TỪ NGHIÊN CỨU PHA III ĐẾN THỰC TẾ ĐIỀU TRỊ
TRONG DỰ PHÒNG ĐỘT QUỴ TRÊN BN RUNG NHĨ CAO TUỔI
TS. BS Nguyễn Văn Tân
Bộ môn Lão khoa, ĐHYD TP Hồ Chí Minh
Bệnh viện Thống Nhất TP Hồ Chí Minh


Nhiều quốc gia trên thế giới cho thấy tỉ lệ rung nhĩ tăng cao
trên các BN cao tuổi

Wilke T, et al. Europace 2013;15:486-493.


Nhiều nghiên cứu: Tỉ lệ dân số mắc rung nhĩ tăng lên rõ rệt sau tuổi 50
Tỉ lệ mới mắc rung nhĩ ở tuổi 50 là từ 0,5-2/1000 bệnh nhân-năm tăng lên 3-9/1000 BN-năm ở tuổi 65
và 10-39/1000 BN-năm ở tuổi 80.

Jason Andrade et al. Circ Res. 2014;114:1453-1468

Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.


Patients with AF may have various symptoms but 50
87% are initially asymptomatic

Hindricks G et al. Eur Heart J 2020; doi: 10.1093/eurheartj/ehaa612.


Hindricks G et al. Eur Heart J 2020; doi: 10.1093/eurheartj/ehaa612.

ESC 2020 guidelines: New ABC pathway

Hindricks G et al. Eur Heart J 2020; doi: 10.1093/eurheartj/ehaa612.


ESC 2020 Recommendations for the Prevention of
Thromboembolic Events in AF


High Bleeding Risk Alone Is not a Reason to Withhold
Anticoagulation


C: Comorbidities/Cardiovascular Risk Factor Management

Lão hóa đặc
biệt trên BN
cao tuổi cũng
được xem
như một tình
trạng mắc
kèm cần chú
ý khi dự
phịng đột
quỵ

Hindricks G et al. Eur Heart J 2020; doi: 10.1093/eurheartj/ehaa612.


Bệnh nhân rung nhĩ cao tuổi (≥75 tuổi):

Các nghiên cứu pha III cho biết gì về việc điều trị với NOACs?

CHF (%)
HTN (%)
DM (%)
Stroke/TIA/SE

Patients aged ≥75 years old (%)

Phân tích dưới nhóm về việc điều trị BN cao tuổi trong các nghiên cứu pha III
50

40%

40

40%

44%

31%
30

24.3%

45.0%

25.4%

58.6%


20

83.0%

92.7%

75.4%

92.7%

10

21.1%

27.6%

19.9%

33.8%

21.8%

25.0%*

18.7%*

41.6%

Các BN cao tuổi

thường có nhiều bệnh
đồng mắc, đặc biệt
chiếm tỷ lệ cao nhất
trong nghiên cứu
ROCKET-AF

0

Overall age (years)
Average age of patients ≥75
Overall mean CHADS2 score
Mean CHADS2 score for patients ≥75

ARISTOTLE

ENGAGE-AF

RE-LY

ROCKET-AF

Median 70

Median 72

Mean 71.5

Median 73

Median N/A


Median 79

Mean 79.4

Median 79

2.1

2.8

2.1

3.5

2.7

3.2

2.6

3.7

*SE not included
1. Granger C et al, N Engl J Med 2011;365:981‒992; 2. Halvorsen S et al, Eur Heart J 2014;35:1864‒1872; 3. Giugliano R et al, N Engl J Med 2013;369:2093‒2104;
4. Kato ET at al, J Am Heart Assoc 2016;5:e003432; 5. Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009;361:1139‒1151; 6. Lauw MN et al, Heart 2017;103:1015–1023;
7. Patel MR et al, N Engl J Med 2011;365:883‒913; 8. Halperin JL et al, Circulation 2014;130:138‒146


Trên nhóm BN cao tuổi: NOACs thể hiện ưu thế hơn so với warfarin

Phân tích gộp khi so sánh hiệu quả và an toàn của NOAC so với warfarin trên BN cao tuổi
Phân tích gộp về các biến cố đột quỵ và thuyên tắc hệ thống theo nhóm tuổi
Age (years)
<75
≥75

Pooled NOAC Pooled Warfarin
(Events)
(Events)
496/18073
415/11188

RR (95% CI) P-value (int.)

