BỘ CÔNG THƯƠNG
TRƯỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHIỆP HÀ NỘI

ĐINH THỊ TRANG

NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP FELODIPIN THEO
PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ ĐA TÁC NHÂN ĐỊNH HƯỚNG ỨNG
DỤNG LÀM THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP

LUẬN VĂN THẠC SĨ KỸ THUẬT HÓA HỌC

Hà Nội – 2018


BỘ CÔNG THƯƠNG
TRƯỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHIỆP HÀ NỘI

ĐINH THỊ TRANG
NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP FELODIPIN THEO
PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ ĐA TÁC NHÂN ĐỊNH HƯỚNG ỨNG
DỤNG LÀM THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH CAO HUYẾT ÁP
Chuyên ngành : Kỹ thuật Hóa học
Mã số

: 8520301

LUẬN VĂN THẠC SĨ KỸ THUẬT HÓA HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PGS.TS VŨ MINH TÂN
2. TS. ĐOÀN DUY TIÊN

Hà Nội –2018


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đề tài luận văn thạc sỹ: “Nghiên cứu quy trình
tổng hợp felodipine theo phản ứng ngưng tụ đa tác nhân định hướng ứng
dụng làm thuốc điều trị bệnh cao huyết áp” là do tôi thực hiện với sự
hướng dẫn của PGS. TS Vũ Minh Tân và TS. Đồn Duy Tiên. Đây khơng
phải là bản sao chép của bất kỳ một cá nhân, tổ chức nào. Các kết quả
thực nghiệm, số liệu, nguồn thông tin trong luận văn là do tơi tiến hành,
trích dẫn, tính tốn và đánh giá.
Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm về những nội dung mà tơi đã
trình bày trong luận văn này.
Hà Nội, ngày 28 tháng 10 năm 2018
Học viên

Đinh Thị Trang


i

LỜI CẢM ƠN
Tơi xin bày tỏ lịng cảm ơn sâu sắc tới PGS.TS Vũ Minh Tân và
TS. Đoàn Duy Tiên, đã trực tiếp hướng dẫn tôi thực hiện luận văn, luôn
quan tâm, động viên và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tơi hồn thành luận
văn.
Tơi chân thành cảm ơn tập thể cán bộ phòng nghiên cứu các hợp chất
thiên nhiên, Viện Hóa học - Viện Hàn Lâm Khoa học và Công nghệ Việt
Nam, đã tạo điều kiện, thiết bị thí nghiệm trong q trình tơi làm thực
nghiệm cũng như có những gợi ý chun mơn giúp tơi có được kết quả

khoa học.
Tôi xin gửi lời cảm ơn các thầy cơ giáo khoa Cơng nghệ Hóa,
Trường Đại học Cơng Nghiệp Hà Nội đã trang bị cho tôi những kiến thức
chuyên mơn bổ ích trong thời gian thực hiện khóa học.
Luận văn này được thực hiện nhờ sự giúp đỡ kinh phí từ đề tài:
“Nghiên cứu quy trình điều chế felodipine làm thuốc điều trị bệnh cao
huyết áp” mã số CNHD.ĐT.077/17-19.
Tôi xin chân thành cảm ơn Trung tâm Đào tạo Sau đại học, Trường
Đại học Công Nghiệp Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tơi trong q
trình học tập, nghiên cứu và hồn thành luận văn.
Tơi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 28 tháng 10 năm
2018
Học viên


ii

Đinh Thị Trang


iii

MỤC LỤC
Trang
MỞ ĐẦU..................................................................................................................
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN...................................................................................
Bảng 1.1. Phân độ THA theo hướng dẫn của Bộ Y tế năm 2010 [4]...................
Bảng 1.2. Phân độ THA cho người lớn ≥ 18 tuổi (JNC VII 2003) [13]..............
Bảng 1.3. Phân độ THA theo WHO - ISH (2003) [23].......................................

1.1.2. Cơ chế bệnh sinh.......................................................................................
1.1.3. Các yếu tố nguy cơ của bệnh tăng huyết áp..............................................
1.1.4. Biến chứng của bệnh cao huyết áp............................................................
1.1.5. Điều trị cao huyết áp...............................................................................
Bảng 1.4. Kết quả điều chỉnh lối sống để điều trị THA (JNC VII-2003)[16]
..........................................................................................................................
1.2. TỔNG QUAN VỀ FELODIPINE............................................................................................

