BỘ GIÁO DỤC
VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
-----------------------------

Phan Thị Thùy Ninh

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT AZACROWN
ETHER

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

Hà Nội – 2020


BỘ GIÁO DỤC
VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
-----------------------------

Phan Thị Thùy Ninh
Lớp: CHE18B, Khóa 2018-2020

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT AZACROWN
ETHER

Chuyên ngành

: Hóa hữu cơ

Mã số

: 8440114

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

Cán bộ hƣớng dẫn khoa học:

TS. Nguyễn Tiến Dũng

Hà Nội - 2020


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi và các cộng sự.
Các số liệu và kết quả đƣợc nêu trong luận văn là trung thực và chƣa đƣợc ai công
bố trong bất kỳ cơng trình nào khác.
Hà Nội, ngày 15 tháng 11 năm 2020
Tác giả luận văn

Phan Thị Thùy Ninh

i



LỜI CẢM ƠN
Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn:
Lời đầu tiên, em xin chân thành cảm ơn thầy giáo TS. Nguyễn Tiến Dũng
đã giao đề tài, tận tình chỉ bảo, truyền đam mê nghiên cứu và giúp đỡ em trong suốt
q trình hồn thành luận án.
Em xin chân thành cảm ơn GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến đã luôn động viên,
tận tâm chỉ bảo, giúp đỡ em về vấn đề học thuật để hoàn thành luận văn.
Em xin chân thành cảm ơn các cán bộ phịng Hóa dƣợc đã giúp đỡ em rất
nhiều về thực nghiệm trong suốt thời gian làm luận văn.
Em xin chân thành cảm ơn đề tài mã số 104.01-2017.318 do TS. Trƣơng
Hồng Hiếu làm chủ nhiệm đề tài đã hỗ trợ về mặt kinh phí cho luận văn.
Em xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo, tập thể các thầy cô, anh chị và các
bạn tại Học Viện Khoa học và Công nghệ, bạn bè và ngƣời thân đã tạo điều kiện
giúp đỡ em trong suốt q trình học tập và hồn thành luận văn.
Em xin gửi lời cảm ơn đến Ban giám hiệu, các thầy cô, bạn bè và đồng
nghiệp Trƣờng THPT Mộc Lỵ đã tạo điều kiện cho em trong quá trình học tập.
Tác giả luận văn

Phan Thị Thùy Ninh

ii


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ................................................................. vi
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ............................................................................. vii
DANH MỤC CÁC HÌNH .............................................................................. viii
DANH MỤC CÁC BẢNG................................................................................ x

MỞ ĐẦU ........................................................................................................... 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ............................................................................. 2
1.1. Lịch sử tìm ra Crown Ethers .................................................................. 2
1.2. Các phƣơng pháp tổng hợp Azacrown ether.......................................... 5
1.2.1 Tổng hợp khuôn mẫu ...................................................................... 5
1.2.2 Phƣơng pháp Sulfonamide .............................................................. 7
1.2.3. Tổng hợp azacrown ethers thơng qua phản ứng amide hóa......... 11
1.2.4 Tổng hợp Azacrown ether sử dụng phản ứng giữa acid
dicarboxylic và diamine. ......................................................................... 13
1.2.5 Phản ứng đóng vịng kiểu càng cua .............................................. 14
1.2.6. Tổng hợp aza crown ether dựa trên phản ứng Petrenko–Kritchenko
................................................................................................................. 15
1.3. Ứng dụng của các hợp chất Azacrown ether ....................................... 16
1.3.1. Crown ether tạo các ngăn nƣớc ..................................................... 16
1.3.2. Vai trò của crown ethers nhƣ chất mang vận chuyển ion ............. 19
1.3.3. Kênh ion dựa trên crown ether ...................................................... 20
1.3.4. Crown ether làm vector mục tiêu .................................................. 21
1.3.5. Crown ether làm chất mang nano ................................................. 23
iii


1.3.6. Ảnh hƣởng của crown ether đến khả năng hòa tan và tính thấm của
thuốc ........................................................................................................ 24
1.3.7. Tác dụng gây độc tế bào của crown ether ..................................... 24
CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........ 26
2.1. Hóa chất và thiết bị .............................................................................. 26
2.1.1. Hóa chất và dung mơi ................................................................... 26
2.1.2. Định tính phản ứng và kiểm tra độ tinh khiết của các hợp chất
bằng sắc kí lớp mỏng. ............................................................................. 26
2.1.3. Thiết bị nghiên cứu ....................................................................... 26

