CHUYỂN HÓA

HEMOGLOBIN


I. TỔNG HỢP HEMOGLOBIN
1. Tổng hợp hem:
Hem gồm protoporphyrin liên kết với Fe ++
- Nguyên liệu : sucinyl CoA, glycin, Fe ++
- Succinyl CoA là chất trung gian của chu
trình Krebs hoặc được tạo thành từ
metylmalonyl CoA.
- Fe++ có thể được cung cấp từ thức ăn,
hoặc từ sản phẩm thoái hóa của hem hay
các enzym chứa sắt.


Tạo Succinyl CoA từ Malonyl CoA

O

C~SCoA
CH COOH

O
Metyl malonyl isomerase

CH3
Metyl malonyl CoA

CoE B12

C~SCoA
CH2
CH2 COOH
Succinyl CoA


1.1.Tạo acid δ aminolevulinic (ALA)





Glycin được hoạt hóa bởi pyridoxal phosphat để có
thể kết hợp với nhóm carbonyl của succinyl CoA tạo
thành acid α amino β ceto adipic, chất này nhanh
chóng khử nhóm carbonxyl để thành acid δ
aminolevulinic (ALA).
Enzym xúc tác: ALA Synthetase
Phản ứng tổng hợp ALA xảy ra trong ty thể.
Thiếu acid pantothenic (Vitamin B5 trong CoA) hoặc
pyridoxal phosphat (vitamin B6) thì bước đầu tổng hợp
hem bị ngăn chặn và đưa đến bệnh thiếu máu.


Sự tạo thành acid aminolevulinic
COOH

COOH


CH2

CoASH

CH2

CH2

+ CH2 NH2

C

O

S

CoA

H

Glycin

CH2

B6

C

O


C

NH2

COOH
Succinyl CoA

CH2

CO2

CH2

COOH

COOH

Acid amino ceto adipic

H

C

O

C

NH2

H

Acid aminolevulinic
(ALA)


1.2. Tạo porphobilinogen.
Hai phân tử ALA ngưng tụ, loại nước, đóng vịng tạo
thành porphobilinogen
Xúc tác: ALA dehydratase:


1.3.Tạo uroporphyrinogen





Porphobilinogen rời ty thể vào bào tương tiếp tục
chuyển hóa:
4 phân tử porphobilinogen kết hợp loại 3 phân tử
NH3, sau đó khép vịng, loại tiếp NH3, hình thành cầu
nối Methenyl tạo thành uroporphyrinogen I
Enzym xúc tác uroporphyrinongen I synthetase
Uroporphyrinogen I đồng phân hóa thành
uroporphyrinogen III
Enzym xúc tác uroporphyrinogen III cosynthetase.


Sự tạo thành Uroporphyrinogen III
A
CH 2


P
NH

A

P

3NH 3

NH

A

- CH 2

P
NH

P

A

- CH2-

A

- CH2NH

P

NH

NH 2

Tetrapyrol mạch thẳng



Uroporphyrinogen I synthetase


Uroporphyrinogen I
NH3



Uroporphyrinogen III


Tạo coproporphyrinogen III


Urophyrinogen III chuyển thành
coproporphyrinogen III
- Các gốc acetat (A) bị khử carboxyl tạo
thành gốc methyl (M)
- Enzym: uroporphyrinogen
decarboxylase xúc tác





Uroporphyrinogen III

Coproporphyrinogen III

Uroporphyrinogen III Decarboxylase


Coproporphyrinogen III

Protoporphyrinogen IX

Coproporphyrinogen III Decarboxylase, oxydase


Protoporphyrinogen IX

Protoporphyrin IX

Protoporphyrinogen IX oxydase


Protoporphyrin IX

Hem

Ferrochelatase



1.4. Tạo proto porphyrin IX






Enzym xúc tác là coproporphyrinogen III
decarboxylase và oxydase.
Protoporphyrinogen IX tiếp tục oxy hóa chuyển cầu
nối metylen (-CH2-) thành cầu nối methenyl
(-CH=) và tạo thành Protoporphyrin IX
Enzym Protoporphyrin IX oxydase xúc tác.
Coproporphyrinogen III rời bào tương vào ty thể và
bị khử ở gốc propionat (P) ở vị trí 2, 4 tạo gốc ethyl
(E) rồi oxy hóa tiếp chuyển thành gốc vinyl để tạo
thành Protoporphyrinogen IX


Protoporphyrinogen IX
CH3 CH CH2

N

CH3
NH
CH2

CH3
HN


N

CH2
COO-

CH2 CH3
CH2
COOH

CH=CH2


1.5. Tạo hem



Protoporphyrin IX kết hợp Fe++ tạo Hem



Hem synthetase xúc tác (ferrochelatase)


Điều hịa tổng hợp Hb
Hem đóng vai trị ức chế di lập thể tác động lên enzym dị lập
thể ALA synthetase làm giảm sự gắn glycin vào succinyl CoA
trong giai đoạn đầu

Glycin + Succinyl CoA

(-)
δ ALA synthetase
 δ aminolevolinat





δ ALA dehydratase
Porphobilinogen

Protoporphyrinogen IX


HEM 


2. TỔNG HỢP GLOBIN VÀ SỰ KẾT HỢP
GLOBIN VỚI HEM


Globin được tổng hợp theo cơ chế tổng hợp của
protein.