1.2.1. Một số tính chất của felodipine...............................................................
1.2.2. Dược lý của felodipine............................................................................
Bảng 1.5. Một số chế phẩm chứa felodipine có trên thị trường........................
1.2.3.Các phương pháp tổng hợp felodipine.....................................................
Sơ đồ 1.4. Tổng hợp 1,4 -DHP từ methyl 2- (2,3- dichlorobenzylidene)
acetoacetate với methyl 3-aminocrotonate........................................................
Sơ đồ 1.5. Tổng hợp 1,4 –DHP từ 2,3- dichlorobenzaldehyde, methyl 3aminocrotonate và ethyl acetoacetate................................................................
Sơ đồ 1.7. Nâng cao hiệu suất tổng hợp felodipine...........................................
Sơ đồ 1.9. Sơ đồ tổng hợp 1,4 –DHP theo phản ứng ngưng tụ đa tác nhân.......
Bảng 1.6. Một số dẫn xuất của 1,4- DHP sử dụng xúc tác ASA [28]................
Sơ đồ 1.10.Tổng hợp dẫn xuất 1,4 – DHP, xúc tác p- toluenesulfonic acid......
CHƯƠNG 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM.............
2.1.2. Dụng cụ và thiết bị..................................................................................
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..........................................................................................


iv

2.2.1. Phương pháp tổng hợp............................................................................
2.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của xúc tác..............................................................
Sơ đồ 2.2. Tổng hợp felodipine theo phản ứng ngưng tụ đa tác nhân sử dụng
xúc tác p-TSA...................................................................................................

Sơ đồ 2.3. Tổng hợp xúc tác ASA.....................................................................
Hình 2.1. Xúc tác ASA.....................................................................................
Sơ đồ 2.4. Tổng hợp felodipine theo phản ứng ngưng tụ đa tác nhân...............
sử dụng xúc tác ASA........................................................................................
2.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ............................................................
2.3.3. Khảo sát ảnh hưởng của dung mơi..........................................................
2.3.4. Quy trình tổng hợp felodipine theo phản ứng ngưng tụ đa tác nhân sử
dụng Alumina Sulfuric acid làm xúc tác quy mơ 10g/mẻ.................................
Hình 3.1. Phổ hồng ngoại của felodipine..........................................................
Bảng 3.1. Một số đỉnh đặc trưng của felodipine trên phổ IR............................
Hình 3.2. Phổ 1H-NMR của felodipine............................................................
Bảng 3.2. Kết quả quy kết phổ 1H – NMR và 13C-NMR của felodipine [8],
[31]...................................................................................................................
Sơ đồ 3.1. Sơ đồ chung tổng hợp felodipine theo phản ứng ngưng tụ đa tác
nhân..................................................................................................................
Hình 3.5. Sắc ký đồ của felodipine tổng hợp được...........................................
Sơ đồ 3.2. Khảo sát ảnh hưởng của xúc tác......................................................
Bảng 3.3. Kết quả khảo sát sự ảnh hưởng của xúc tác đến quá trình tổng
hợp felodipine...................................................................................................
Sơ đồ 3.3. Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ.....................................................
Bảng 3.4. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ.........................................
3.2.3. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của dung môi.........................................
Sơ đồ 3.4. Khảo sát ảnh hưởng của dung môi...................................................
Bảng 3.5. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của dung môi.......................................
TÀI LIỆU THAM KHẢO.....................................................................................


v

PHỤ LỤC...............................................................................................................


DANH MỤC NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt
THA
HA

Nghĩa của chữ viết tắt
Tăng huyết áp
Huyết áp

THATTh

Tăng huyết áp tâm thu

THATTr

Tăng huyết áp tâm trương

ISH

Hiệp hội tăng huyết áp thế giới (International Society of
Hypertention)

WHO

Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization)

1,4 - DHP

1,4 - dihydropyridine


p-TSA

p- Toluenesulfonic acid

ASA

Alumina Sulfuric acid

MBI

Methyl 2-(2,3-dichlorobenzylidene)-3-oxobutanoat

EtOAC

Ethyl acetate

MeOH

Methanol

EtOH

Ethanol

t-BuOH

t- Butanol

XT


Xúc tác


vi

Dm

Dung môi

to

Nhiệt độ

HPLC

Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High-performance liquid
chromatography)


vii

DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
Trang
MỞ ĐẦU..................................................................................................................
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN...................................................................................
Bảng 1.1. Phân độ THA theo hướng dẫn của Bộ Y tế năm 2010 [4]...................
Bảng 1.2. Phân độ THA cho người lớn ≥ 18 tuổi (JNC VII 2003) [13]..............
Bảng 1.3. Phân độ THA theo WHO - ISH (2003) [23].......................................
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh.......................................................................................

1.1.3. Các yếu tố nguy cơ của bệnh tăng huyết áp..............................................
1.1.4. Biến chứng của bệnh cao huyết áp............................................................
1.1.5. Điều trị cao huyết áp...............................................................................
Bảng 1.4. Kết quả điều chỉnh lối sống để điều trị THA (JNC VII-2003)[16]
..........................................................................................................................
1.2. TỔNG QUAN VỀ FELODIPINE............................................................................................

