NGHIÊN CỨU VERIFY

ỨNG DỤNG TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG

TS BS TRẦN MINH TRIẾT
Bệnh viện Đại Học Y Dược TPHCM
Tài liệu tham khảo được cung cấp Bởi báo cáo viên khi có u cầu,
Bài trình bày được chuẩn bị với sự hỗ trợ của Novartis

VN2010233410



Phối hợp thuốc trong điều trị ĐTĐ típ 2
• Phối hợp thuốc từng bước ưu tiên lựa chọn
• Bệnh nhân có HbA1c > 1.5% so với mục tiêu điều trị => cân nhắc phối hợp thuốc
sớm vì hầu hết các nhóm thuốc uống đều có hiệu quả giảm HbA1c ít hơn 1.0%
• Viên phối hợp liều cố định giúp tăng tỉ lệ tuân trị, dễ đạt mục tiêu điều trị hơn

Davies MJ et al. Diabetes Care 2018. Sep; dci180033. />Davies MJ et al. Diabetologia 2018. />

Trì hỗn điều trị trong thực hành lâm sàng


Rào cản trong thực hành lâm sàng


VERIFY: bối cảnh thực hiện nghiên cứu
- Addressing early diabetes vs. later stage disease and populations
VADT1

>9.0

Mean HbA1c at baseline, %

LEADER2

8.5
DECLARE3
ACCORD4
CANVAS5
EMPA-REG OUTCOME6

CARMELINA8

SAVOR TIMI7

8.0

ADVANCE9

7.5

TECOS11

ADOPT10
UKPDS12

7.0

UKPDS Follow-up13


Guidelines: intensify
therapy at HbA1c 7.0%

VERIFY14

6.5
0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11


12

13

14

15

16

17

Mean years since
diagnosis + study FU

1. Duckworth W, et al. N Engl J Med. 2009;360(2):129-39. 2. Marso SP, et al. N Engl J Med 2016;375:311-22. 3. Wiviott SD, et al. N Engl J Med 2019;380:347-57. 4. ACCORD Study Group. N Engl J Med.
2008;358(24):2545-59. 5. Neal B, et al. N Engl J Med 2017;377:644-57. 6. Zinman B, et al. N Engl J Med 2015;373:2117-28. 7. Scirica BM, et al. N Engl J Med 2013;369:1317-26. 8. Rosenstock J, et al. JAMA.
2019;321(1):69-79. 9. ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-72. 10. Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006;355:2427-43. 11. Green JB, et al. N Engl J Med 2015;373:232-42. 12. The UKPDS
Group.Lancet. 1998;352(9131):837-53. 13. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008;359(15):1577-89. 14. Matthews D, et al. Diabet Med. 2019;36:505-13.


Kết hợp hay không kết hợp thuốc khi bắt đầu
điều trị đường huyết:
Câu hỏi được đặt ra

Q2. Tiêu chí phụ

Q1. Tiêu chí chính
Bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có

được hưởng lợi từ điều trị
phối hợp thuốc sớm khơng?

Q3. Điều đó
có ý nghĩa
quan trọng?

Bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có
được hưởng lợi nhiều hơn
từ điều trị phối hợp thuốc
sớm so với điều trị thêm
thuốc tuần tự không?


VERIFY thiết kế nghiên cứu
Tuổi
18–70 years

BMI
22–40 kg/m2

eGFR
≥60 mL/min

Tiêu chí chọn
lọc chính

HbA1c
6.5%–7.5%
(48–58 mmol/mol)


Matthews DR et al. Diabet Med. 2019;36:505-13; Del Prato S et al. Diabet Med. 2014;31:1178-84.

