THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI
(The antithrombotic agents)


THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI

Mục tiêu bài giảng
 Cơ chế tạo lập huyết khối (cục máu đông)
 Dược tính và dược động học các thuốc
chống kết tập tiểu cầu, thuốc chống
đông và thuốc tiêu sợi huyết
 Chỉ định và chống chỉ định các thuốc
chống huyết khối

2


THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI

Các cơ chế tạo huyết khối
 Cân bằng nội mô giữa : yếu tố trợ kết tập
tiểu cầu (proaggregatory factors) và yếu tố
chống kết tập tiểu cầu (antiaggregatory factors)
 Tạo huyết khối : ngăn chặn chảy máu, tạo
huyết khối dẫn đến thiếu máu cục bộ
 Ba bước tạo lập huyết khối :
- Máu tiếp xúc với bề mặt tạo huyết khối. TD :
nội mạc
mạch máu tổn thương do mảng xơ vữa
- kết dính, hoạt hóa và kết tập tiểu cầu
- kích hoạt cơ chế tạo huyết khối

3


THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI

Các yếu tố chống lại đông máu
trực tiếp hay gián tiếp tùy thuộc nội
mạc nguyên vẹn
Chống kết
tập TC
(qua prostacyclin)
Dãn mạch
(qua nitric oxide NO)

NỘI MẠC
NGUYÊN VẸN

Tiêu sợi huyết
(qua tPA)
Chống huyết
khối
(qua
thrombomodulin)
Thrombomodulin
+
Thrombin
Protein C

+
Protein S


Hoạt
hóa

Bất hoạt

TL : Opie LH. Drugs for
the Heart. WB
Saunders 2005, 6th
ed, p. 276

tPA = tissue
plasminogen
activator (chất
hoạt hóa
plasminogen
mô)

Protein C

Chất ức chế plasminogen
Factors Va, VIIa

4


THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI

Điều hòa kết tập tiểu cầu


AG II : angiotensin II ;
NE : nor-epinephrine
ADP : adenosin diphosphate ; TKA2 :
thromboxane A2

TL : Opie LH. Drugs for the Heart. WB
Saunders 2005, 6th ed, p. 276

5


THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI

Các loại thuốc chống huyết
khối
 Các thuốc chống kết tập tiểu cầu : aspirin,
sulfinpyrazole, ticlopidine, clopidogrel, dipyridamole,
ức chế thụ thể glycoprotein IIb/IIIa
 Các chất chống đông máu (chất chống
thrombin) : heparin, thuốc kháng vitamin K (warfarin,
acenocoumarol)
 Các thuốc tiêu sợi huyết
 Có thể kết hợp các nhóm thuốc trên

6


THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI

Các chất

chống kết
tập tiểu cầu

-

Platelet : tiểu cầu
Platelet activation : hoạt
hóa tiểu cầu
TXA 2 : thromboxane A 2
GP IIb/IIIa blockers : chất
ức chế thụ thể
glycoprotein IIb/IIIa

TL : Opie LH. Drugs for the Heart.
WB Saunders 2005, 6th ed,
p. 277

7


THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI

Các đường đông máu nội sinh và
ngoại sinh
Tác dụng của thrombin
:
 Kích hoạt sự kết
tập tiểu cầu
 Trung gian tạo lập
fibrin từ fibrinogen

(fibrin : gắn kết các
tiểu cầu, cố định
cục máu đông)

TL : Opie LH. Drugs for the Heart. WB Saunders 2005,
6th ed, p. 279

8


THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI

Co mạch khi đông máu
 Tiểu cầu kết tập : phóng thích 5hydroxytryptamine (serotonin), yếu tố tiểu
cầu 4 và -thromboglobulin
 Các chất này :
*  kết tập tiểu cầu
* serotonin : dãn mạch khi nội mạc
nguyên vẹn ; co mạch khi nội mạc tổn
thương

9


THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI

Aspirin (acetylsalicylic acid)
 Dược tính :
* acetyl hóa cyclo-oxygenase (Cox-1 : cyclo-oxygenase isoform)
* qua ngăn chặn cox-1, aspirin ngăn cản tổng hợp thromboxane

A2
(TXA2), chất tạo huyết khối
*

có thêm tác dụng chống viêm

 Hiện tượng kháng aspirin : ở 5%-20% bệnh nhân sử dụng aspirin
 Chỉ định :
* Suy ĐMV mạn (ngoại trừ CĐTN biến thái)
* Hội chứng ĐMV cấp ; sau bắc cầu ĐMV, nong ĐMV
* Đột q
* Phòng ngừa tiên phát b/n nguy cơ cao.
TD : ĐTĐ, nguy cơ > 10%
* Phòng ngừa đột q/rung nhó
* Van nhân tạo (kết hợp với kháng Vit K)
 Liều lượng : 75-100mg/ngày