1.2.1. Một số tính chất của felodipine...............................................................
1.2.2. Dược lý của felodipine............................................................................
Bảng 1.5. Một số chế phẩm chứa felodipine có trên thị trường........................
1.2.3.Các phương pháp tổng hợp felodipine.....................................................
Sơ đồ 1.4. Tổng hợp 1,4 -DHP từ methyl 2- (2,3- dichlorobenzylidene)
acetoacetate với methyl 3-aminocrotonate........................................................
Sơ đồ 1.5. Tổng hợp 1,4 –DHP từ 2,3- dichlorobenzaldehyde, methyl 3aminocrotonate và ethyl acetoacetate................................................................
Sơ đồ 1.7. Nâng cao hiệu suất tổng hợp felodipine...........................................
Sơ đồ 1.9. Sơ đồ tổng hợp 1,4 –DHP theo phản ứng ngưng tụ đa tác nhân.......
Bảng 1.6. Một số dẫn xuất của 1,4- DHP sử dụng xúc tác ASA [28]................
Sơ đồ 1.10.Tổng hợp dẫn xuất 1,4 – DHP, xúc tác p- toluenesulfonic acid......
CHƯƠNG 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM.............
2.1.2. Dụng cụ và thiết bị..................................................................................
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..........................................................................................


viii

2.2.1. Phương pháp tổng hợp............................................................................
2.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của xúc tác..............................................................
Sơ đồ 2.2. Tổng hợp felodipine theo phản ứng ngưng tụ đa tác nhân sử dụng
xúc tác p-TSA...................................................................................................
Sơ đồ 2.3. Tổng hợp xúc tác ASA.....................................................................

Hình 2.1. Xúc tác ASA.....................................................................................
Sơ đồ 2.4. Tổng hợp felodipine theo phản ứng ngưng tụ đa tác nhân...............
sử dụng xúc tác ASA........................................................................................
2.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ............................................................
2.3.3. Khảo sát ảnh hưởng của dung mơi..........................................................
2.3.4. Quy trình tổng hợp felodipine theo phản ứng ngưng tụ đa tác nhân sử
dụng Alumina Sulfuric acid làm xúc tác quy mơ 10g/mẻ.................................
Hình 3.1. Phổ hồng ngoại của felodipine..........................................................
Bảng 3.1. Một số đỉnh đặc trưng của felodipine trên phổ IR............................
Hình 3.2. Phổ 1H-NMR của felodipine............................................................
Bảng 3.2. Kết quả quy kết phổ 1H – NMR và 13C-NMR của felodipine [8],
[31]...................................................................................................................
Sơ đồ 3.1. Sơ đồ chung tổng hợp felodipine theo phản ứng ngưng tụ đa tác
nhân..................................................................................................................
Hình 3.5. Sắc ký đồ của felodipine tổng hợp được...........................................
Sơ đồ 3.2. Khảo sát ảnh hưởng của xúc tác......................................................
Bảng 3.3. Kết quả khảo sát sự ảnh hưởng của xúc tác đến quá trình tổng
hợp felodipine...................................................................................................
Sơ đồ 3.3. Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ.....................................................
Bảng 3.4. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ.........................................
3.2.3. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của dung môi.........................................
Sơ đồ 3.4. Khảo sát ảnh hưởng của dung môi...................................................
Bảng 3.5. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của dung môi.......................................
TÀI LIỆU THAM KHẢO.....................................................................................


ix

PHỤ LỤC...............................................................................................................


DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Trang
MỞ ĐẦU..................................................................................................................
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN...................................................................................
Bảng 1.1. Phân độ THA theo hướng dẫn của Bộ Y tế năm 2010 [4]...................
Bảng 1.2. Phân độ THA cho người lớn ≥ 18 tuổi (JNC VII 2003) [13]..............
Bảng 1.3. Phân độ THA theo WHO - ISH (2003) [23].......................................
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh.......................................................................................
1.1.3. Các yếu tố nguy cơ của bệnh tăng huyết áp..............................................
1.1.4. Biến chứng của bệnh cao huyết áp............................................................
1.1.5. Điều trị cao huyết áp...............................................................................
Bảng 1.4. Kết quả điều chỉnh lối sống để điều trị THA (JNC VII-2003)[16]
..........................................................................................................................


x

1.2. TỔNG QUAN VỀ FELODIPINE............................................................................................

1.2.1. Một số tính chất của felodipine...............................................................
1.2.2. Dược lý của felodipine............................................................................
Bảng 1.5. Một số chế phẩm chứa felodipine có trên thị trường........................
1.2.3.Các phương pháp tổng hợp felodipine.....................................................
Sơ đồ 1.4. Tổng hợp 1,4 -DHP từ methyl 2- (2,3- dichlorobenzylidene)
acetoacetate với methyl 3-aminocrotonate........................................................
Sơ đồ 1.5. Tổng hợp 1,4 –DHP từ 2,3- dichlorobenzaldehyde, methyl 3aminocrotonate và ethyl acetoacetate................................................................
Sơ đồ 1.7. Nâng cao hiệu suất tổng hợp felodipine...........................................
Sơ đồ 1.9. Sơ đồ tổng hợp 1,4 –DHP theo phản ứng ngưng tụ đa tác nhân.......
Bảng 1.6. Một số dẫn xuất của 1,4- DHP sử dụng xúc tác ASA [28]................
Sơ đồ 1.10.Tổng hợp dẫn xuất 1,4 – DHP, xúc tác p- toluenesulfonic acid......