578/18004
532/11095

0.85 (0.73‒0.99)
0.78 (0.68‒0.88)

0.5

1

}

0.38

2


Phân tích gộp về biến cố xuất huyết nghiêm trọng theo nhóm tuổi
Age (years)
<75
1317/18460
≥75
1328/10771

1543/18396
1346/10686

0.2

0.79 (0.67‒0.94)
0.93 (0.74‒1.17)

0.5
Favours NOAC

Ruff C, et al. Lancet 2014; 15:955-62

1

2
Favours warfarin

} 0.28


Hướng dẫn ESC 2016 về dự phòng đột quỵ trên BN NVAF
Non-valvular atrial fibrillation


Yes

Valvular atrial fibrillation

< 65 years and lone AF, including women
Stroke risk assessment using CHA2DS2-VASc
0

1

≥2
Oral anticoagulant

Solid line preferred; dotted
line alternative

Sử dụng kháng đông được quyết định trước khi đánh giá nguy cơ
Assess bleedingxuất
risk huyết!
(HAS-BLED score);
consider patient values/preferences

No antithrombotic therapy

Kirchhof P, et al. Eur Heart J 2016;37:2893-2962

New oral anticoagulant;
rivaroxaban, dabigatran,
apixaban


Vitamin K antagonist


EHRA 2018: Tương tác giữa tuổi BN và tỷ lệ xuất huyết trong các NC pha III
của NOAC


Lựa chọn đúng liều của NOACs cho BN cao tuổi


ROCKET AF: Phân tích trên bệnh nhân cao tuổi (≥75)
Kết quả

Estimated cumulative
probability of stroke/SE (%)

6,229 (44%) bệnh nhân trong nghiên
cứu có tuổi ≥75
◆ Bệnh nhân cao tuổi (≥75) có tỉ lệ biến cố
đột quỵ cũng như xuất huyết tương
đương khi dùng rivaroxaban hay
warfarin ( khác biệt khơng có ý nghĩa
thống kê)
◆

Primary endpoint: Stroke/SE
Warf. ≥75 years
Riva. ≥75 years
Warf. <75 years

Riva. <75 years

6
5
4

Kết quả ủng hộ cho việc sử dụng
rivaroxaban thay thế warfarin dự phòng
đột quỵ bệnh nhân rung nhĩ cao tuổi.

Halperin JL et al. Circulation 2014;130(2):138-146

2.29%/yr
2.10%/yr
2.00%/yr

3
2

HR (95% CI) riva. vs. warf.:
≥75 years: 0.80 (0.63–1.02); <75 years:
0.95 (0.76–1.19)

1

0
0

Kết luận
◆


2.85%/yr

6

18
12
Months from randomization
Age ≥75 years
(%/year)

24

Age <75 years
(%/year)

p-value
(int.)

Riva.

Warf.

Riva.

Warf.

Major bleeding

4.86


4.40

2.69

2.79

0.34

ICH

0.66

0.83

0.37

0.68

0.27


Rivaroxaban cho thấy an toàn và hiệu quả trên BN cao tuổi
ROCKET AF: Bệnh nhân ≥75 tuổi

Event rate/100 PYs

25

20


15

HR 0.80
(95% CI 0.63–1.02)

HR 1.11
(95% CI 0.92–1.34)
HR 0.45
(95% CI 0.23–0.87)

10

5

4.4
2.9

HR 0.80
(95% CI 0.50–1.28)

4.9

2.3
0.6

0
Stroke and SE*

Major bleeding


†

Warfarin
Primary safety endpoint: Major bleeding and clinically relevant non-major bleeding.
*Primary efficacy endpoint. ITT population; †Safety population.
Halperin JL et al. Circulation 2014;130:138–146.

Fatal bleeding

Rivaroxaban

0.8

0.3
†

0.7

Intracranial
haemorrhage

†


Thực tế điều trị trên bệnh nhân cao tuổi


RWE 1 : Nghiên cứu sổ bộ PREFER in AF and PREFER in AF PROLONGATION
Mục tiêu: đánh giá kết cục trên lâm sàng sau 1 năm dùng VKA và NOAC trên các bệnh nhân rung nhĩ

cao tuổi (≥75 tuổi) dựa trên cơ sở dữ liệu nghiên cứu sổ bộ tiến cứu
◆ Dữ liệu thu thập từ 3,825 BN cao tuổi thu thập từ các nghiên cứu sổ bộ của Châu Âu bao gồm:
“Prevention of thromboembolic events– European Registry in Atrial Fibrillation (PREFER in AF)” và “the
Prevention of thromboembolic events–European Registry in Atrial Fibrillation PROLONGATION (PREFER
in AF PROLONGATION)”.
◆ Các dữ liệu này từ 9 quốc gia như sau:
• PREFER in AF và PREFER in AF PROLONGATION: Úc, Pháp, Đức, Ý, Tây Ban Nha, Thụy điển và UK
• PREFER in AF PROLONGATION : Bỉ và Hà Lan
• PREFER in AF bao gồm 7,228 BN từ 461 trung tâm từ tháng 1/2012 đến tháng 1/2014
• PREFER in AF PROLONGATION gồm 4,195 BN đến từ 257 viện nghiên cứu từ tháng 6/2014 đến tháng
6/2016.
◆ Kết cục chính là tỷ suất các biến cố gộp (net composite endpoint), bao gồm xuất huyết nghiêm trọng và
các biến cố tim mạch thiếu máu cục bộ khi dùng NOACs (N=1,556) so với VKAs (N=2,269)
◆