2.1.4. Đánh giá hoạt tính sinh học của các hợp chất. .............................. 27
2.1.5. Phƣơng pháp sắc ký cột ................................................................ 27
2.1.6. Phƣơng pháp kết tinh sản phẩm và cách tính hiệu suất ................ 27
2.2. Tổng hợp một số dẫn xuất mới azacrown ether ................................... 28
2.2.1. Tổng hợp hợp chất: 22,24-dimethyl-8,11,14-trioxa-25azatetracyclo[19.3.1.02,7.015,20]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen23-one (78) .............................................................................................. 28
2.2.2. Tổng hợp hợp chất: 22-Phenyl-8,11,14-trioxa-25azatetracyclo[19.3.1.02,7.015,20]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23one (80) .................................................................................................. 29
2.2.3. Tổng hợp hợp chất: 25-N-(2’-Chloroacetyl)-22,24-dimethyl8,11,14-trioxa-25-azatetracyclo-[19.3.1.02,7.015,20]pentacosa2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23-one (81). ................................................. 30
2.2.4. Tổng hợp hợp chất: 25-N-{2’-[(5’’,6’’-Di(furan-2-yl)-1’’,2’’,4’’triazin-3’’-yl)thio]acetyl}-22,24-dimethyl-8,11,14-trioxa-25-

iv


azatetracyclo-[19.3.1.02,7.015,20]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23one (83). ................................................................................................. 31
2.2.5. Tổng hợp hợp chất: 2-[22,24-Dimethyl-23-oxo-8,11,14-trioxa-25azatetracyclo[19.3.1.02,7.015,20]-pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-25yl]acetonitrile (84). .................................................................................. 32
2.2.6. Tổng hợp hợp chất: 2-[22-Phenyl-23-oxo-8,11,14-trioxa-25azatetracyclo[19.3.1.02,7.015,20]-pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-25yl]acetonitrile (85). .................................................................................. 33
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .................................................. 35
3.1. Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4 ether ......................................... 35
3.1.1. Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4-ether (78) .......................... 36
3.1.2. Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4-ether (80) .......................... 37
3.2. Tổng hợp hợp chất lai của azacrown ether (83)................................... 38
3.2.1. Tổng hợp hợp chất 81 ................................................................... 38
3.2.2. Tổng hợp hợp chất lai 83 .............................................................. 41
3.3. Tổng hợp hợp chất chứa nhóm CH2CN tại nitơ................................... 44
3.3.1. Tổng hợp hợp chất 84 ................................................................... 44
3.3.2. Tổng hợp hợp chất 85. .................................................................. 46
3.4. Đánh giá hoạt tính sinh học của các hợp chất bằng chƣơng trình PASS.
..................................................................................................................... 50
KẾT LUẬN ..................................................................................................... 52
TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................... 53


v


DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
MCR

Multicomponent reaction

EDTA

Ethylenediaminetetraacetic acid

DMF

Dimethylformamide

THF

Tetrahydrofuran

Boc2O

Di-tert-butyl dicarbonate

DIPEA

N,N-Diisopropylethylamine

DCM


Dichloromethane

p-TsCl

4-Toluenesulfonyl chloride

DCC

Dicyclohexylcarbodimide

DPPA

Diphenylphosphoryl azide

HOBt

Hydroxybenzotriazole

DNA

Deoxyribonucleic acid

IR

Infrared

NMR

Nuclear magnetic resonance


HRMS

High-resolution mass spectrometry

TEBAC

Triethylbenzyl amoni cloride

vi


DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1. Tổng hợp hợp chất tetrame furan-acetone (4) ............................. 3
Sơ đồ 1.2. Tổng hợp dibenzo-18-crown-6 (9) .............................................. 4
Sơ đồ 1.3. Tổng hợp hợp chất tetraazadien (12) ........................................... 6
Sơ đồ 1.4. Tổng hợp hợp chất 15 .................................................................. 7
Sơ đồ 1.5. Tổng hợp polytosylate vòng (18) ................................................ 8
Sơ đồ 1.6. tổng hợp hợp chất vòng 12 cạnh (21) và vòng 15 cạnh (22) ....... 9
Sơ đồ 1.7. Tổng hợp hợp chất 25 ................................................................ 10
Sơ đồ 1.8. Tổng hợp crown ether aminoacid 28. ........................................ 10
Sơ đồ 1.9. Tổng hợp hợp chất vòng azacrown (32) .................................... 11
Sơ đồ 1.10. Tổng hợp hợp chất azacrown (36) ........................................... 12
Sơ đồ 1.11. Tổng hợp hợp chất vịng chứa một nhóm amide (39) ............. 13
Sơ đồ 1.12.................................................................................................... 14
Sơ đồ 1.13. Tổng hợp azacrown theo phản ứng đóng vịng kiểu càng cua 15
Sơ đồ 1.14. Tổng hợp azacrown ether dựa trên phản ứng Petrenko–Kritchenko
..................................................................................................................... 16
Sơ đồ 3.1. Sơ đồ tổng quát phản ứng tổng hợp piperidoaza-11-crown-4 ether
..................................................................................................................... 35
Sơ đồ 3.2. Cơ chế phản ứng Petrenko – Kritchenko ................................... 36