10


THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI

Aspirin : tác dụng phụ và chống
chỉ định
 Tác dụng phụ :
* buồn nôn, ói mửa, khó tiêu
* xuất huyết tiêu hóa
 Chống chỉ định :
* dị ứng aspirin
* bệnh dễ chảy máu (hemophilia)

 Tương tác thuốc :
* ibuprofen : ngăn cản tác dụng bảo vệ tim của
aspirin
* phenobarbital, phenytonin, rifampin : giảm hiệu quả
aspirin
11


THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI

Clopidogrel và ticlopidine
 Dẫn chất của thienopyridine
 Cơ chế tác dụng : ức chế sự gắn kết ADP vào thụ thể trên
tiểu cầu -> ngăn cản chuyển đổi thụ thể glycoprotein IIb/IIIa
thành dạng hoạt động
 Dược động :
* Chuyển hóa ở gan, đào thải qua thận
* Cần 4-7 ngày để đạt liều ổn định(ức chế tối đa tiểu cầu)
* Thời gian bán hủy, ở liều ổn định : 4-5 ngày
 Clopidogrel :
* Ít dị ứng, ít gây độc tủy (giảm bạch cầu đa nhân trung tính)
hơn ticlopidine
* Dạng tiền chất, cần cytochrome P3A4 (CYP3A4) chuyển hóa
thành dạng hoạt động
* Atorvastatine cũng cần CYP3A4 chuyển hóa : tương tác với
clopidogrel (pravastatin, rosuvastatin : chuyển hóa bằng men
khác).

12



Clopidogrel và ticlopidine : tác dụng

THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI

ngoại ý, cảnh giác, chống chỉ
định

 Tác dụng ngoại ý của ticlopidine :
* giảm BCĐN trung tính : 2,4% (0,8%/clopidogrel)
* giảm tiểu cầu tạo huyết khối (thrombotic
thrombo cytopenia) 0,01%
* Xuất huyết nhỏ : 10%
* Nổi ban ở da : 15%
* Độc gan : 4%
* Tiêu chảy : 22%
 Clopidogrel : an toàn hơn ticlopidine, ít tác dụng
ngoại ý về tiêu hóa và dị ứng
 Chống chỉ định : đang xuất huyết
 Cảnh giác : thử tiểu cầu sau 1 tháng sử dụng

13


THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI

Chỉ định và liều
lượng/clopidogrel
 Chỉ định :
* giảm biến cố của XVĐM, hội chứng ĐMV

cấp, đột q
* sử dụng trên b/n suy ĐMV mạn, hội chứng
ĐMV cấp, đột q
 Liều lượng :
* liều nạp khi can thiệp ĐMV, 300-600mg/1lần
* liều duy trì : 75mg/ngày
* liều 300mg : có tác dụng sau 24-48 giờ ; liều
75mg có tác dụng sau 7 ngày ; liều 600mg có
tác dụng sau 2 giờ
 Phối hợp với aspirin : hiệu quả cao hôn
14


THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI

Dipyridamole và Sulfinpyrazole
 Dipyridamole :
* hiệu quả tương đương aspirin
* chỉ định :
- kết hợp với warfarin : van cơ học
- kết hợp aspirin : phòng đột q
 Sulfinpyrazole :
* hiệu quả tương đương aspirin, tốn kém hơn
* thêm tác dụng thải acid uric
* chỉ định : bệnh goutte cấp và mạn

15


THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI


Các chất đối kháng thụ thể
glycoprotein IIb/IIIa (GP IIb/IIIa)
 Đường chung nhất trong ức chế kết tập tiểu
cầu
 3 chất : - abciximab (ReoPro®)
- tirofiban (Aggrastat ®)
- eptifibatide (Integrillin®)
 Có hiệu quả ở dạng tiêm TM
 Chống chỉ định :
- đang xuất huyết
- có khả năng xuất huyết
- tiểu cầu thấp
 Phối hợp được với heparin, aspirin, clopidogrel
 Chỉ định duy nhất hiện nay : dùng ngay trước
PCI (nong ĐMV qua da) /NMCT cấp

16


THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI

Điều trị bằng thuốc chống huyết
khối ở b/n hội chứng ĐMV cấp
và ở b/n PCI
Thuốc

Điều
kiện


Chất chống tiểu cầu

Chất chống tiêu sợi
huyết khối huyết

ACS

Aspirin , Clopidogrel(if no
CABG)

Heparin or
LMWH

Không

ACS, high
risk*

Giống như trên, thêm
Eptifibatide/tirofiban

Heparin or
LMWH

Không

PCI

Aspirin , Clopidogrel


Heparin or
LMWH

Không

PCI, high
risk†

Giống như trên, thêm
Abciximab/Eptifibatide

Heparin or
LMWH‡

Không

 

 

