ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP. HỒ CHÍ MINH
TRƢỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA
------------

TỪ THỊ KIM CÖC

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN XUẤT QUINOLINE ISOQUINOLINE VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH SINH HỌC

CHUYÊN NGÀNH: CƠNG NGHỆ HĨA HỌC
MÃ SỐ CHUN NGÀNH: 60 52 75

LUẬN VĂN THẠC SĨ

TP. HỒ CHÍ MINH - 2014


ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP. HỒ CHÍ MINH
TRƢỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA
------------

TỪ THỊ KIM CÖC

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN XUẤT QUINOLINE ISOQUINOLINE VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH SINH HỌC

CHUYÊN NGÀNH: CƠNG NGHỆ HĨA HỌC
MÃ SỐ CHUN NGÀNH: 60 52 75

LUẬN VĂN THẠC SĨ

HƢỚNG DẪN KHOA HỌC
PGS.TS. BÙI THỊ BỬU HUÊ

TS. TRƢƠNG CHÍ THÀNH

TP. HỒ CHÍ MINH - 2014


CƠNG TRÌNH ĐƢỢC HỒN THÀNH TẠI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA – ĐHQG – HCM
Cán bộ hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS. Bùi Thị Bửu Huê – TS. Trƣơng Chí Thành

Cán bộ chấm nhận xét 1: .........................................................................................

Cán bộ chấm nhận xét 2: .........................................................................................

Luận văn thạc sĩ đƣợc bảo vệ tại Trƣờng Đại học Bách Khoa, ĐHQG Tp.HCM
ngày…..tháng….năm….

Thành phần hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm:
1. ..............................................................................................................................
2. ..............................................................................................................................
3. ..............................................................................................................................
4. ..............................................................................................................................
5. ..............................................................................................................................

Xác nhận của Chủ tịch Hội đồng đánh giá LV và Trƣởng Khoa quản lý chuyên
ngành sau khi luận văn đã đƣợc sửa chữa (nếu có).

CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG

TRƢỞNG KHOA…..



ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM
TRƢỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA

CỘNG HÕA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập - Tự do - Hạnh phúc

NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ
Họ tên học viên:…………TỪ THỊ KIM CÚC .......................... MSHV:…..11884226 .....
Ngày, tháng, năm sinh:……………24/01/1988 ........................ Nơi sinh:….Cần Thơ ......
Chun ngành:……………Cơng nghệ Hóa học ....................... Mã số :…..60 52 75 ......
I. TÊN ĐỀ TÀI: ................................................................................................................
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP DẪN XUẤT QUINOLINE - ISOQUINOLINE VÀ
KHẢO SÁT HOẠT TÍNH SINH HỌC ..............................................................................
II. NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG: ....................................................................................
- Hoàn thành luận văn đúng hạn .........................................................................................
- Tổng hợp dẫn xuất quinoline - isoquinoline và thử nghiệm hoạt tính sinh học ...............
III. NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: ……………………….21/01/2013 .............................
IV. NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ:………….....22/11/2013 .............................
V. CÁN BỘ HƢỚNG DẪN: PGS.TS. Bùi Thị Bửu Huê – TS. Trƣơng Chí Thành .......
.............................................................................................................................................
Tp. HCM, ngày . . . . tháng .. . . năm 20....
CÁN BỘ HƢỚNG DẪN
(Họ tên và chữ ký)

CHỦ NHIỆM BỘ MÔN ĐÀO TẠO
(Họ tên và chữ ký)

TRƢỞNG KHOA….………..
(Họ tên và chữ ký)



LỜI CẢM ƠN

Qua quá trình thực hiện luận văn tốt nghiệp, tôi đã học hỏi đƣợc nhiều kiến
thức, kỹ năng và kinh nghiệm chun mơn rất bổ ích, thiết thực từ Quý thầy cô và
bạn bè. Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến:
- PGS.TS. Bùi Thị Bửu Huê và TS. Trƣơng Chí Thành đã tận tình truyền
đạt những tri thức khoa học uyên bác, đồng thời luôn hƣớng dẫn, động viên, giúp đỡ
cũng nhƣ tạo mọi điều kiện tốt nhất để tơi vuợt qua những khó khăn, trở ngại trong
suốt thời gian nghiên cứu và thực hiện đề tài.
- Các Thầy Cơ – Khoa Kỹ thuật Hóa học – Trƣờng Đại học Bách Khoa Tp.
Hồ Chí Minh đã tận tình giảng dạy và truyền đạt cho tơi những kiến thức khoa học
vơ cùng hữu ích trong học tập và nghiên cứu.
- Các Thầy Cơ – Bộ mơn Hóa học – Khoa Khoa học Tự Nhiên – Trƣờng Đại
học Cần Thơ đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hồn thành q trình thực nghiệm.
- Các anh chị, các bạn và các em làm việc tại phịng thí nghiệm Hóa Sinh 2 –
Khoa Khoa học Tự nhiên – Trƣờng Đại học Cần Thơ cùng các bạn lớp Cao học
Công nghệ Hóa học K2011 – Đại học Bách Khoa Tp.HCM, những ngƣời đã đồng
hành, chia sẻ kinh nghiệm và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập và thực hiện
luận văn.
- Sau cùng, tôi vô cùng cảm ơn gia đình và ngƣời thân đã cổ vũ, động viên tơi,
ln là chỗ dựa tinh thần vững chắc cho tôi vƣợt qua mọi khó khăn để hồn thành
tốt khóa học.