Sơ đồ 3.3. Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4 ether (78) ....................... 37
Sơ đồ 3.4. Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4 ether (80) ....................... 37
Sơ đồ 3.5. Tổng hợp hợp chất (81) ............................................................. 38
Sơ đồ 3.6. Tổng hợp hợp chất lai 83 ........................................................... 42
Sơ đồ 3.7. Tổng hợp hợp chất lai 84 ........................................................... 44
Sơ đồ 3.8. Tổng hợp hợp chất lai 85 ........................................................... 47

vii


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Cấu trúc hợp chất 1 ....................................................................... 2
Hình 1.2. Cấu trúc của tetrame ethylene oxide (5) ....................................... 3
Hình 1.3. Cấu trúc hợp chất nonactin (10) .................................................... 5
Hình 1.4. Cấu trúc của azacrown ether với Ag (I) ...................................... 17
Hình 1.5. Cấu trúc của cholestanyl ............................................................. 18
Hình 1.6. Cấu trúc của PCE ....................................................................... 18
Hình 1.7. Cấu trúc của 12-crown-4L, 15-crown-5L và NAP5 ................... 19
Hình 1.8. Cấu trúc của crown ether mạch hở .............................................. 19
Hình 1.9. Cấu trúc của 21-crown-7 ............................................................. 20
Hình 1.10. Cấu trúc của chất hoạt động bề mặt trong MLM ...................... 20
Hình 1.11. Cấu trúc của các dẫn xuất ure crown ether ............................... 21
Hình 1.12. Cấu trúc của hợp chất 61 và 62 ................................................. 22
Hình 1.13. Cấu trúc của dẫn xuất của actinocin có chứa benzo-15-crown-5 và
benzo-18-crown-6 ....................................................................................... 22
Hình 1.14. Cấu trúc của hợp chất 67........................................................... 23
Hình 1.15. Cấu trúc của perfluoro-1,5-crown ether (PFCE) ...................... 23
Hình 1.16. .................................................................................................... 24
Hình 1.17. Cấu trúc của Boc-CEHR và Arg-CEHR ................................... 25
Hình 3.1. Phổ 1H-NMR của hợp chất 81 .................................................... 38

Hình 3.2. Phổ IR của hợp chất 81 ............................................................... 40
Hình 3.3. Phổ MS của hợp chất 81 ............................................................. 41

viii


Hình 3.4. Phổ 1H-NMR của hợp chất 83 .................................................... 42
Hình 3.5. Phổ 1H-NMR của hợp chất 84 .................................................... 45
Hình 3.6. Phổ MS của hợp chất 84 ............................................................. 46
Hình 3.7. Phổ 1H-NMR của hợp chất 85 .................................................... 47
Hình 3.8. Phổ IR của hợp chất 85 ............................................................... 49
Hình 3.9. Phổ MS của hợp chất 85 ............................................................. 50

ix


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1. Hoạt tính sinh học của các hợp chất đánh giá bằng chƣơng trình
PASS………………………………………………………………………51

x


MỞ ĐẦU
Những năm gần đây, với sự phát triển mạnh mẽ của phản ứng ngƣng tụ
đa tác nhân (multicomponent reaction-MCR), tổng hợp hóa dƣợc đã có những
tiến bộ nhất định nhƣ: phát triển thành công nhiều phƣơng pháp tổng hợp các
hệ dị vịng mới, góp phần xây dựng hệ thống thƣ viện các hoạt chất hữu ích,
các hợp chất mới đa dạng và phong phú về cấu trúc. Trong số đó phải kể đến
hệ dị vịng ngƣng tụ chứa đồng thời vòng crown ether (phần A) và các dị