CHƯƠNG 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM.............
2.1.2. Dụng cụ và thiết bị..................................................................................
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..........................................................................................

2.2.1. Phương pháp tổng hợp............................................................................
2.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của xúc tác..............................................................
Sơ đồ 2.2. Tổng hợp felodipine theo phản ứng ngưng tụ đa tác nhân sử dụng
xúc tác p-TSA...................................................................................................
Sơ đồ 2.3. Tổng hợp xúc tác ASA.....................................................................
Hình 2.1. Xúc tác ASA.....................................................................................
Sơ đồ 2.4. Tổng hợp felodipine theo phản ứng ngưng tụ đa tác nhân...............
sử dụng xúc tác ASA........................................................................................
2.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ............................................................
2.3.3. Khảo sát ảnh hưởng của dung mơi..........................................................
2.3.4. Quy trình tổng hợp felodipine theo phản ứng ngưng tụ đa tác nhân sử
dụng Alumina Sulfuric acid làm xúc tác quy mô 10g/mẻ.................................
Hình 3.1. Phổ hồng ngoại của felodipine..........................................................


xi

Bảng 3.1. Một số đỉnh đặc trưng của felodipine trên phổ IR............................
Hình 3.2. Phổ 1H-NMR của felodipine............................................................
Bảng 3.2. Kết quả quy kết phổ 1H – NMR và 13C-NMR của felodipine [8],
[31]...................................................................................................................
Sơ đồ 3.1. Sơ đồ chung tổng hợp felodipine theo phản ứng ngưng tụ đa tác
nhân..................................................................................................................
Hình 3.5. Sắc ký đồ của felodipine tổng hợp được...........................................
Sơ đồ 3.2. Khảo sát ảnh hưởng của xúc tác......................................................
Bảng 3.3. Kết quả khảo sát sự ảnh hưởng của xúc tác đến quá trình tổng

hợp felodipine...................................................................................................
Sơ đồ 3.3. Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ.....................................................
Bảng 3.4. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ.........................................
3.2.3. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của dung môi.........................................
Sơ đồ 3.4. Khảo sát ảnh hưởng của dung môi...................................................
Bảng 3.5. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của dung môi.......................................
TÀI LIỆU THAM KHẢO.....................................................................................
PHỤ LỤC...............................................................................................................

DANH MỤC CÁC HÌNH
Trang
MỞ ĐẦU..................................................................................................................
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN...................................................................................
Bảng 1.1. Phân độ THA theo hướng dẫn của Bộ Y tế năm 2010 [4]...................
Bảng 1.2. Phân độ THA cho người lớn ≥ 18 tuổi (JNC VII 2003) [13]..............


xii

Bảng 1.3. Phân độ THA theo WHO - ISH (2003) [23].......................................
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh.......................................................................................
1.1.3. Các yếu tố nguy cơ của bệnh tăng huyết áp..............................................
1.1.4. Biến chứng của bệnh cao huyết áp............................................................
1.1.5. Điều trị cao huyết áp...............................................................................
Bảng 1.4. Kết quả điều chỉnh lối sống để điều trị THA (JNC VII-2003)[16]
..........................................................................................................................
1.2. TỔNG QUAN VỀ FELODIPINE............................................................................................

1.2.1. Một số tính chất của felodipine...............................................................
1.2.2. Dược lý của felodipine............................................................................

Bảng 1.5. Một số chế phẩm chứa felodipine có trên thị trường........................
1.2.3.Các phương pháp tổng hợp felodipine.....................................................
Sơ đồ 1.4. Tổng hợp 1,4 -DHP từ methyl 2- (2,3- dichlorobenzylidene)
acetoacetate với methyl 3-aminocrotonate........................................................
Sơ đồ 1.5. Tổng hợp 1,4 –DHP từ 2,3- dichlorobenzaldehyde, methyl 3aminocrotonate và ethyl acetoacetate................................................................
Sơ đồ 1.7. Nâng cao hiệu suất tổng hợp felodipine...........................................
Sơ đồ 1.9. Sơ đồ tổng hợp 1,4 –DHP theo phản ứng ngưng tụ đa tác nhân.......
Bảng 1.6. Một số dẫn xuất của 1,4- DHP sử dụng xúc tác ASA [28]................
Sơ đồ 1.10.Tổng hợp dẫn xuất 1,4 – DHP, xúc tác p- toluenesulfonic acid......
CHƯƠNG 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM.............
2.1.2. Dụng cụ và thiết bị..................................................................................
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..........................................................................................

