của NL và IM trong điều trị
BCMDT tại Việt Nam ............................................................................................ 52
3.1.1. Cấu trúc mơ hình ...................................................................................... 52
3.1.2. Đặc điểm dân số đầu vào mơ hình ............................................................ 53
3.1.3. Xác suất dịch chuyển giữa các trạng thái bệnh .......................................... 54
3.1.4. Kết quả ước tính chi phí............................................................................ 58
3.1.5. Kết quả ước tính hiệu quả ......................................................................... 69
3.2. Phân tích chi phí-hiệu quả của NL so với IM trong điều trị BCMDT tại Việt
Nam ....................................................................................................................... 74
3.2.1. Phân tích nền ............................................................................................ 74
v


3.2.2. Phân tích tính bất định .............................................................................. 77
3.2.3. So sánh với các nghiên cứu trên thế giới ................................................... 84
Chƣơng 4. BÀN LUẬN.............................................................................................85
4.1. Bàn luận về kết quả thiết lập mô hình phân tích chi phí-hiệu quả của NL và
IM trong điều trị BCMDT tại Việt Nam ................................................................. 85
4.1.1. Lựa chọn mơ hình và đặc điểm mơ hình ................................................... 85
4.1.2. Các tham số đầu vào của mơ hình ............................................................. 87
4.2. Bàn luận về kết quả phân tích chi phí – hiệu quả của NL so với IM trong điều
trị BCMDT tại Việt Nam ....................................................................................... 99
4.2.1. Kết quả phân tích nền ............................................................................... 99

4.2.2. Kết quả phân tích tính bất định ............................................................... 102
4.2.3. Tổng hợp và phân tích các đề xuất nâng cao hiệu quả kinh tế của thuốc . 104
4.3. Hạn chế và những đóng góp của đề tài .......................................................... 108
4.3.1. Hạn chế của đề tài................................................................................... 108
4.3.2. Đóng góp của đề tài ................................................................................ 109
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................ 112
1. Kết luận ........................................................................................................... 112
1.1. Thiết lập mơ hình phân tích chi phí-hiệu quả của NL và IM trong điều trị
BCMDT tại Việt Nam ...................................................................................... 112
1.2. Phân tích chi phí-hiệu quả của NL so với IM trong điều trị BCMDT tại
Việt Nam .......................................................................................................... 112
2. Kiến nghị ......................................................................................................... 113
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ .............................................. 114
TÀI LIỆU THAM KHẢO ...................................................................................... 115

vi


PHỤ LỤC 1. BẢNG TỔNG HỢP CÁC ĐẶC ĐIỂM CÁC NGHIÊN CỨU
TƢƠNG TỰ TRÊN THẾ GIỚI ............................................................................. 127
PHỤ LỤC 2. PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN .................................................. 129
PHỤ LỤC 3. TỶ LỆ TỬ VONG THEO TUỔI VÀ GIỚI CỦA VIỆT NAM
NĂM 2016 ............................................................................................................... 133
PHỤ LỤC 4. KẾT QUẢ PHÂN TÍCH GỘP ĐẶC ĐIỂM DÂN SỐ ĐẦU VÀO
MƠ HÌNH ............................................................................................................... 134
PHỤ LỤC 5. DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU

vii



DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt

Tiếng Anh

Tiếng Việt

AP

Accelerated phase

Giai đoạn tăng tốc

BCCL

Bạch cầu cấp lympho

BCCT

Bạch cầu cấp tủy

BCMDT

Bạch cầu mạn dòng tủy

BCR-ABL

Gen BCR-ABL

BHYT


Bảo Hiểm Y Tế

BP

Giai đoạn chuyển cấp

Blast phase

BVTMHHHCM

Bệnh viện Truyền máu Huyết
học TP.Hồ Chí Minh

CcyR

Complete cytogenetic response Đáp ứng di truyền tế bào toàn
phần

CEA

Cost-effectiveness analysis

Phân tích chi phí-hiệu quả

CER

Cost-effectiveness Ratio

Chỉ số chi phí-hiệu quả


CHEERS

Consolidated Health Economic Bảng kiếm đánh giá chất lượng
Evaluation Reporting

báo cáo Kinh tế Y tế

Standards
CHR

Complete hematologic

Đáp ứng huyết học hoàn toàn

response
CML

Chronic myeloid leukemia

Chất lượng cuộc sống

CLCS
CP

Giai đoạn mạn tính

Chronic phase

CP-HQ

CPI

Chi phí-hiệu quả
Consumer price index

cs
GIPAP

HRQoL

Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy

Chỉ số giá tiêu dùng
Cộng sự

Global Imatinib Patient

Chương trình hỗ trợ bệnh nhân

Assistance Program

toàn cầu sử dụng thuốc Glivec

Health Related Quality of Life

Chỉ số chất lượng cuộc sống

viii



liên quan đến sức khỏe
HU

Hydroxyure

Thuốc Hydroxyure

IFN

Interferon – α

Thuốc Interferon – α

LYG

Life Years Gain

Số năm sống đạt được

IM

Imatinib

Imatinib

ICER

Incremental Cost-effectiveness Chỉ số gia tăng chi phí – hiệu
Ratio


quả

MMR

Major molecular response

Đáp ứng sinh học phân tử

NL

Nilotinib

Nilotinib

NST Ph+

Nhiễm sắc thể Philadelphia
dương tính

PF-LYs

Progression free life years

Số năm sống khơng tiến triển
bệnh

PSA

Probabilistic Sensitivity


Phân tích độ nhạy xác suất

Analysis
QALY

Quality Adjusted Life Years

Số năm sống được điều chỉnh
chất lượng cuộc sống

VĐNB
VPAP

Vịng đời người bệnh
Viet Nam Patient Assistance

Chương trình hỗ trợ bệnh nhân

Program

Việt Nam sử dụng thuốc
Glivec, Tasigna

SCT

Stem cell transplantation

SHPT
RCT


Cấy ghép tế bào gốc
Sinh học phân tử

Randomized Controlled Trial

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu
nhiên có đối chứng

TKI

Tyrosine kinase inhibitor

Thuốc ức chế men tyrosine
kinase

TNM

Tumor, Node, Metastatis

Khối u, Hạch bạch huyết, Di
căn

ix


VHHTMTW

Viện Huyết Học - Truyền Máu
Trung Ương


WHO

World Health Organization

x

Tổ chức Y tế Thế Giới


DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
Bảng 1. 1. Phân loại đáp ứng điều trị BCMDT giai đoạn mạn tính ........................ 12
Bảng 1. 2. So sánh các phương pháp phân tích kinh tế dược .................................. 15
Bảng 1. 3. Chi phí thành phần theo quan điểm chi trả [89]..................................... 18
Bảng 1. 4. Xác suất chuyển đổi trạng thái bệnh ..................................................... 22
Bảng 1. 5. Các phương pháp giải quyết tính khơng chắc chắn ............................... 25

Bảng 2. 1. Kỹ thuật PICO ...................................................................................... 47
Bảng 2. 2. Tổng hợp các biến số phân tích............................................................. 50
Bảng 3. 1. Đặc điểm bệnh nhân BCMDT trong các nghiên cứu ............................. 53
Bảng 3. 2. Xác suất dịch chuyển trạng thái bệnh .................................................... 57
Bảng 3. 3. Tổng hợp thông tin khảo sát chi phí ...................................................... 58
Bảng 3. 4. Đặc điểm bệnh nhân BCMDT sử dụng IM hoặc NL ............................. 59
Bảng 3. 5. Cấu phần chi phí trực tiếp y tế 1 lần tái khám ....................................... 60
Bảng 3. 6. Chi phí trực tiếp ngồi y tế và chi phí gián tiếp 1 lần tái khám .............. 61
Bảng 3. 7. Tổng chi phí 1 lần tái khám bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn ............ 62
Bảng 3. 8. Chi phí điều trị bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn hóa trị và giai đoạn
tăng tốc .................................................................................................................. 63
Bảng 3. 9. Đặc điểm bệnh nhân bạch cầu cấp ........................................................ 64
Bảng 3. 10. Cấu phần chi phí điều trị tấn cơng....................................................... 65
Bảng 3. 11. Cấu phần chi phí 1 lần điều trị duy trì ................................................. 66

Bảng 3. 12. Đặc điểm người bệnh ghép tủy ........................................................... 68
Bảng 3. 13. Cấu phần chi phí trực tiếp y tế bệnh nhân ghép tủy ............................. 68
Bảng 3. 14. CLCS người bệnh BCMDT sử dụng IM bước 1 và NL bước 2 ........... 70
Bảng 3. 15. Chỉ số thỏa dụng các trạng thái bệnh trong mơ hình ............................ 74
Bảng 3. 16. Chi phí và hiệu quả của các phác đồ điều trị ....................................... 74
Bảng 3. 17. Chi phí và hiệu quả của các phác đồ điều trị ....................................... 76
Bảng 3. 18. Xác suất đạt chi phí – hiệu quả theo các mức ngưỡng chi trả từ quan
điểm xã hội ............................................................................................................ 77
xi


DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Số lượng người bệnh BCMDT hiện mắc trên toàn thế giới [147] ............. 4
Hình 1.2. Phần trăm bệnh BCMDT được chẩn đốn mới theo tuổi ở Mỹ [66], [153]
................................................................................................................................ 4
Hình 1.3. Tiên lượng sống của bệnh nhân bạch cầu mạn dòng tủy theo giai đoạn
bệnh ........................................................................................................................ 6
Hình 1.4. Sơ đồ các bước chẩn đốn và điều trị BCMDT bằng IM [26] ................... 8
Hình 1.5. Chi phí thuốc Glivec/bệnh nhân/năm ở các quốc gia [83]....................... 14
Hình 1.6. Phân loại chi phí dựa trên quan điểm người sử dụng dịch vụ .................. 17
Hình 1.7. Mơ hình Markov .................................................................................... 21
Hình 1.8. Các bước phát triển mơ hình quyết định ................................................. 24
Hình 1.9. Sơ đồ tìm kiếm và lựa chọn các nghiên cứu ........................................... 30
Hình 1.10. So sánh ICER giữa các quốc gia........................................................... 33
Hình 1.11. Kết quả đánh giá chất lượng báo cáo nghiên cứu .................................. 35
Hình 1.12. Kết quả đánh giá chất lượng mơ hình quyết định.................................. 36
Hình 2. 1. Các bước tiến hành và phương pháp thực hiện nghiên cứu .................... 38
Hình 2. 2. Các phác đồ được đánh giá ................................................................... 39
Hình 2. 3. Sơ đồ các bước thu thập số liệu ............................................................. 44