vòng chứa nitơ (phần B), trong số đó có nhiều hợp chất thể hiện hoạt tính gây
độc tế bào tốt trên một số dòng tế bào ung thƣ nhƣ: HepG2, RD, FL, Lu,
MCF7, PC3… [1, 2]. Trong đó, có nhiều hợp chất gây độc tế bào cao đối với
các dòng tế bào ung thƣ và khơng thể hiện hoạt tính gây độc tế bào đối với
các dòng tế bào thƣờng Vero [3].
Mặc dù có tiềm năng ứng dụng cao trong việc nghiên cứu phát triển các
hoạt chất chống ung thƣ mới, nhƣng các hợp chất azacrown ether này chƣa
đƣợc tập trung nghiên cứu chuyển hóa hóa học nhằm tìm kiếm các hợp chất
có khả năng thể hiện hoạt tính sinh học tốt hơn, cũng nhƣ khảo sát nghiên cứu
ảnh hƣởng tƣơng hỗ giữa các phần crown ether (A) và các dị vòng chứa nitơ
(B). Vì vậy, chúng em chọn đề tài “nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất
azacrown ether” nhằm tìm kiếm các dẫn xuất mới có khả năng thể hiện hoạt
tính sinh học cao.

1


CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Lịch sử tìm ra Crown Ethers
Năm 1987, Charles Pedersen, Donald Cram và Jean-Marie Lehn đã
đƣợc trao giải Nobel Hóa học cho cơng trình nghiên cứu của họ về crown
ether và cryptand (dẫn xuất hai vòng chứa nitơ của crown ether). Cơng trình
tiên phong của họ đã thúc đẩy sự phát triển của một lĩnh vực hóa học mới
đƣợc gọi là: hóa học vịng lớn hoặc hóa học siêu phân tử [4,5]. Hóa học vịng
lớn nghiên cứu tƣơng tác giữa các nguyên tử của vòng lớn và các ion kim loại
khác nhau [5]. Kể từ khi Charles J. Pedersen khám phá ra hợp chất crown
ether vào năm 1967 [6], rất nhiều hợp chất vòng lớn đã đƣợc tổng hợp và khả
năng tạo ion phức của chúng cũng đƣợc nghiên cứu.
Thực tế, đã có các nghiên cứu trƣớc so với Pedersen về hợp chất vịng
lớn, tuy nhiên ơng đƣợc ghi nhận với khám phá đó là do: ơng là ngƣời đầu

tiên nhận ra khả năng tạo phức của các hợp chất này và mô tả các đặc điểm
của cụ thể của sự tạo phức.
Một số nghiên cứu ban đầu về hóa học các hợp chất vịng lớn là của
Lüttringhaus [7], trong nghiên cứu này tác giả chỉ quan tâm đến việc điều chế
các phân tử vòng lớn bằng cách: Cho các dẫn xuất diol phản ứng với
resorcinol (nhƣ một tác nhân nucleophile), kết quả là phân lập đƣợc một số
polyether vịng lớn có cấu trúc chung (1). Các hợp chất này khơng có đủ
nhóm cho điện tử để tạo liên kết với cation.

Hình 1.1. Cấu trúc hợp chất 1

2


Năm 1955, Brown và cộng sự [8] thực hiện phản ứng ngƣng tụ của
furan (2) và acetone (3) trong sự có mặt của acid protic hoặc acid Lewis, sản
phẩm thu đƣợc là tetrame furan-acetone (4) (Sơ đồ 1.1). Tác giả đã đặt tên
cho các hợp chất ban đầu này là anhydrotetrame.

Sơ đồ 1.1. Tổng hợp hợp chất tetrame furan-acetone (4)
Năm 1957, Stewart, Wadden và Borrows [9] đã đƣợc cấp bằng sáng
chế cho quy trình tổng hợp vịng oligome của ethylene oxide. Trong nghiên
cứu này, oxiran đƣợc xử lý với akyl nhôm, kẽm, và magie để tạo dioxan và
nhiều hợp chất vịng khác, một trong số đó là vịng tetrame của ethylene oxide
(5). Trong cùng năm đó, Wilkinson và cộng sự [10] đã cơng bố quy trình tổng
hợp một tetramer vịng từ propylene oxide. Các nhà nghiên cứu đã nhận ra
các tính chất thú vị của các hợp chất vịng nhƣng khơng đánh giá cao tiềm
năng của chúng.