2.2.1. Phương pháp tổng hợp............................................................................
2.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của xúc tác..............................................................
Sơ đồ 2.2. Tổng hợp felodipine theo phản ứng ngưng tụ đa tác nhân sử dụng
xúc tác p-TSA...................................................................................................
Sơ đồ 2.3. Tổng hợp xúc tác ASA.....................................................................
Hình 2.1. Xúc tác ASA.....................................................................................


xiii

Sơ đồ 2.4. Tổng hợp felodipine theo phản ứng ngưng tụ đa tác nhân...............
sử dụng xúc tác ASA........................................................................................
2.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ............................................................
2.3.3. Khảo sát ảnh hưởng của dung mơi..........................................................
2.3.4. Quy trình tổng hợp felodipine theo phản ứng ngưng tụ đa tác nhân sử
dụng Alumina Sulfuric acid làm xúc tác quy mơ 10g/mẻ.................................
Hình 3.1. Phổ hồng ngoại của felodipine..........................................................

Bảng 3.1. Một số đỉnh đặc trưng của felodipine trên phổ IR............................
Hình 3.2. Phổ 1H-NMR của felodipine............................................................
Bảng 3.2. Kết quả quy kết phổ 1H – NMR và 13C-NMR của felodipine [8],
[31]...................................................................................................................
Sơ đồ 3.1. Sơ đồ chung tổng hợp felodipine theo phản ứng ngưng tụ đa tác
nhân..................................................................................................................
Hình 3.5. Sắc ký đồ của felodipine tổng hợp được...........................................
Sơ đồ 3.2. Khảo sát ảnh hưởng của xúc tác......................................................
Bảng 3.3. Kết quả khảo sát sự ảnh hưởng của xúc tác đến quá trình tổng
hợp felodipine...................................................................................................
Sơ đồ 3.3. Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ.....................................................
Bảng 3.4. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ.........................................
3.2.3. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của dung môi.........................................
Sơ đồ 3.4. Khảo sát ảnh hưởng của dung môi...................................................
Bảng 3.5. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của dung môi.......................................
TÀI LIỆU THAM KHẢO.....................................................................................
PHỤ LỤC...............................................................................................................


xiv


1

MỞ ĐẦU
Lý do chọn đề tài
Bệnh tăng huyết áp là bệnh phổ biến trên thế giới cũng như ở Việt Nam,
là mối đe dọa rất lớn đối với sức khỏe của con người, là nguyên nhân gây tàn
phế và tử vong hàng đầu đối với những người lớn tuổi. Chính vì vậy mà tăng
huyết áp đang trở thành một vấn đề thời sự vì sự gia tăng nhanh chóng của

căn bệnh này trong cộng đồng. Theo ước tính của Tổ chức Y tế Thế giới
(WHO), đã có khoảng 1,5 tỷ người trên thế giới bị tăng huyết áp.
Một điều đáng lưu tâm hơn là tỷ lệ những người bị tăng huyết áp cịn
đang gia tăng một cách nhanh chóng ở cả các nước đang phát triển thuộc châu
Á, châu Phi.
Ngay ở Việt Nam, theo một điều tra gần đây nhất của Viện Tim mạch
Quốc gia tại 8 tỉnh, thành phố của nước ta thì tỷ lệ tăng huyết áp của những
người từ 25 tuổi trở lên đã là 27,4%.
Trong báo cáo về sức khoẻ hằng năm của WHO năm 2002 nhấn mạnh,
tăng huyết áp là "kẻ giết người số một".
Tăng huyết áp là bệnh lý có thể gây ra rất nhiều biến chứng khác nhau,
làm cho người bệnh trở nên tàn phế, thậm chí có thể tử vong. Các biến chứng
thường gặp nhất là:
- Các biến chứng về tim: cơn đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim, suy tim...
- Các biến chứng về não: xuất huyết não, nhũn não, bệnh não do tăng huyết áp...
- Các biến chứng về thận: đái ra protein, phù, suy thận...
- Các biến chứng về mắt: mờ mắt, xuất huyết, xuất tiết và phù gai thị.
- Các biến chứng về mạch máu: phình hoặc phình tách thành động mạch,
các bệnh động mạch ngoại vi...
Để phòng ngừa cũng như hạn chế tác hại từ căn bệnh tăng huyết áp,
GS Phạm Gia Khải khuyến cáo, nên đo huyết áp vào những thời điểm nhất


2

định trong ngày, nhớ con số huyết áp của mình như nhớ tuổi. Bên cạnh đó cần
có chế độ dinh dưỡng như khơng ăn mặn, giảm bớt thực phẩm có axit béo, mỡ
động vật….Hạn chế uống rượu bia, cần giảm cân với người béo phì, nên vận
động thể lực mỗi ngày như đi bộ 30 – 45 phút, vận động thể lực nhẹ nhàng 45 ngày 1 tuần. Đặc biệt, cần khám sức khỏe định kỳ 6 tháng 1 lần để phát hiện
và điều trị sớm bệnh (nếu có) [9], [15].