Patti G et al The American Journal of Medicine(2019), doi: />

RWE 1: So với VKAs, sử dụng NOAC mang lại “lợi ích lâm sàng rịng” (net
clinical benefit) tốt hơn trên các BN rung nhĩ cao tuổi
Tỷ suất của các biến cố gộp* thấp hơn có ý nghĩa thống kê trên các BN dùng NOACs (6.6
trên 100 BN/năm) so với VKAs (9.1 trên 100 BN/năm), với hệ số hiệu chỉnh OR của 0.71
(95% CI 0.51–0.99; p=0.042)

* Các biến cố gộp bao gồm: xuất huyết nghiêm trọng và biến cố tim mạch thiếu máu cục bộ
Patti G et al The American Journal of Medicine(2019), doi: />

RWE 1: So với VKA, rivaroxaban giảm nhiều hơn các biến cố xuất huyết
nghiêm trọng và tắc mạch trong thực tế điều trị trên BN rung nhĩ cao tuổi
PREFER in AF and PREFER in AF PROLONGATION Registries
BN rung nhĩ cao tuổi ≥75 years

HR (95% CI)

p-value (int.)

Net composite endpoint (major bleeding and ischaemic CV events)

Rivaroxaban vs VKA

0.58 (0.40–0.86)

Dabigatran vs VKA

0.73 (0.46–1.15)

Apixaban vs VKA

0.73 (0.45–1.20)

0.32

0.1

Not for direct comparison between NOACs

Favours
NOAC

1

Favours

VKA

10

Ischaemic events defined as cardiac events (acute coronary syndrome, coronary revascularisation) + vascular events [stroke, transient ischaemic attack, systemic embolic events]; fatal bleeding or
bleeding into a critical organ or clinically relevant bleeding with haemoglobin decrease ≥2 g/dL, consistent with the definition from the International Society on Thrombosis and Haemostasis.
Patti G et al. Am J Med 2019;132:749−757.


RWE 2: Hiệu quả và an toàn của rivaroxaban so với warfarin trên
BN NVAF> 80 tuổi
Coleman CI et al. Effectiveness and Safety of Rivaroxaban Versus Warfarin in Patients 80+ Years of Age
with non-valvular Atrial Fibrillation

Mục tiêu:
◆ Để đánh giá hiệu quả và an toàn của rivaroxaban so với warfarin trên bệnh nhân NVAF ≥80
tuổi trong thực hành lâm sàng hằng ngày
Phương pháp:
◆ Dữ liệu bảo hiểm Truven MarketScan từ11/2011-3/2016, bao gồm các bệnh nhân NVAF
trên 80 tuổi
◆ Các bệnh nhân được phân nhóm sử dụng rivaroxaban và warfarin theo tỷ lệ 1:1, sử dụng
phương pháp propensity-scores
◆ Tỷ lệ đột quỵ và xuất huyết nghiêm trọng (theo phương pháp Cunningham algorithm)
Retrospective claims database study using US MarketScan data from November 2011 to March 2016.
Coleman CI et al. Eur Heart J Qual Care Clin Outcomes 2018;4:328–329


RWE 2: thực tế lâm sàng cho thấy, rivaroxaban giảm tỉ lệ đột quỵ hơn so
với warfarin trên BN cao tuổi
AF patients aged ≥80 years


HR (95% CI)

Events/100 PYs for rivaroxaban vs warfarin

Stroke or systemic embolism

0.61 (0.39–0.93)

Ischaemic stroke

0.59 (0.37–0.95)

Haemorrhagic stroke

0.61 (0.21–1.77)

Intracranial haemorrhage

0.57 (0.23–1.43)

Major bleeding

0.96 (0.74–1.23)
0.1

Retrospective claims database study using US MarketScan data from November 2011 to March 2016.
Coleman CI et al. Eur Heart J Qual Care Clin Outcomes 2018;4:328–329

Favours

rivaroxaban

1

Favours
warfarin

10


RWE 3: Nghiên cứu tiến cứu SAFiR-AC – Prospective study
Mục tiêu nghiên cứu: đánh giá nguy cơ xuất huyết trên các BN rung nhĩ, cao tuổi, người
Pháp, được điều trị bởi rivaroxaban hay VKA

†Hanon

O et al. Presented at ESC Congress 2019, Paris, France.


RWE 3: Nghiên cứu tiến cứu SAFiR-AC
ĐỘ TUỔI
TRUNG BÌNH:
86 TUỔI

†Hanon

O et al. Presented at ESC Congress 2019, Paris, France.


RWE 3: So với VKA, rivaroxaban giảm nguy cơ đột quỵ và xuất huyết trên

BN rung nhĩ cao tuổi

Major bleeding

1.0

Proportion free from event

Proportion free from event

Stroke

OR: 0.62; 95% CI: 0.29–1.33†

pcrude=0.11
padjusted=0.23

0.9
0

1

2

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Time to event (months)

100

90

HR: 0.53; 95% CI: 0.37–0.75†
80

pcrude<0.0001
padjusted=0.0002

70
0

1

Mean age: 86 years
†Adjusted

VKA

Rivaroxaban

SAFiR-AC: Prospective study

for age, sex, eGFR and Charlson index.

Hanon O et al. Presented at ESC Congress 2019, Paris, France.

2

3

4


5

6

7

8

9 10 11 12

Time to event (months)