Hình 1.2. Cấu trúc của tetrame ethylene oxide (5)


3


Sau đó vào năm 1967, Pedersen tổng hợp dibenzo-18-crown-6 nhƣ một
sản phẩm phụ trong quá trình tổng hợp biphenol (8) [6]. Catechol (6) đã đƣợc
bảo vệ một nhóm OH phản ứng với ether 2,2’-dichlorodiethyl (7) sử dụng
NaOH trong n-butanol thu đƣợc dẫn xuất phenolic (8) sau khi loại nhóm bảo
vệ. Một lƣợng nhỏ catechol khơng đƣợc bảo vệ nhóm chức cũng có mặt trong
hỗn hợp phản ứng ban đầu và đã thu đƣợc crown ether (9) (Sơ đồ 1.2).
Pedersen là ngƣời đầu tiên nhận ra khả năng tạo phức của hợp chất này. Ơng
nhận thấy rằng, dibenzo-18-crown-6 (9) có khả năng tăng độ tan trong
methanol khi có mặt của NaOH. Điều này đƣợc cho là do sự tạo phức giữa
crown ether và ion natri. Pedersen cũng chỉ ra rằng có thể đƣợc phối hợp với
những hợp chất giàu điện tử hoặc lƣu huỳnh và nitơ có thể thay thế cho oxy.
Cram và cộng sự [11] đã nghiên cứu kỹ hơn về những khám phá này và đƣa
ra thuật ngữ phức chất chủ - khách để mô tả mối quan hệ giữa ether crown
(chủ) và ion kim loại (khách).

Tác nhân và điều kiện: (i) NaOH, n-BuOH, Hồi lƣu
Sơ đồ 1.2. Tổng hợp dibenzo-18-crown-6 (9)
Trong những năm tiếp theo, kể từ khi tổng hợp dibenzo-18-crown-6,
một lƣợng lớn các hợp chất vòng lớn đã đƣợc tổng hợp và làm tăng hiểu biết
đối với tƣơng tác chủ - khách [12]. Điều này cho phép hiểu rõ về tính chất và
4


khả năng của các crown ether và ionophore quan trọng về mặt sinh học.
Nonactin (10), một kháng sinh tetralide vòng, là một ionophore tự nhiên có
khả năng liên kết với cation và vận chuyển cation, hiện đã đƣợc hiểu rõ hơn

về các nguyên tắc đƣợc phát hiện thông qua nghiên cứu về crown ether.

Hình 1.3. Cấu trúc hợp chất nonactin (10)
Việc đƣa các hệ thống sinh học vào cấu trúc crown ether đã cung cấp
cho các nhà khoa học cái nhìn sâu sắc hơn về ionophore sinh học, chẳng hạn
nhƣ các peptide vịng [13] và kháng sinh macrolide [14]. Ngồi ra, các hợp
chất vòng lớn đã đƣợc tổng hợp dựa trên sự tƣơng đồng của chúng với các hệ
thống sinh học. Điều này cung cấp cho các phân tử khả năng bắt chƣớc các
khía cạnh khác nhau của hệ thống sinh học cao phân tử [15].
1.2. Các phƣơng pháp tổng hợp Azacrown ether
1.2.1 Tổng hợp khuôn mẫu
Năm 1907, Braun và Tcheriac [16] lần đầu đã tìm ra trong quá trình
tổng hợp phối tử vòng lớn từ pyrrol và o-diaminobenzen (hoặc ocyanobenzamid hoặc các hợp chất tƣơng tự) với kim loại. Năm 1928, một sản
phẩm màu đen đƣợc phân lập trong quá trình tổng hợp phthalimid khi sử dụng
bình phản ứng bằng sắt; Hợp chất này đƣợc chứng minh là phức của sắt với
phthalocyin [17]. Hƣớng nghiên cứu này đã trở thành một phạm vi của ngành
công nghiệp bột màu/thuốc nhuộm. “Hiệu ứng khn mẫu” khơng đƣợc áp
dụng cho q trình tổng hợp các vòng lớn cho đến những năm 1960 khi

5


Busch và cộng sự [18]; Hurley và cộng sự [19] đã nhận ra vai trò của ion sắt.
Busch [18] lƣu ý rằng, dạng phối trí của ion kim loại có thể giữ các nhóm
phản ứng theo hƣớng chính xác để phản ứng đóng vịng xảy ra.
Năm 1960, Curtis và cộng sự [20] đã sử dụng Ni(II) và Cu(II) để thúc
đẩy phản ứng ngƣng tụ đóng vịng của ethylenediamine với aceton để tạo ra
bisimine. Aceton (3) đƣợc thêm vào phức diamine (11) để tạo thành phức
tetraazadien (12) ở cả dạng cis và trans (Sơ đồ 1.3). Các phức này kết tủa
dƣới dạng muối perchlorate. Để giải thích cho cơ chế hình thành các hợp chất

vòng và các trạng thái trung gian. Các tác giả đề xuất rằng, aceton phản ứng
với imine N-isopropylidene để tạo thành imine mesityl oxit, sau đó sẽ trải qua
phản ứng kiểu Michael với nhóm amine liền kề. Ngồi ra, một β-amino
ketone sẽ phản ứng với nhóm amine liền kề để tạo thành imine.