Hiện nay có nhiều thuốc điều trị tăng huyết áp như felodipine,
nifedipine, nicardipine, amlodipine,…Trong đó, felodipine là một trong
những nhóm thuốc được sử dụng rộng rãi tại Việt Nam. Felodipine là thuốc
điều trị cao huyết áp được dùng với số lượng lớn nhờ vào chất dược học
thuận lợi (thời gian bán hủy kéo dài, ít tác dụng phụ, tác dụng hạ huyết áp
rất ổn định). Mặc dù nhu cầu sử dụng felodipine trong nước khá lớn nhưng
nguồn nguyên liệu của loại thuốc này vẫn phải nhập khẩu nên giá thành của
sản phẩm khi đến với người tiêu dùng rất cao.
Đề tài sẽ tập trung giải quyết vấn đề tổng hợp hữu cơ bằng phản ứng
ngưng tụ đa tác nhân, đây là lĩnh vực nghiên cứu rất lý thú của hóa học hữu
cơ và tổng hợp hóa dược. Cho đến nay, việc tổng hợp các hợp hữu cơ bằng
phản ứng ngưng tụ đa tác nhân tại Việt Nam vẫn còn rất mới mẻ và ít được
nghiên cứu.
Dựa vào cơ sở trên chúng tơi chọn đề tài:“Nghiên cứu quy trình tổng
hợp felodipin theo phản ứng ngưng tụ đa tác nhân định hướng ứng dụng
làm thuốc điều trị bệnh cao huyết áp”.
Mục tiêu và nội dung nghiên cứu
Mục tiêu nghiên cứu
Nghiên cứu quy trình tổng hợp felodipine một giai đoạn theo phản ứng
ngưng tụ đa tác nhân.


3

Nội dung nghiên cứu
- Nghiên cứu quy trình tổng hợp felodipine theo phản ứng ngưng tụ đa
tác nhân và một số yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng (dung môi, nhiệt độ và
xúc tác).
- Xác định cấu trúc của chất tổng hợp được bằng các phương pháp phổ.
-Trên cơ sở kết quả nghiên cứu đưa ra quy trình tổng hợp felodipine

10g/mẻ.
Phương pháp nghiên cứu
- Phương pháp tổng hợp hữu cơ cơ bản sử dụng phản ứng one – pot.
- Phương pháp sắc ký bản mỏng: theo dõi phản ứng.
- Phương pháp kết tinh, sắc ký: tinh chế sản phẩm.
- Phổ hồng ngoại (IR) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) dùng xác
định cấu trúc.

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN


4

1.1. TỔNG QUAN VỀ BỆNH CAO HUYẾT ÁP
1.1.1. Định nghĩa và phân loại bệnh cao huyết áp
1.1.1.1. Định nghĩa về bệnh cao huyết áp
Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), Hội tăng huyết áp quốc tế (ISH),
Liên uỷ ban quốc gia về tăng huyết áp của Hoa Kỳ (JNC) đã thống nhất đưa
ra định nghĩa về tăng huyết áp như sau: Tăng huyết áp được xác định khi
huyết áp tâm thu ≥ 140 mmHg hoặc huyết tâm trương ≥ 90 mmHg hoặc đang
sử dụng thuốc chống tăng huyết áp [1].
1.1.1.2. Phân loại bệnh cao huyết áp
Hiện tại có nhiều tài liệu hướng dẫn phân độ THA theo chỉ số huyết áp
khác nhau. Ở đây chúng tôi lựa chọn phân độ THA theo khuyến cáo của Bộ Y
tế năm 2010, của JNC VII 2003, phân độ THA theo Tổ chức Y tế Thế giới
(WHO) - ISH 2004 vì đây là 3 khuyến cáo thường được sử dụng nhất trong
lĩnh vực chẩn đoán và điều trị THA.
Bảng 1.1. Phân độ THA theo hướng dẫn của Bộ Y tế năm 2010 [4]
Phân độ HA


HATTh

HATTr

(mmHg)
(mmHg)
HA tối ưu
< 120
và
< 80
HA bình thường
120 – 129
và/hoặc
80– 84
Tiền THA
130 – 139
và/hoặc
85– 89
THA độ 1
140 – 159
và/hoặc
90– 99
THA độ 2
160 – 179
và/hoặc
100– 109
THA độ 3
≥ 180
và/hoặc
≥ 110

THA tâm thu đơn độc
≥ 140
và
< 90
Nếu HATTh và HATTr không cùng mức phân độ thì chọn mức cao hơn
để xếp loại. THA tâm thu đơn độc cũng được phân độ theo các mức biến
động của HATTh.