Chẩn đoán ĐTĐ
týp 2
≤24 tháng

Chưa sử dụng thuốc
/ sử dụng metformin
dưới 4 tuần


VERIFY – nghiên cứu đa quốc gia, đa trung tâm
34

254

Quốc gia

2001

Europe
Austria, Bulgaria, Czech Republic, Estonia, Finland, Germany, Hungary, Italy, Israel,
Latvia, Lithuania, Norway, Poland, Romania, Spain, Russia, Slovakia, and Turkey

Trung tâm
East Asia
Hong Kong,
Philippines, Korea,
and Taiwan


BN

SouthEast Asia
India, and Malaysia
Latin America
Argentina, Brazil, Colombia, Dominican Republic,
Guatemala, Mexico, Panama, and Peru

Del Prato S et al. Diabet Med. 2014;31:1178-84. Matthews DR et al. Diabet Med. 2019;36:505-13.

South Africa

Australia


VERIFY thiết kế nghiên cứu

Del Prato S et al, Diabet Med. 2014;31:1178–84; Matthews DR et al. Diabetes Obes Metab. 2019;21(10):2240–47.


VERIFY thiết kế nghiên cứu
Thời gian thất bại : Thất bại được định nghĩa là HbA1c ≥7.0% (53 mmol/mol)
Xác nhận
khoảng cách 3
tháng

Thất bại sớm
nhất là 6 tháng


Thất bại
tại 9 tháng

HbA1c 7.0%
Không thất bại

3 tháng

6 tháng

Del Prato S et al, Diabet Med. 2014;31:1178–84; Matthews DR et al. Diabetes Obes Metab. 2019;21(10):2240–47.

9 tháng

60 tháng


VERIFY: Thiết kế nghiên cứu

Del Prato S et al, Diabet Med. 2014;31:1178–84; Matthews DR et al. Diabetes Obes Metab. 2019;21(10):2240–47.


Đặc điểm dân số
Variable

Early combination
N=998

Initial monotherapy
N=1003


Women

55%

51%

Age

54.1 (9.5)

54.6 (9.2)

T2DM duration, months*

3.3 (1.0–9.8)

3.4 (0.9–10.4)

HbA1c, %

6.7 (0.4)

6.7 (0.5)

FPG (mmol/L)*

6.9 (6.1–7.8)

6.9 (6.2–7.9)


BMI (kg/m2)

31.2 (4.8)

31.0 (4.7)

Weight (kg)*

85.0 (72.8–97.3)

84.0 (72.0–97.0)

Baseline eGFR (MDRD), mL/min/1.73m2
Normal (≥90)

43.3%

44.3%

Current smoker

15.4%

13.6%

Data is presented as mean (SD), unless specified. *Median (IQR). The baseline demographics and clinical characteristics were similar between the treatment arms.

Matthews DR et al. Lancet. 2019. doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32131-2



TIÊU CHÍ ĐÁNH GIÁ NGHIÊN CỨU VERIFY
Thời gian xác nhận thất bại với điều trị ban đầu,

Kết cục chính

Kết cục phụ

Kết cục bổ sung

được định nghĩa là thời gian từ lúc phân nhóm ngẫu nhiên đến thời điểm
HbA1c ≥ 53 mmol/mol (7,0%) ở hai lần khám liên tiếp theo lịch trình, cách
nhau 13 tuần, trong giai đoạn 1.
• Tiến triển của HbA1c, từ lúc bắt đầu giai đoạn 2 đến khi kết thúc giai đoạn 2,
được đánh giá bằng tốc độ mất kiểm sốt đường huyết theo thời gian
• Tiến triển của đường huyết đói theo thời gian, được đánh giá bằng độ dốc
hàng năm
• Thay đổi của HbA1c từ lúc bắt đầu nghiên cứu
• Tính dung nạp và an tồn.
• Các kết quả trên tim mạch (tử vong do bệnh tim mạch, nhồi máu cơ tim
không gây tử vong hoặc đột quỵ, nhập viện do suy tim), được đánh giá
bằng thời gian đến lúc xảy ra biến cố mạch máu lớn đầu tiên.
• Chức năng tế bào beta
Matthews DR, et al. Lancet 2019;394:1519–29


Kết cục chính: Thất bại tiên phát
Đơn trị liệu

Patients with an event (%)


Hazard ratio (95% CI): 0·51 (0·45,0·58);
p<0·0001

Patients at risk
Phối hợp sớm
Đơn trị liệu

Phối hợp sớm

983
989

960
937

Matthews DR et al. Lancet. 2019. doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32131-2