Hình 3. 1. Mơ hình Markov ................................................................................... 52
Hình 3. 2. Sơ đồ sàng lọc và tìm kiếm xác suất chuyển đổi trạng thái tại các cơ sở
dữ liệu Việt Nam ................................................................................................... 54
Hình 3. 3. Lựa chọn nghiên cứu theo trạng thái bệnh ............................................. 57
Hình 3. 4. Sơ đồ tìm kiếm và sàng lọc hiệu quả ..................................................... 71
Hình 3. 5. Mặt phẳng chỉ số CER .......................................................................... 75
Hình 3. 6. Biểu đồ Scatter Plot so sánh các phác đồ từ quan điểm xã hội ............... 77
Hình 3. 7. Đường cong chấp nhận chi phí – hiệu quả từ quan điểm xã hội ............. 78
Hình 3. 8. Biểu đồ Scatter Plot so sánh các phác đồ từ quan điểm cơ quan chi trả . 79
Hình 3. 9. Đường cong chấp nhận chi phí – hiệu quả từ quan điểm cơ quan chi trả 80
xii


Hình 3. 10. Biểu đồ Tornado chỉ số ICER so sánh phác đồ 2 với 1 ........................ 81
Hình 3. 11. Biểu đồ Tornado chỉ số ICER so sánh phác đồ 3 với 1 ........................ 81
Hình 3. 12. Phân tích độ nhạy 2 chiều từ quan điểm xã hội .................................... 83
Hình 3. 13. Phân tích độ nhạy 2 chiều từ quan điểm cơ quan chi trả ...................... 83
Hình 3. 14. So sánh ICER giữa các quốc gia .......................................................... 84

xiii


ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy (BCMDT) là một bệnh máu ác tính thường gặp
và có số người mắc bệnh tăng nhanh trong 50 năm qua [42]. Tính đến năm 2015,
trên thế giới có khoảng 946.638 người bệnh BCMDT, tăng hơn 30 nghìn người so
với năm 2014 [64] và được dự báo lên đến 1,2 triệu người vào năm 2025 [147]. Tại
Việt Nam, tính đến năm 2018, cả nước có trên 2.700 ca bệnh BCMDT đang được
điều trị, tăng gấp 5 lần so với năm 2010 [5]. Bệnh BCMDT gặp ở mọi lứa tuổi, tuổi
càng lớn tỷ lệ mắc bệnh càng cao, cao nhất trong độ tuổi từ 65-74 và hiếm khi xảy

ra ở trẻ em [42], [85], [153].
BCMDT là bệnh đầu tiên được phát hiện có sinh bệnh học gắn liền với biến
đổi di truyền và việc điều trị gắn liền với các tác nhân sinh học. Với tiên lượng sống
ngắn và tỷ lệ kịch phát cao, BCMDT gây gánh nặng kinh tế không nhỏ đối với gia
đình, xã hội và gây ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống của người bệnh [78].
Nhờ vào những hiểu biết về cơ chế bệnh sinh và sự tiến bộ của khoa học kỹ
thuật, liệu pháp điều trị nhắm trúng đích ra đời, điển hình là thuốc imatinib (IM).
Thuốc đã mang lại hiệu quả điều trị cao cho người bệnh với tỷ lệ sống sau 5 năm
tăng gấp 2 lần từ 30% năm 2004 đến 60% năm 2010 [147]. Tuy nhiên, ngày nay có
khoảng 20-30 % người bệnh BCMDT phát hiện đề kháng hoặc không dung nạp với
thuốc IM [63], [91]. Sự phát minh ra thuốc thế hệ hai, nilotinib (NL), đã mở ra một
bước tiến mới trong điều trị, nhất là đối với nhóm bệnh nhân trên. Với hiệu quả và
độ an toàn đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu lâm sàng, NL hiện đang
được cho phép sử dụng trong điều trị bệnh nhân BCMDT đề kháng hoặc không
dung nạp với IM trên thế giới [120]. Hơn nữa, những nghiên cứu gần đây cho thấy
NL có nhiều ưu thế hơn so với IM trong điều trị bước 1, nhất là về mặt tiến triển
bệnh và đáp ứng điều trị [84], [140]. Chính vì vậy, từ năm 2012, NL được khuyến
cáo điều trị BCMDT bước 1 thay cho IM ở nhiều nước trên thế giới.
Tuy nhiên, trong Hướng dẫn điều trị tại Việt Nam hiện nay, NL chỉ áp dụng
trong điều trị bước 2 sau khi xác định bệnh nhân kháng hoặc không dung nạp với
IM. Mức giá cao của thuốc cùng với những hạn chế về nguồn lực y tế là những rào
1


cản rất lớn đối với các nhà hoạch định chính sách khi cân nhắc thuốc trong điều trị
bước 1; nhất là sau khi Thông tư 01/2020/TT-BYT ra đời, kết thúc chương trình
viện trợ thuốc IM và NL và Quỹ Bảo Hiểm Y Tế (BHYT) phải thanh tốn 80% chi
phí thuốc cho người bệnh. Đây là một gánh nặng rất lớn khơng chỉ đối với Quỹ
BHYT mà cịn đối với người bệnh, kể cả khi thuốc đã được giảm giá bằng với giá
thuốc generic. Do đó, việc cân nhắc bổ sung NL trong điều trị bước 1 nhằm đáp ứng