Tác nhân và điều kiện: (i) Nhiệt độ phòng, một tuần, 80%
Sơ đồ 1.3. Tổng hợp hợp chất tetraazadien (12)
Năm 1972, Jackels và cộng sự [21] đã công bố phản ứng của 1,3
diaminopropane monohydrochloride (13) và biaceyl (14) chỉ có thể xảy ra khi
có mặt cobalt acetate tetrahydrate (Sơ đồ 1.4). Việc sử dụng ion kim loại cũng
làm tăng hiệu suất phản ứng [17].

6


Tác nhân và điều kiện: (i): CH3OH, KOH, 15 phút 2oC,
Co(OAc)2.4H2O, CH3OH, nhiệt độ phòng 12 giờ, 30%
Sơ đồ 1.4. Tổng hợp hợp chất 15
Các phối tử imine vòng lớn có thể đƣợc khử thành các amine vịng khi
sử dụng H2/xúc tác, NaBH4, Ni-Al hoặc khử catot [17]. Quá trình loại bỏ kim
loại tiếp theo có thể đƣợc thực hiện bằng cách thêm acid, quá trình trao đổi
phối tử với cyanid, sulfid hoặc EDTA [22]. Trong một số trƣờng hợp, việc
loại bỏ kim loại tỏ ra khó khăn [21].
1.2.2 Phƣơng pháp Sulfonamide
Năm 1974, Richman và Atkins [23] đã công bố một cách tổng quát về
việc sử dụng phản ứng sulfonamide cho quá trình tổng hợp polyazacrown.
Việc chuyển amine thành sulfonamide làm tăng tính acid, làm nitơ tách
proton dễ hơn và cho phép phản ứng theo kiểu SN2. Ban đầu, muối dinatri của
polysulfonamit


(16)

đƣợc

phản

ứng

với

ditosylate

(17)

trong

dimethylformamide để tạo ra polytosylate vòng (18) (Sơ đồ 1.5). Loại nhóm
tosyl bằng acid sulfuric tạo ra vịng polyamine với hiệu suất 80%. Việc sử
dụng dạng ester tosylate hoặc mesylate thu đƣợc sản phẩm có hiệu suất cao
hơn [24]. Phƣơng pháp sulfonamide có thể đƣợc sử dụng để tổng hợp các
vòng nhỏ và các vòng lớn bao gồm các azacrown có mặt các dị nguyên tố.

7


Tác nhân và điều kiện: (i) DMF, 100oC, 17 đƣợc thêm trong 1-2 giờ, 80%
Sơ đồ 1.5. Tổng hợp polytosylate vòng (18)
Richman và Atkins sử dụng muối sulfonamide đã đƣợc tổng hợp trƣớc
đó, tuy nhiên tác nhân nucleophile sulfonamide có thể đƣợc tổng hợp tại chỗ
bằng cách sử dụng một base. Các muối carbonat kim loại thƣờng đƣợc sử

dụng để tạo tác nhân nucleophil. Khi sử dụng các muối carbonat khác nhau có
thể ảnh hƣởng đến hiệu suất phản ứng vịng hóa tạo azacrown. Chavez và
Sherry [25] nhận thấy việc sử dụng K2CO3 và Cs2CO3 trong
dimethylformamid thu đƣợc kết quả tốt nhất, trong khi sử dung Li 2CO3 và
Na2CO3 không thu đƣợc sản phẩm. NaH và KH thƣờng đƣợc sử dụng khi cần
base mạnh hơn carbonat để đề proton hóa sulfonamide.
Ngun tử nitơ đƣợc tosyl hóa khơng chỉ làm tăng tính acid mà cịn bảo
vệ ngun tử nitơ khỏi phản ứng tiếp theo. Ví dụ, phản ứng giữa 2aminophenol (19) và tetraethylene glycol dichlorid (20) có thể thu đƣợc hai
sản phẩm monoaza. Lockhart và cộng sự [26] đã tổng hợp hợp chất vòng 12
cạnh (21) và vòng 15 cạnh (22) (Sơ đồ 1.6). Trong trƣờng hợp này, tác giả
nhận thấy khi thay đổi dung mơi có thể thu đƣợc crown ether nhƣ mong
muốn. Tuy nhiên, trong nhiều trƣờng hợp điều đó khơng phải đơn giản.