5

Bảng 1.2. Phân độ THA cho người lớn ≥ 18 tuổi (JNC VII 2003) [13]
Phân độ THA
Bình thường
Tiền THA
THA độ 1
THA độ 2

HATTh (mmHg)
< 120
120 - 139
140 - 159
≥ 160

HATTr (mmHg)
< 80
80 - 89
90- 99
≥ 100


Theo JNC VII chỉ còn 2 độ phân chia THA, trong đó gọi là độ 2 khi
HATTh ≥ 160 mmHg hoặc HATTr ≥ 100 mmHg. Bệnh nhân tiền THA có
nguy cơ tiến triển thành HATTh. Phân loại này dựa trên HA tại phòng khám.
Nếu HATTh và HATTr khơng cùng một phân loại thì chọn mức HA cao hơn
để xếp loại.
Bảng 1.3. Phân độ THA theo WHO - ISH (2003) [23]
Phân độ THA
THA độ 1
THA độ 2
THA độ 3

HATTh (mmHg)
140 - 159
160 - 179
≥ 180

HATTr (mmHg)
90-99
100 - 109
≥ 110

Phân độ của WHO - ISH chặt chẽ hơn JNC VII. Cách phân độ này
khác với JNC VII là khơng có phân loại tiền THA.
Khi huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương nằm ở hai mức độ khác
nhau, chọn mức độ cao hơn để xếp loại.
Tăng huyết áp tâm thu đơn độc cũng được đánh giá theo mức độ 1, 2
hay 3 theo giá trị của huyết áp tâm thu nếu huyết áp tâm trương < 90 mmHg.
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh
Huyết áp động mạch được tính theo cơng thức:
Huyết áp = Cung lượng tim × Sức cản ngoại vi

Như vậy nếu một trong hai hoặc cả hai yếu tố tăng sẽ làm cho huyết áp
tăng cao. Cơ chế bệnh sinh gồm THA nguyên phát và THA thứ phát:
1.1.2.1. Tăng huyết áp nguyên phát


6

Có 90 – 95% trường hợp là THA khơng có nguyên nhân (THA nguyên
phát). Dưới đây là một số cơ chế đã được công nhận trong bệnh sinh của
THA [3],[5].
- Tăng hoạt động thần kinh giao cảm: Khi tăng hoạt động hệ thần kinh giao
cảm, sẽ làm tăng hoạt động của tim, dẫn đến tăng tần số tim và cung lượng
tim. Đồng thời sẽ gây ra phản xạ co thắt toàn bộ hệ thống động mạch ngoại vi
và động mạch thận làm tăng sức cản ngoại vi dẫn đến hậu quả là THA động
mạch.
-Vai trò của hệ Renin - Angiotensin - Aldosterol (R.A.A): Renin là một enzym
do các tế bào tổ chức cạnh cầu thận và một số tổ chức khác tiết ra khi có các
yếu tố kích thích. Các tế bào cơ trơn trên thành mao mạch đến của tiểu cầu
thận chịu trách nhiệm nhận cảm áp lực của động mạch tiểu cầu thận, kích
thích các tế bào cạnh tiểu cầu thận tiết ra renin để điều hoà huyết áp, duy trì
áp lực lọc ở tiểu cầu thận. Yếu tố kích thích tiết renin là nồng độ muối trong
huyết tương và kích thích thụ cảm thể β adrenergic, khi renin được tiết ra, sẽ
chuyển angiotensinogen thành angiotensin I, sau đó nhờ enzym chuyển
angiotensin I thành angiotensin II, angiotensin II có tác dụng THA do:
+ Kích thích vỏ thượng thận tăng tiết Aldosterol gây tăng giữ nước và
muối.
+ Có hoạt tính co mạch.
- Vai trị của natri trong cơ chế bệnh sinh tăng huyết áp: Một chế độ ăn nhiều
natri (thức ăn có 2% muối, nước uống có 1% muối) ở những người ăn mặn,
khả năng lọc của thận tăng và cũng tăng tái hấp thu nước, làm thể tích máu

tăng. Khi ion natri ứ đọng nhiều trong các sợi cơ trơn ở thành các tiểu động
mạch sẽ làm tăng độ thấm của canxi qua các màng tế bào, dẫn đến tăng khả
năng làm co các mạch máu, tăng sức cản ngoại vi gây tăng huyết áp.