với xu thế điều trị hiện nay của thế giới trở thành một thách thức đối với các nhà
hoạch định chính sách và là câu hỏi cần được giải đáp dựa trên bằng chứng đánh giá
kinh tế dược.
Tại Việt Nam, các nghiên cứu kinh tế dược liên quan đến thuốc IM và NL
trong điều trị bệnh BCMDT mới dừng ở điều trị bước 2 [30], [31] và phân tích tác
động ngân sách [5]. Như vậy, các nghiên cứu này chưa giải quyết được câu hỏi có
nên bổ sung NL trong điều trị bước 1 cho bệnh nhân BCMDT theo xu hướng điều
trị hiện nay trên thế giới hay không. Mặt khác, các bằng chứng đánh giá chi phí –
hiệu quả hiện đang là yêu cầu mang tính bắt buộc trong việc xem xét và đưa ra
quyết định về phạm vi thanh toán của Quỹ BHYT, đặc biệt là các thuốc có chi phí
cao như thuốc ung thư. Chính vì vậy, việc thực hiện “Nghiên cứu chi phí - hiệu
quả của nilotinib so với imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy tại Việt
Nam” là rất cấp thiết và quan trọng trong bối cảnh hiện tại nhằm cung cấp bằng
chứng giúp cho các cơ quan quản lý có cơ sở xây dựng chính sách y tế hợp lý, đảm
bảo tính bền vững và sử dụng hiệu quả Quỹ BHYT nhưng vẫn phù hợp với xu
hướng điều trị của thế giới khi mà đã có các nghiên cứu lâm sàng và nghiên cứu
đánh giá kinh tế tương tự thực hiện với kết quả cho thấy tính hiệu quả và chi phíhiệu quả của NL trong điều trị bước 1 BCMDT [107], [137], [143]. Đề tài thực hiện
với các mục tiêu sau:
1. Thiết lập mơ hình phân tích chi phí - hiệu quả của nilotinib và imatinib
trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy tại Việt Nam.
2. Phân tích chi phí - hiệu quả của nilotinib so với imatinib trong điều trị
bạch cầu mạn dòng tủy tại Việt Nam.

2


Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1 Tổng quan về bệnh bạch cầu mạn dòng tủy
1.1.1. Đặc điểm bệnh học
1.1.1.1. Khái niệm và cơ chế sinh bệnh

Bạch cầu mạn dòng tủy (BCMDT) là một bệnh ác tính hệ tạo máu và là bệnh
đầu tiên được phát hiện có cơ chế sinh bệnh gắn liền với sự biến đổi về mặt di
truyền. Ở đa số người bệnh (trên 90%), các xét nghiệm cho thấy sự hiện diện của
nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph+), kết quả của đột biến chuyển đoạn giữa
nhánh dài nhiễm sắc thể số 9 và 22. Quá trình chuyển đoạn hình thành gen hỗn hợp
BCR-ABL, gen này mã hóa tổng hợp protein bất thường P210 có hoạt tính tyrosin
kinase cao, kích thích sự phát triển và sinh sản khơng kiểm sốt các tế bào BCMDT
trong tủy xương, lan ra ngoại vi, đến các cơ quan và ức chế hoạt động của các tế
bào bình thường [42]. Như vậy, việc phát hiện được gen tổ hợp BCR-ABL trong
máu ngoại biên của bệnh nhân BCMDT đồng nghĩa với phát hiện được NST Ph+ là
điều hết sức thuận tiện trong chẩn đoán, điều trị và đánh giá hiệu quả của thuốc.
Thuật ngữ “mạn tính” trong bệnh BCMDT dùng để phân biệt với “cấp tính”
trong bệnh bạch cầu cấp dịng tủy dựa trên hình thái các tế bào gốc bất thường trong
tủy xương là trưởng thành hay chưa trưởng thành.
1.1.1.2. Dịch tễ bệnh
BCMDT là một bệnh máu ác tính thường gặp (chiếm 5% tổng số các bệnh về
máu, 20-25% các bệnh bạch cầu) với số người mắc bệnh tăng nhanh trong 50 năm
vừa qua [42]. Xem xét số ca hiện mắc trên thế giới, tính đến năm 2015 có khoảng
946.638 người bệnh BCMDT, tăng 32.218 người bệnh so với năm 2014 [64] và
được dự báo lên đến 1,2 triệu người vào năm 2025 [147] (Hình 1.1).
Đối với số ca mới mắc, tính đến năm 2017 hiện đang có 34.179 ca mới mắc
trên tồn cầu; trong đó khu vực trung tâm cận Sahara, khu vực Adean của Mỹ Latin
và Đơng Nam Á có số ca mới mắc tăng nhanh nhất, với tỷ lệ gia tăng lần lượt là
142%, 139% và 103% [112]. Số ca mới mắc và tử vong do bệnh BCMDT có xu
hướng tăng ở các quốc gia có chỉ số nhân khẩu học - xã hội (social-demographic
3


index) thấp do sự gia tăng dân số ở các quốc gia này [112]. Cụ thể, Ấn Độ và Trung
Quốc là các quốc gia có số ca mới mắc (6.403 và 3.000 ca; tương ứng) và số ca tử

vong (5.371 và 1.070 ca; tương ứng) cao nhất thế giới trong năm 2017 [112].