8


Sơ đồ 1.6. tổng hợp hợp chất vòng 12 cạnh (21) và vịng 15 cạnh (22)
Có ba phƣơng pháp chính để loại bỏ nhóm tosyl: (1) thủy phân acid hóa
bằng acid sulfuric đặc, (2) phân cắt liên kết bằng hỗn hợp HBr và CH 3COOH,
(3) khử bằng LiAlH4. Việc chọn phƣơng pháp để loại bỏ nhóm bảo vệ dựa
trên độ nhạy của vịng và những nhóm thế của nó đối với các điều kiện cụ thể.
Gần đây, Fukuyama và cộng sự [27] đã chỉ ra rằng có thể loại bỏ nhóm para
hoặc ortho-nitrobenzenesulfonyl tƣơng đối dễ dàng bằng cách sử dụng
thiophenol và K2CO3 trong DMF. Tuy nhiên, trong một số trƣờng hợp khi bổ
sung thiolate để loại nhóm para-nitrobenzenesulfonyl thì tạo thành
phenylthioether. Hiện tƣợng này không xảy ra khi loại nhóm orthonitrobenzenesulfonyl [28].
Phƣơng pháp sulfonamide là phƣơng pháp nổi bật trong tổng hợp
azacrown ether, tuy nhiên có thể sử dụng các nhóm bảo vệ khác. Nhóm
diethoxyphosphoryl có hoạt tính cao đối với amine bậc một và có thể loại bỏ
bằng cách sử dụng HCl dạng khí trong THF [29]. Nhóm trifluoroacetyl cũng

đƣợc sử dụng [30]. Nó có thể dễ dàng tổng hợp và loại bỏ sau phản ứng.
Nhƣợc điểm của nhóm này là hiệu suất đóng vịng thấp do độ âm điện của
nhóm trifluoroacetyl làm giảm tính ái nhân của nguyên tử nitơ. Khi khả năng
phản ứng không cần thiết, thì nhóm bảo vệ benzyl có thể đƣợc sử dụng và dễ
dàng loại bỏ bằng cách thủy phân.

9


Năm 2020, Schneider và cộng sự [31] đã tổng hợp dẫn xuất mới của
Aza-Crown Ether có chứa nhóm chức amino acid. Trong nghiên cứu này, đầu
tiên tác giả đã điều chế phân tử tiền chất có chứa nitơ theo Sơ đồ 1.7.

Sơ đồ 1.7. Tổng hợp hợp chất 25, Tác nhân và điều kiện: (a) 2(2chloroethoxy)ethanol, Na2CO3, toluene, 61%; (b) Boc2O, DIPEA, DCM,
85% (c) p-TsCl, KOH, DCM, 82%
Tiếp theo, phản ứng đóng vịng của 25 với dẫn xuất của
dihydroxyphenylalanin (26) thu đƣợc crown ether amino acid có chứa nhóm
Boc (27) với hiệu suất 60% (Sơ đồ 1.8). Sau đó, nhóm Boc đƣợc loại bỏ bằng
cách thủy phân với HCl trong nƣớc để thu đƣợc aza-Crown ether 28. Trong
trƣờng hợp này, gốc ether có thể chịu đƣợc các điều kiện phản ứng axit mà
không bị ảnh hƣởng. Hiệu suất tổng cộng từ hợp chất 23 là 27%.

Sơ đồ 1.8. Tổng hợp crown ether aminoacid 28. Tác nhân và điều kiện: (a) tác
nhân 25, Cs2CO3, MeCN, 60%, (b) dung dịch HCl 1M, 1,4-dioxane, 90%

10


1.2.3. Tổng hợp azacrown ethers thông qua phản ứng amide hóa
Các vịng lớn có nhóm chức amide (lactam) là những hợp chất trung

gian thƣờng đƣợc sử dụng trong tổng hợp các azacrown khác nhau. Phản ứng
đóng vịng có thể đƣợc thực hiện bằng cách thêm nguyên tử nitơ vào diester
hoặc diacid chloride hoặc bằng phản ứng cộng Michael vào ester α,β- khơng
no. Khi thêm nitơ vào diester tạo thành vịng bislactam, q trình đóng vịng
này thƣờng đƣợc gọi là phƣơng pháp Tabushi.
Năm 1977, Tabushi và cộng sự đã nghiên cứu tổng hợp azacrown nhƣ
sau: (1) phản ứng giữa 1,3-bis(2’-aminoethylpropane) (29) và diethyl
malonate (30) tạo ra bisamide (31); (2) Khử nhóm amide sử dụng
borane/tetrahydrofuran tạo ra hợp chất vòng azacrown (32) (Sơ đồ 1.9) [32].
LiAlH4 cũng đƣợc sử dụng để khử các amide [17].