CABG : Coronary artery bypass graft (bắc cầu ĐMV)
ACS : acute coronary syndrome (hội chứng ĐMV cấp)
PCI : percutanous coronary intervention (can thiệp ĐMV qua da)
LMWH : low molecular weight heparin (heparin trọng lượng phân tử thấp)
High risk (nguy cơ cao) : tăng troponins, ST sụp xuống, thiếu máu cục bộ đang
diễn tiến
TL : Opie LH. Drugs for the Heart. WB Saunders 2005, 6th ed, p. 287

17



THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI

Thuốc chống đông cấp :
heparin

 Heparin : * một mucopolysaccharide
* thuốc chống thrombin
 Heparin gắn kết antithrombin III (AT III)
 Heparin-AT III ức chế yếu tố Xa và một số yếu tố đông
máu khác
 Heparin cũng gắn vào proteins huyết tương, tế bào nội mạc
và đại thực bào
 Đào thải bởi thận
 2 loại heparin :
* heparin không phân đoạn
* heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWHs)
 LMWHs : * ức chế yếu tố Xa mạnh hơn IIa (IIa = activated
prothrombin)
* Ít bị trung hòa bởi protamine sulfate
 Dạng sử dụng : * tiêm dưới da
* tiêm maïch
18


THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI

Chu trình đông máu : tạo huyết
khối và phân hủy huyết khối


CLOT LYSIS : phân hủy
huyết khối
Platelet activation : Hoạt
hóa tiểu cầu
Platelet aggregation and
adhesion to vessel wall :
tiểu cầu kết tập và
gắn kết vào thành
mạch
TL : Opie LH. Drugs for the Heart. WB Saunders
2005, 6th ed, p. 291

19


THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI

Heparin : cảnh giác và tác dụng
ngoại ý
 Nguy cơ chảy máu ở b/n :
- viêm nội tâm mạc nhiễm trùng
- bệnh ưa chảy máu (hemophilia), bệnh gan, loét dạ dầy ruột
 Huyết khối do heparin (white clot)
 Hiện tượng đề kháng insuline : aPTT không đạt mục tiêu dù
liều cao heparin
 Quá liều heparin :
- ngưng thuốc
- truyền protamine sulfate 1%
 Giảm tiểu cầu do heparin (HIT : heparin induced thrombocytopemia)
- > ngày 5

- TC giảm > 50%
 Hội chứng giảm tiểu cầu và tạo huyết khối do heparin (HITTS
= heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis syndrome) điều
trị bằng lepirudin hoặc danaparoid hoặc dextran
20


THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI

Chỉ định sử dụng heaprin
 Hội chứng động mạch vành cấp
 Bệnh nhân can thiệp ĐMV qua da (PCI)
 Bệnh nhân mang van cơ học
- khi có thai
- khi cần phẫu thuật

21


THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI

Heparin : trọng lượng phân tử
thấp (LMWHs : low molecular weight
heparins)

 1/3 trọng lượng phân tử của heparin không
phân đoạn
 Không cần theo dõi bằng aPTT
 Thời gian bán hủy dài : ngày 1-2 lần
 3 loại : - dalteparin (Fragmin®)

- enoxaparin (Lovenox®)
- nadroparin (Fraxiparin®)

22


THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI

Các chất ức chế trực tiếp
thrombin
 Lepirudin (Refludan)
 Bivalirudin (Angiomax)
 Có thể thay thế heparin hoặc heparin + ức
chế GP IIb/IIIa

23


THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI

Các thuốc chống đông mới
dùng lâu dài
 Fondaparinux (Arixstra®) :
- pentasaccharide tổng hợp
- ức chế Xa
- thời gian bán hủy 15 giờ
- tiêm dưới da
- Nghiên cứu PENTALYSE trên b/n NMCT cấp ST
chênh lên : so sánh với heparin không phân đoạn
-> ít tái nghẽn (ngày 6) nhưng chảy máu nhiều

hơn
 Ximelagatran (Exanta)
- thuốc uống ; ức chế trực tiếp thrombin
- có khả năng thay thế warfarin
24


THUỐC CHỐNG HUYẾT KHỐI

Thuốc chống đông máu dạng uống :
warfarin và acenocoumarol (thuốc đối
kháng Vit K)

Warfarin (Coumarin, coumadin, Panwarfin)
Acenocoumarol (Sintrom)
Hai thuốc kháng đông thường dùng, ít tác dụng ngoại ý
Thời gian bán hủy warfarin : 37 giờ – dài hơn acenocoumarol
Cơ chế tác dụng :
- bất hoạt vit K trong gan
- do đó ngăn cản tạo lập các yếu tố đông máu tùy thuộc Vit
K:
II, VII, IX, X
 Liều lượng :
- Warfarin 5mg/kg/ngày/5ngày – tăng giảm liều theo mục tiêu INR
(giữ từ 2-4)
- Acenocoumarol 1mgx2/ngày/5ngày – tăng giảm liều theo mục
tiêu
INR







25