Tổng bệnh nhân
BCMDT có Ph+
trên thế giới

Hình 1.1. Số lượng người bệnh BCMDT hiện mắc trên toàn thế giới [147]
Bệnh BCMDT gặp ở cả nam và nữ, với tỷ lệ mắc bệnh ở nam cao hơn nữ và
tỷ lệ mắc bệnh nam:nữ khác nhau ở mỗi vùng [42]. BCMDT gặp ở mọi lứa tuổi,
tuổi càng lớn khả năng mắc bệnh càng cao [66] và hiếm khi xảy ra ở trẻ em (0,6-1,2
triệu trẻ/năm) [42], [85], [153]. Tương tự như giới tính, tần suất mắc bệnh theo
nhóm tuổi cũng có sự khác biệt giữa các vùng, đối với châu Âu và Mỹ, tần suất mắc
bệnh cao nhất ở nhóm tuổi 65-74 (Hình 1.2), tuy nhiên nhóm tuổi mắc bệnh nhiều
nhất ở châu Á thì thấp hơn [49]. Hầu hết bệnh nhân được chẩn đốn ở giai đoạn
mạn tính (85%) và hơn ½ bệnh nhân khơng có triệu chứng ở lần thăm khám đầu

Tỷ lệ phần trăm ca mới

tiên [49], [85].

Tuổi

Hình 1.2. Phần trăm bệnh BCMDT được chẩn đốn mới theo tuổi ở Mỹ [66], [153]

4


Tại Việt Nam, theo kết quả thống kê tại Hội nghị Tổng kết 10 năm thực hiện
chương trình VPAP (Viet Nam Patient Assistance Program), GIPAP (Global
Imatinib Patient Assistance Program) [5] tổ chức vào tháng 01/2020 cho thấy, tính

tới năm 2018, tổng số ca BCMDT đang được điều trị là 2.778, tăng hơn 1 nghìn ca
bệnh so với năm 2015. Tương tự như ở các quốc gia khác, các cơng trình nghiên
cứu về BCMDT đều cho thấy đây là bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tủy ác tính
thường gặp, chiếm tỷ lệ dao động từ 70-80% trong tổng số các ca thuộc hội chứng
tăng sinh tủy ác tính và chiếm từ 5-9 % các bệnh hệ tạo máu [1], [29].
Bệnh gặp ở hầu hết các nhóm tuổi với tuổi mắc bệnh nhiều nhất là 30-50
tuổi, nam chiếm tỷ lệ nhiều hơn nữ. Cụ thể, theo nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị
Mỹ Hòa tuổi trung vị của người bệnh là 41 tuổi, tuổi trên 60 chiếm 10%; tỷ lệ
nam:nữ là 1,2:1 [23]. Tại Bệnh viện Chợ Rẫy, theo tác giả Bùi Lê Cường, tuổi trung
bình của người bệnh BCMDT là 43,8 ± 16,2; tỷ lệ nam:nữ là 1,1:1 [18].
1.1.2. Chẩn đoán và điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy
1.1.2.1. Diễn tiến và tiên lượng bệnh
Khác với các loại ung thư khác được phân loại dựa trên hệ thống TNM với
các giai đoạn khác nhau phụ thuộc kích thước khối u (T-Tumor), mức độ lan vào
hạch bạch huyết (N-Node) và mức độ di căn (M-Metastasis), BCMDT phân loại
dựa trên số lượng tế bào dịng tủy non ác tính được tìm thấy trong máu và tủy
xương, gồm 3 giai đoạn: giai đoạn mạn, tăng tốc và chuyển cấp.
Đa số người bệnh được chẩn đoán trong giai đoạn mạn (85%), đây là giai
đoạn bệnh diễn tiến chậm, kéo dài từ 3-5 năm khi điều trị với Hydroxyurea (HU),
với các triệu chứng tương đối nhẹ, đáp ứng tốt với hóa trị liệu đường uống, có thể
chữa khỏi bằng dị ghép tế bào gốc và được coi là giai đoạn “lành tính” của bệnh.
Giai đoạn mạn sẽ dần chuyển qua giai đoạn tăng tốc hay còn gọi là giai đoạn tiến
triển với thời gian sống trung bình dưới 18 tháng. Bệnh thường sẽ tiếp tục tiến triển
và chuyển cấp dòng tủy hoặc dòng lympho trong vịng 4-6 tháng và khi đó bệnh
được xem như một trường hợp bạch cầu cấp. Bệnh nhân ở giai đoạn này có tiên
lượng rất xấu và thời gian sống thêm ngắn (trong vòng 3-6 tháng kể cả khi điều trị
5


đa hóa trị liệu tích cực). Ngày nay, với việc ứng dụng ghép tế bào gốc tạo máu đồng

loại và điều trị nhắm đích bằng các thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase, tiên lượng
người bệnh BCMDT được cải thiện mạnh mẽ (Hình 1.3) [12] .
GĐ mạn
• Trước đây: 3-5
năm
• Hiện tại: trên
25 năm