7

- Giảm chất điều hoà huyết áp: Prostaglandin E2 và kallikrein ở thận có
chức năng sinh lý điều hồ huyết áp, hạ canxi máu, tăng canxi niệu. Khi các
chất này thiếu hoặc bị ức chế sẽ gây tăng huyết áp.
-Thay đổi chức năng của thụ cảm thể áp lực: Thụ cảm thể áp lực ở xoang
động mạch cảnh thông qua vịng phản xạ thần kinh điều hồ huyết áp, khi
thay đổi chức năng của thụ cảm thể áp lực xoang động mạch cảnh, vịng phản
xạ ln được duy trì gây THA.
- Quá trình tự vữa xơ: Quá trình tự vữa xơ, làm giảm độ đàn hồi của thành
động mạch lớn gây THA, thường gặp ở người già có HATTh cao trong khi
HATTr vẫn ở mức bình thường.
1.1.2.2. Tăng huyết áp thứ phát
Khi THA chỉ là một triệu chứng của những tổn thương ở một cơ quan
như thận, nội tiết, tim mạch, não… Điều trị nguyên nhân huyết áp sẽ trở lại
bình thường [2]. Ngun nhân gây THA có thể là:
- Bệnh thận ở nhu mô thận: Cơ chế do thận liên quan đến thể tích lịng mạch
hoặc tăng hoạt động của hệ renin - angiotensin - aldosterol, giảm sản xuất
chất giãn mạch cần thiết hoặc kém thải trừ natri nên natri bị giữ lại làm tăng
huyết áp [11].
- Do cường aldosteron và hội chứng Cushing: Hậu quả angiotensin II kích
thích làm tăng aldosteron gây giữ natri bằng cách kích thích sự trao đổi natri
và kali ở ống thận gây giữ nước làm tăng thể tích tuần hồn gây THA [3].
- Hẹp eo động mạch chủ: Trong hẹp eo động mạch chủ gây THA ở chi trên
trong khi lại hạ HA ở chi dưới, HA ở chi trên cao hơn HA ở chi dưới 30

mmHg [11].
- Các nguyên nhân khác: THA kết hợp với tăng kali máu, bệnh to đầu chi,
tăng canxi máu do cường tuyến cận giáp, u tuỷ thượng thận, phụ nữ có thai,
do dị dạng động mạch thận, sử dụng estrogen.


8

1.1.3. Các yếu tố nguy cơ của bệnh tăng huyết áp
Hiện nay y học đã chứng minh có một số yếu tố nguy cơ gây nên bệnh
THA. Dưới đây là một số yếu tố nguy cơ gây bệnh THA thường gặp:
- Đái tháo đường týp 2: Theo thống kê của Tổ chức y tế thế giới thì tỷ lệ bệnh
nhân đái tháo đường týp 2 có THA kèm theo chiếm khoảng 71% [16]. Tại
Việt Nam, theo nghiên cứu của Tô Văn Hải (2005) trên 400 bệnh nhân đái
tháo đường thì có 218 bệnh nhân có kèm theo THA (chiếm tỷ lệ 54,5%). Cao
Mỹ Phương và cộng sự (2005) thì tỷ lệ bệnh nhân đái tháo đường có tăng
huyết áp kèm theo chiếm 55,56% [12].
- Rối loạn lipid máu: Cholesterol và triglycerid máu là các thành phần lipid ở
trong máu. Nồng độ cholesterol máu cao là nguyên nhân chủ yếu của quá
trình xơ vữa động mạch và dần dần làm hẹp lòng các động mạch cung cấp
máu cho tim và các cơ quan khác trong cơ thể. Động mạch bị xơ vữa sẽ kém
đàn hồi cũng chính là yếu tố gây THA.
- Hút thuốc lá, thuốc lào: Trong thuốc lá, thuốc lào có nhiều chất kích thích,
đặc biệt có chất nicotin kích thích hệ thần kinh giao cảm làm co mạch và gây
tăng huyết áp. Vì vậy nếu khơng hút thuốc lá cũng là biện pháp phòng bệnh
THA.
- Uống nhiều bia, rượu: Uống rượu, bia quá mức cũng là yếu tố nguy cơ gây
bệnh tim mạch nói chung và bệnh THA nói riêng. Ngồi ra, uống rượu, bia
q mức cịn gây bệnh xơ gan và các tổn thương thần kinh nặng nề khác từ
đó gián tiếp gây THA.

- Tuổi: Tuổi càng cao thì tần suất mắc bệnh THA càng nhiều, do thành động
mạch bị lão hóa và xơ vữa làm giảm tính đàn hồi và trở nên cứng hơn, vì thế
làm cho huyết áp tâm thu tăng cao hơn còn gọi là THA tâm thu đơn thuần.
- Thừa cân, béo phì: Cân nặng có quan hệ khá tương đồng với bệnh THA,
người béo phì hay người tăng cân theo tuổi cũng làm tăng nhanh huyết áp vì