Tác nhân và điều kiện: (i) EtOH, hồi lƣu 3 ngày; (ii) B2H6/THF, hồi lƣu 24
giờ, HCl, KOH/CH3OH, 80%
Sơ đồ 1.9. Tổng hợp hợp chất vòng azacrown (32)
Trong dung môi alcol, ester phản ứng với amin bậc một nhƣng khơng
phản ứng với amine bậc hai, điều đó tránh đƣợc việc phải bảo vệ nitơ [32].
Trong khi sử dụng diacid chlorid thì phải bảo vệ nitơ. Stetter and Marx [33] là
ngƣời đầu tiên sử dụng phản ứng giữa diamine và diacid chlorid trong phản
ứng tổng hợp tetraaza vòng. Phản ứng đóng vịng này có độ chọn lọc sản
phẩm rất cao và khơng có sản phẩm phụ. Dietrich và cộng sự [34, 35] lần đầu
sử dụng phƣơng pháp này để tổng hợp các hợp chất diazacrown. Sau đó

11


Dietrich và cộng sự [36] đã tổng hợp các hợp chất vịng lớn có chứa nhiều
ngun tử nitơ bằng cách sử dụng phƣơng pháp này. Bisamide (35) đƣợc tạo
thành bằng phản ứng của diamine (33) và diacid chloride (34). Azacrown (36)
nhận đƣợc sau khi khử hợp chất 35 bằng B2H6/THF và đun hồi lƣu trong 20
giờ, sản phẩm thu đƣợc với hiệu suất 85%.


Tác nhân và điều kiện: (i) NEt3, CH2Cl2/toluen (3:2), nhiệt độ phòng 7 giờ;
(ii) B2H6/THF, hồi lƣu 20 giờ, 85%
Sơ đồ 1.10. Tổng hợp hợp chất azacrown (36)
Phản ứng của ester α,β – không no 37 với diamine (38) tạo thành hợp
chất vịng chứa một nhóm amide (39) (Sơ đồ 1.11). Quá trình phản ứng đƣợc
tiến hành thơng qua phản ứng cộng Michael của một nhóm amine với nguyên
tử carbon β không no, tiếp theo phản ứng amide hóa bởi nhóm chức amine
cịn lại và nhóm chức ester. Kumura và cộng sự [37] cũng sử dụng phƣơng
pháp này để tổng hƣợp triamine, tetraamine và pentaamine. Nhóm chức
lactam đƣợc loại bỏ để thu đƣợc azacrown. Tuy nhiên, hiệu suất phản ứng nói
chung là thấp.

12


Tác nhân và điều kiện: (i) CH3OH, nhiệt độ phòng 12 giờ → hồi lƣu 24 giờ,
50%
Sơ đồ 1.11. Tổng hợp hợp chất vịng chứa một nhóm amide (39)
1.2.4

Tổng hợp Azacrown ether sử dụng phản ứng giữa

acid

dicarboxylic và diamine.
Bisamide có thể đƣợc tạo thành trong phản ứng giữa acid dicarboxylic
và một diamine. Trong các trƣờng hợp này, nhóm chức của acid dicarboxylic
phải đƣợc hoạt hóa. Việc sử dụng dicyclohexylcarbodimide (DCC),
diphenylphosphoryl azide (DPPA) và nhiều tác nhân hoạt hóa khác để tổng

hợp azacrown ether với hiệu suất cao. Qian và cộng sự [38] đã cho hợp chất
33 phản ứng với dẫn xuất của acid carboxylic (34) với sự có mặt của DPPA
trong dung môi DMF để thu đƣợc hợp chất 35 (Sơ đồ 1.10). Các nghiên cứu
khác sử dụng DCC với hydroxybenzotriazole (HOBt) để tổng hợp azacrown
với hiệu suất trong khoảng 50-55% [39]. Ví dụ hoạt hóa acid carboxylic bằng
DCC đƣợc đƣa ra nhƣ sơ đồ 1.12.

13