GĐ tăng tốc
• Trước đây: 1218 tháng
• Hiện tại: 4-5
năm

GĐ chuyển cấp
• Trước đây: 3-6
tháng
• Hiện tại: 6-12
tháng

Hình 1.3. Tiên lƣợng sống của bệnh nhân bạch cầu mạn dịng tủy theo giai
đoạn bệnh
1.1.2.2. Điều trị
Mục tiêu chính khi điều trị bệnh BCMDT là làm chậm sự tăng sinh của các
tế bào bạch cầu trong tủy hay nói cách khác là làm giảm nồng độ protein gây ung
thư do gen BCR-ABL tạo ra tương ứng với việc duy trì giai đoạn mạn tính với các
triệu chứng và tác dụng phụ thấp cho người bệnh [73].
Tùy thuộc vào giai đoạn BCMDT tại thời điểm chẩn đoán, kết quả xét
nghiệm và các yếu tố nguy cơ, mỗi bệnh nhân có phương pháp điều trị khác nhau và
sẽ đưa đến dự hậu sống còn khác nhau. Các phương pháp điều trị bao gồm: ghép tế
bào gốc và điều trị bằng thuốc [12], [26], [43].

Điều trị giai đoạn mạn tính và tăng tốc
 Điều trị nhắm đích bằng thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase (TKI)
Liệu pháp nhắm trúng đích ra đời khoảng một thập niên gần đây dựa trên sự
phát triển của công nghệ sinh học phân tử và đang được áp dụng rộng rãi trong lâm
sàng với hiệu quả được chứng minh trong nhiều nghiên cứu. Trong BCMDT, đây là
chuẩn điều trị được ưu tiên hàng đầu hiện nay do có tác dụng chọn lọc và gần như
trực tiếp lên các tế bào ung thư, do đó ít gây độc cho các tế bào bình thường và ít
gây ra tác dụng phụ [12], [26], [43]. Nhóm thuốc này gồm: imatinib (Glivec®),
nilotinib (Tasigna®), dasatinib (Sprycel®), bosutinib (Bosulif®), ponatinib
(Iclusig®); trong đó, chỉ có IM và NL là có trong danh mục thuốc Bảo Hiểm Y Tế

6


(BHYT) của Việt Nam và lựa chọn đầu tay là thuốc imatinib (IM), kế đến là
nilotinib (NL) khi bệnh nhân kháng hoặc không dung nạp IM.
 Các phương pháp điều trị khác [12], [26], [43]:
- Điều trị bằng thuốc hóa trị: Hydroxyurea với liều khởi đầu 30-60 mg/kg cân
nặng cơ thể/ngày, giảm liều tuỳ theo số lượng bạch cầu rồi chuyển sang điều trị duy
trì liều thấp. Interferon–α (IFN) với liều khởi đầu 5 MU/m2/ngày, điều trị trong 3
năm đến khi đạt lui bệnh về di truyền tế bào, sau đó có thể giảm liều rồi dừng thuốc.
- Ghép tế bào gốc tạo máu: Ghép đồng loại với người cho phù hợp là phương
pháp cho phép đạt tới tình trạng lui bệnh lâu dài và có khả năng tiến tới khỏi bệnh.
- Điều trị hỗ trợ khác: Truyền máu, bổ sung dịch, kiềm hóa nước tiểu, lợi niệu
cưỡng bức phịng hội chứng tiêu khối u, allopurinol phòng tăng acid uric máu…
Điều trị giai đoạn chuyển cấp
Cần điều trị như đối với bạch cầu cấp (đa hoá trị liệu và ghép tuỷ đồng loại)
phối hợp với điều trị nhắm trúng đích bằng các thuốc TKI [12], [26], [43].
Phác đồ điều trị
Theo hướng dẫn của Bệnh viện Truyền máu - Huyết học Thành phố Hồ Chí

Minh (BVTMHHHCM), sơ đồ các bước chẩn đốn và điều trị bệnh BCMDT bằng
IM được trình bày trong Hình 1.4.
-

Nếu bệnh nhân đáp ứng tốt với IM, điều trị với liều hiện tại nên được tiếp tục

(chưa xác định thời hạn ngưng thuốc). Nếu đáp ứng kém, lựa chọn điều trị tốt nhất
vẫn còn là vấn đề nghiên cứu, bệnh nhân có thể tiếp tục điều trị bằng cách tăng liều
IM hoặc chuyển sang thuốc NL. Nếu không đáp ứng hoặc thất bại với IM, điều trị
kế tiếp là NL. Đáp ứng điều trị được đánh giá thông qua đáp ứng huyết học, sinh
học phân tử và di truyền tế bào [26].
-

Sau 6 tháng có thể đánh giá đáp ứng để quyết định hướng điều trị tiếp: tiếp

tục với thuốc ức chế men tyrosin kinase thế hệ thứ hai hoặc chuyển sang dị ghép tế
bào gốc nếu bệnh nhân đủ điều kiện thích hợp [26].