Hem tổng hợp xong rời ty thể ra bào tương




Hem kết hợp với globin qua liên kết phối trí giữa
Fe++ và nitơ của nhân imidazol trong histidin. Quá
trình tổng hợp Hb chủ yếu xảy ra ở cơ quan tạo
huyết như tủy xương, hồng cầu non...


II. SỰ THỐI HĨA Hb VÀ SỰ HÌNH
THÀNH SẮC TỐ MẬT


Hồng cầu sống trung bình 120 ngày, khi hồng cầu
chết thì Hb cũng thối hóa.



Hemoglobin bị phân hủy giải phóng globin và hem.



Globin chuyển hóa theo đường protein nội bào,
hem tiếp tục thối hóa.


1. Thối hóa từ hem đến bilirubin:





- Tạo verdoglobin: oxy hóa mở vịng porphyrin của

hem giữa gốc pyrol I và II, loại Cα tạo verdoglobin.
- Tạo biliverdin: verdoglobin tách Fe và globin tạo
biliverdin.
- Tạo bilirubin: biliverdin (màu xanh) bị khử bởi
enzym biliverdin reductase tạo thành bilirubin (màu
vàng).
- Bilirubin được tạo ở hệ vỏng nội mô rồi chuyển vào
máu, ở máu bilirubin liên kết lỏng lẻo với albumin,
một phần với α 1 globulin để vận chuyển đến gan.
- Bilirubin tự do này không tan trong nước , tan trong
dung môi hữu cơ cho phản ứng diazo chậm nên còn
gọi là bilirubin gián tiếp.


Sự tạo thành biliverdin và bilirubin


2.Thối hóa từ bilirubin đến urobilin và stercobilin
Bilirubin tự do liên hợp với acid glucuronic
thành bilirubin diglucuronat và một ít bilirubin
monoglucuronat
 Enzym xúc tác glucuronyl transferase.
 Bilirubin liên hợp tan trong nước và phản ứng
diazo nhanh nên còn gọi là bilirubin trực tiếp.
 Sự liên hợp bilirubin: Ở gan, một phần ở thận và
ở ruột:



Sự liên hợp Bilirubin


Bilirubin Uridin

diphosphat
glucurona
(UDP glucuronat)

Glucuronyltransferase
Bilirubin diglucurunat

UDP


Sự chuyển hoá của Bilirubin ở ruột 








Bilirubin liên hợp ở gan được đưa vào mật, bilirubin
là sắc tố mật chủ yếu của người, biliverdin ở dạng
vết, sắc tố mật chiếm 15-20% trọng lượng khô của
mật.
Bilirubin lại theo mật đổ vào ruột, ở ruột bilirubin
liên hợp bị thủy phân giải phóng bilirubin tự do
bilirubin tự do
Ở đại tràng dưới tác dụng của vi khuẩn phần lớn

bị khử rồi thủy phân lần lượt cho urobilinogen và
stecobilinogen (không màu)
Urobilinogen và stercobilinogen được tái hấp thụ về
gan theo tĩnh mạch cửa, còn một phần đào thải
theo phân tạo sắc tố cho phân.


Chuyển hoá mesobilirubinogen và
stercobilinogen (tiếp)


Phần urobilirubinogen và stercobilinogen
về gan oxy hoá trở lại thành bilirubin rồi
lại qua mật đến ruột (chu trình ruột gan)



Một phần nhỏ lại theo máu đến thận và
đào thải theo nước tiểu, ở nước tiểu
urobilinogen oxy hóa bởi oxy của khí trời
tạo thành urobilin có màu vàng sẩm.



III. SỰ RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA Hb
1. Sự rối loạn trong quá trình tổng hợp hem







Sự thiếu hụt gen của các enzym chính trong q
trình sinh tổng hợp từ glycin và succinylCoA đến
porphyrin gây ra sự ứ đọng của các tiền chất của
porphyrin trong hồng cầu, trong các dịch của cơ thể
và trong gan, dẫn đến bệnh porphyrin niệu:
Ứ đọng uroporphyrin I làm nước tiểu có màu đỏ,
dẫn đến thiếu uroporphyrinogen III gây thiếu máu
Ứ đọng porphobilinogen trong gan gây rối loạn
về thần kinh


2. Sự rối loạn trong quá trình sinh tổng hợp globin


Sự tổng hợp 4 chuổi của sợi globin theo cơ chế
chung của quá trình tổng hợp protein và được qui
định bởi các gen. Trong một số trường hợp có sự
tổng hợp sai lạc .



Vd: Vị trí thứ 6 của chuỏi β globin là glutamat
được thay bằng valin dẫn đến biến dạng cấu trúc
phân tử Hb và hồng cầu (hình lưỡi liềm) gây tan
máu