862
733

815
661

752
576

671
503


597
434

551
377

509
337

478
299

187
108


Thời gian trung bình đến mất kiểm sốt
đường huyết ban đầu ở 2 nhóm

Patients with an event (%)

Hazard ratio (95% CI): 0·51 (0·45,0·58);
p<0·0001

Đơn trị liệu thường quy
36.1 tháng

Patients at risk
Phối hợp sớm
Đơn trị liệu


Phối hợp sớm
61.9 tháng

983
989

960
937

Matthews DR et al. Lancet. 2019. doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32131-2

862
733

815
661

752
576

671
503

597
434

551
377


509
337

478
299

187
108


Thời gian thất bại thứ phát (lần 2)
Patients with an event (%)

Đơn trị

Patients at risk
Phối hợp sớm
Đơn trị liệu

Hazard ratio (95% CI): 0·74 (0·63, 0·86);
{p<0·0001}

26%
Phối hợp sớm

983

966

918


870

830

768

715

644

602

565

221

989

968

897

821

761

698

643


575

531

490

179

Matthews DR et al. Lancet. 2019. doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32131-2


Phân tích subgroup điều trị thất bại tiên phát

Matthews DR et al. Lancet. 2019. doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32131-2


Phân tích subgroup điều trị thất bại tiên phát

Matthews DR et al. Lancet. 2019. doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32131-2


Hiệu quả phối hợp thuốc sớm trên nhóm bệnh nhân trẻ

Diabetes Obes Metab. 2020;1–7.


Hiệu quả phối hợp thuốc sớm trên nhóm bệnh nhân trẻ

Diabetes Obes Metab. 2020;1–7.



Đánh giá tác động phối hợp sớm Vildagliptin + Metformin
trên chức năng tế bào β ở bệnh nhân ĐTĐ Type 2
• Khác biệt về chỉ số HOMA- B ở 2 nhóm

Thay đổi HOMA-B từ lúc bắt đầu đến cuối giai đoạn 1

sau khi kết thúc giai đoạn 1 là 19.23 (95%
CI: 8.42 – 30.03; p < 0.001).

• Phối hợp thuốc sớm Vildagliptin và
metformin ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 mới
chẩn đoán giúp cải thiện chức năng tế bào
beta so với metformin đơn trị

BL, baseline; HOMA-B, homeostasis model assessment for the β-cell
Diabet. Med. 31, 1178–1184 (2014)

Poster presented at 56th Virtual Annual Meeting of European Association for the Study of Diabetes, 21−25 September, 2020


Dữ liệu an toàn
Phối hợp sớm
N=998, n (%)
833 (83.5)

Đơn trị liệu
N=1001, n (%)
833 (83.2)


Biến cố nặng
Biến cố liên quan đến thuốc
Tác phụ dụng nghiêm trọng
Tác dụng phụ dẫn đến ngưng thuốc

166 (16.6)
159 (15.9)
105 (10.5)

183 (18.3)
143 (14.3)
106 (10.6)

41 (4.1)

53 (5.3)

Tử vong
Biến cố hạ đường huyết

13 (1.3)
13 (1.3)

9 (0.9)
9 (0.9)

Dữ liệu an tồn
Bệnh nhân có ít nhất 1 biến cố


Matthews DR et al. Lancet. 2019. doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32131-2


Biến chứng tim mạch
Hazard ratio (95% CI): 0·71 (0·42,1·19);
{p=0·19}

Đơn trị

Phối hợp sớm

Caveat! Small numbers, and wide confidence limits
Matthews DR et al. Lancet. 2019. doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32131-2


VERIFY – Điểm mạnh

▪

Bệnh đái tháo đường típ 2 mới được chẩn đoán

▪

Đa dạng, dân cư phân bố theo địa lý và đa sắc tộc

▪

Thời gian nghiên cứu kéo dài

▪


Dung nạp tốt mà không làm gia tăng nguy cơ tác dụng phụ

Matthews DR et al. Lancet. 2019. doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32131-2