7


Bệnh nhân đến
khám: ngoại trú
hoặc nhập viện

Dịch tễ
Lâm sàng
Chỉ số Sokal
- Huyết đồ
- Tủy đồ


NST
FISH:
NST Ph

đồ,
tìm

RQ - PCR:
Định lượng bản sao
BCR–ABL

Sinh hóa:
AST, ALT, LDH
Creatinin,
Bilirubin …

Chẩn đốn xác định BCMDT có NST Ph hoặc BCR–ABL dương tính
Chẩn đốn giai đoạn: mạn, tiến triển hoặc chuyển cấp

Giai đoạn tăng tốc/chuyển cấp
IM 600 mg/ngày

Giai đoạn mạn
IM 400 mg/ngày

Theo dõi

Huyết đồ


Tác dụng phụ: mỗi lần khám
điều chỉnh liều

Ổn định
Mỗi tháng
Có đáp ứng huyết học ?

RQ-PCR:
định
lượng BCR–ABL

Sinh hóa

Huyết đồ

1 – 2 lần/ tuần

Mỗi tuần
Ổn định

NST đồ, FISH:
Tỉ lệ % NST Ph

Theo dõi

Tủy đồ

Mỗi 3 – 6 tháng
Có đáp ứng DTTB?


NST đồ, FISH:
Tỉ lệ % NST Ph

Mỗi 3 tháng
Có đáp ứng SHPT?

RQ-PCR: định
lượng BCR–ABL

Mỗi 2 – 4 tuần

Sinh hóa

Hình 1.4. Sơ đồ các bƣớc chẩn đốn và điều trị BCMDT bằng IM [26]
Ghi chú: DTTB: di truyền tế bào, NST: nhiễm sắc thể, SHPT: sinh học phân tử.
8


1.2. Tổng quan về imatinib và nilotinib
1.2.1. Imatinib
 Sự ra đời và cơ chế tác động
Thuốc IM là thuốc đầu tiên của nhóm ức chế protein tyrosine kinase BCRABL được Cơ quan Quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ phê duyệt sử dụng trong
điều trị BCMDT vào năm 2001 và nhanh chóng trở thành chuẩn điều trị cho bệnh
nhân BCMDT hiện nay. Thuốc có khả năng ức chế chọn lọc enzym BCR-ABL bằng
cách cạnh tranh với phân tử ATP trong việc liên kết với enzym này, ngăn chặn quá
trình phosphoryl hóa PTK, ức chế biểu hiện BCR-ABL từ đó ức chế chọn lọc sự
tăng sinh hình thành khối u và thúc đẩy quá trình chết tế bào theo chương trình [88].
 Chỉ định và liều sử dụng được phê duyệt
Tại Việt Nam, thuốc được cấp phép trong điều trị người lớn và trẻ em trên 2
tuổi bị BCMDT hoặc u mô đệm dạ dày ruột. Đối với bệnh BCMDT, liều IM là 400

mg/ngày ở giai đoạn mạn tính, có thể xem xét tăng liều từ 400 mg đến 600 mg hoặc
800 mg ở bệnh nhân bị bệnh giai đoạn mạn tính, hoặc từ 600 mg đến tối đa 800
mg/ngày ở bệnh nhân trong giai đoạn tăng tốc.
 Hiệu quả trong lâm sàng
Hiệu quả của IM được chứng minh trong nhiều nghiên cứu lâm sàng [130]
[35], [110], đặc biệt là trong nghiên cứu quốc tế pha 3, ngẫu nhiên, đa trung tâm,
nhãn mở được tiến hành trên 1.106 bệnh nhân từ 177 trung tâm ở 16 quốc gia với
độ tuổi trung bình là 51 được chẩn đốn mới mắc BCMDT giai đoạn mạn tính có
NST Ph+. Nghiên cứu tiến hành so sánh điều trị giữa IM đơn thuần (liều ban đầu là
400mg/ngày, sau đó tăng dần đến 800mg/ngày) với điều trị phối hợp IFN và
cytarabine (Ara-C) (IFN 5 MIU/m2/ngày + Ara-C 20 mg/m2/ngày x 10 ngày/tháng)
trên 553 bệnh nhân ở mỗi nhóm. Kết quả cho thấy, sau 7 năm theo dõi, tỷ lệ sống
khơng tiến tiển bệnh của nhóm IM và IFN lần lượt là 81,2% và 60,6%; có 93 trường
hợp bệnh tiến triển ở nhóm IM và có đến 165 trường hợp ở nhóm IFN, trong đó có
đến 130 trường hợp xảy ra ở điều trị bước 1. Tỷ lệ sống tồn bộ (Overall survival)
của 2 nhóm lần lượt là 86,4% và 83,3%; tương ứng. Có đến 60% bệnh nhân nhóm

9


IM vẫn tiếp tục được nhận điều trị bước 1 với liều trung bình hàng ngày là 406mg ±
76mg, trong khi đó ở nhóm IFN chỉ có 2% [114]. Bên cạnh, IM làm thay đổi tích
cực thời gian sống với thời gian sống trung vị giai đoạn mạn tính được ước tính là
25-30 năm. Đối với bệnh nhân giai đoạn chuyển cấp, IM cũng cho tiên lượng tốt
hơn so với các phương pháp khác [81].
Do yếu tố đa hình nên hiệu quả và độ an toàn của các thuốc TKI có thể thay
đổi phụ thuộc vào quần thể người và các yếu tố di truyền [62], [104], [110]. Do đó,
các nghiên cứu thực hiện trên từng quần thể người là rất quan trọng trong đánh giá
giữa lợi ích và nguy cơ của thuốc trong điều trị. Tại Việt Nam, nhiều nghiên cứu
đánh giá hiệu quả của IM trong điều trị BCMDT có NST Ph+ được thực hiện.

Nghiên cứu của Nguyễn Thị Mỹ Hòa trên 432 bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn
có NST Ph+ sử dụng IM cho kết quả sau 48 tháng đáp ứng huyết học hoàn toàn là
96%; đáp ứng tế bào di truyền là 81%; đáp ứng phân tử là 62% [24]. Tác giả Vũ
Quang Hưng tiến hành theo dõi trên 40 bệnh nhân BCMDT giai đoạn mạn tại Viện
Huyết học Truyền máu Trung ương (VHHTMTW) cho kết quả đáp ứng huyết học
hoàn toàn sau 3 tháng là 97,5%; và sau 18 tháng có đến 55% lui bệnh hoàn toàn;
35% lui bệnh một phần [28].
 Giá thuốc
Các thuốc IM hiện tại trên thị trường gồm: thuốc biệt dược gốc Glivec® có
giá được điều chỉnh sau Thơng tư 01/2020/TT-BYT là 116.000 VNĐ/viên 100mg,
giảm 3,5 lần so với trước đây (404.250 VNĐ/viên 100mg) [150]. Ngồi ra, cịn có
các thuốc generic nhập khẩu khác với giá cập nhật vào tháng 10/2020 cho viên
100mg gồm: Redivec (85.000 VNĐ), Rofiptil (98.150 VNĐ) và Alvotinib (105.000
VNĐ); viên 400mg gồm: Unitib (260.000 VNĐ), Imasil (285.000 VNĐ) và
Alvotinib (328.500 VNĐ) [150].
1.2.2. Nilotinib
 Sự ra đời và cơ chế tác động
Thuốc NL là một chất ức chế mạnh và chọn lọc ABL tyrosine kinase của
protein BCR-ABL ở các dòng tế bào, chủ yếu ở trong tế bào bạch cầu có NST Ph+.

10


 Chỉ định và liều sử dụng
Tại Việt Nam, thuốc được cấp phép chỉ trong điều trị BCMDT không dung
nạp hoặc kháng lại với IM. Liều khởi đầu NL được khuyến cáo là 300mg x 2
lần/ngày với điều trị bước 1 và có thể lên tới 400mg x 2 lần/ngày với điều trị bước 2
hoặc giai đoạn tăng tốc.
 Hiệu quả trong lâm sàng của NL so với IM trong điều trị bước 1 BCMDT
Một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, ngẫu nhiên, nhãn mở được tiến hành

để xác định hiệu quả của NL so với IM ở 846 bệnh nhân BCMDT có NST Ph+
được chẩn đốn mới trong vịng 6 tháng và khơng được điều trị trước đó, trừ
hydroxyurea và/hoặc anagrelide. Trong đó, 283 bệnh nhân nhóm IM dùng liều
400mg x 1 lần/ngày, 282 bệnh nhân nhóm NL dùng liều 300mg x 2 lần/ngày và 281
bệnh nhân nhóm NL dùng liều 400 mg x 2 lần/ngày. Kết quả cho thấy, sau 24
tháng, chỉ số đáp ứng sinh học phân tử ở 2 nhóm NL và IM lần lượt là 62% và 38%,
có đến 12 bệnh nhân nhóm IM chuyển sang giai đoạn tăng tốc hoặc chuyển cấp so
với chỉ có 2 bệnh nhân ở nhóm NL. Sau 60 tháng, số bệnh nhân nhóm NL và IM
đáp ứng sinh học phân tử lần lượt là 77% và 60% với tỷ lệ sống ước tính lần lượt là
93,7% và 91,7%, tương ứng [129].
Nằm trong nhóm thuốc TKI, hiệu quả và an tồn của NL có thể thay đổi tùy
thuộc vào nhóm quần thể người và yếu tố di truyền, do đó các nghiên cứu đánh giá
giữa lợi ích và nguy cơ khi điều trị của thuốc cần thiết được thực hiện tại từng quốc
gia [62], [104], [110]. Tại Việt Nam, hiện tại chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu quả
NL so với IM trong điều trị bước 1 BCMDT. Tuy nhiên, nghiên cứu pha 3 của tác
giả Jianxiang Wang đánh giá hiệu quả và an toàn của NL 300mg x 2 lần/ngày so với
IM 400 mg/ngày trên 267 bệnh nhân Trung Quốc được chẩn đốn mới BCMDT có
NST Ph+ với các đặc điểm di truyền giống với Việt Nam, được xem xét. Kết quả
nghiên cứu cho thấy, sau 24 tháng tỷ lệ đáp ứng sinh học phân tử nhóm NL cao hơn
so với IM có ý nghĩa thống kê (52,2% so với 27,8%, p<0,0001) và duy trì cao hơn
trong suốt thời gian nghiên cứu. Ngoài ra, tỷ lệ đáp ứng tế bào của 2 nhóm là trên
80%, tỷ lệ sống không tiến triển bệnh là 95,4%. NL và IM dung nạp tốt ở 2 nhóm

11