Chân thành cảm ơn!
TỪ THỊ KIM CÖC


TÓM TẮT


Phƣơng pháp tổng hợp hai bƣớc bao gồm ngƣng tụ Stobbe – ghép vịng đã
đƣợc áp dụng thành cơng để tổng hợp cấu trúc khung quinoline từ tác chất ban đầu
là 3-pyridinecarbaldehyde. Tuy nhiên, khi sử dụng tác chất ban đầu là 4-pyridine
carbaldehyde, trải qua quá trình ngƣng tụ Stobbe – ghép vịng, tiếp theo là khử
nhóm ethyl ester thành alcohol và oxy hóa nhóm alcohol thành aldehyde, sản phẩm
thu đƣợc là (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)propenal với hiệu suất toàn bộ quy trình là
25,12%. Kết quả này cho thấy dƣờng nhƣ sự hiện diện của dị nguyên tố nitrogen
trong vòng pyridine cũng ảnh hƣởng nhất định đến tính chọn lọc lập thể của phản
ứng ngƣng tụ Stobbe: đồng phân (Z)-olefine đƣợc tạo thành thay vì đồng phân (E).
Điều này dẫn đến sự ghép vịng tạo khung isoquinoline khơng thành cơng và thay
vào đó là q trình decarboxyl hóa. Cấu trúc sản phẩm đƣợc xác định bằng các
phƣơng pháp phổ hiện đại nhƣ 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT, COSY, HMBC, HSQC.
Từ khóa: quinoline, isoquinoline, phản ứng ngƣng tụ Stobbe, decarboxyl hóa.


ABSTRACT

A two steps synthesis methodology (Stobbe condensation then cyclization)
was successfully used to prepare quinoline structure starting from 3-pyridine
carbaldehyde. However, when 4-pyridinecarbaldehyde was used, through Stobbe
condensation - cyclization sequence, then reduction of ethyl ester to alcohol and
oxidation of alcohol to aldehyde, (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)propenal was
obtained with a yield of 25.12% after all. This result shows that the presence of
nitrogen atom in pyridine ring may influence to the stereoselectivity of Stobbe
condensation: (Z)-olefine isomer was obtained instead of (E) isomer. This lead to
the unsuccessful cyclization to form the isoquinoline but the decarboxylation was
observed. Structure of compounds were identified based on analysis of modern
spectroscopy data including 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT, COSY, HMBC, HSQC.
Keywords: quinoline, isoquinoline, Stobbe condensation, decarboxylation.



LỜI CAM ĐOAN

Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của bản thân, các cơng việc
trình bày trong luận văn này là do chính tơi thực hiện (ngoại trừ phần thử nghiệm
hoạt tính sinh học). Các số liệu và kết quả trình bày trong luận văn là trung thực và
chƣa từng đƣợc ai cơng bố trƣớc đây.

TP.Hồ Chí Minh, ngày tháng năm 2014

Từ Thị Kim Cúc


i

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU ..................................................................................................................... 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN ....................................................................................... 3
1.1 Quinoline và dẫn xuất quinoline ........................................................................... 3
1.1.1 Quinoline ...................................................................................................... 3
1.1.2 Dẫn xuất quinoline........................................................................................ 4
1.1.3 Các phƣơng pháp tổng hợp quinoline và dẫn xuất quinoline ....................... 6
1.1.3.1 Phản ứng tổng hợp Skraup ................................................................... 6
1.1.3.2 Phản ứng tổng hợp Doebner-Miller ..................................................... 7
1.1.3.3 Phản ứng tổng hợp Combes ................................................................. 7
1.1.3.4 Phản ứng tổng hợp Friedlander ............................................................ 7
1.1.3.5 Một số phản ứng tổng hợp khác ........................................................... 8
1.2 Isoquinoline và dẫn xuất isoquinoline .................................................................. 8

1.2.1 Isoquinoline .................................................................................................. 8
1.2.2 Dẫn xuất isoquinoline ................................................................................... 9
1.2.3 Các phƣơng pháp tổng hợp isoquinoline và dẫn xuất isoquinoline ........... 12
1.2.3.1 Phản ứng tổng hợp Bischler-Napieralski ........................................... 12
1.2.3.2 Phản ứng tổng hợp Pictet-Gams ........................................................ 12
1.2.3.3 Phản ứng tổng hợp Pictet-Spengler ................................................... 13
1.2.3.4 Phản ứng tổng hợp Pomeranz-Fritsch ................................................ 13
1.2.3.5 Một số phản ứng tổng hợp khác ......................................................... 13
1.3 Hoạt tính sinh học và khả năng ứng dụng ........................................................... 14


ii
1.4 Phản ứng ngƣng tụ Stobbe .................................................................................. 17
1.4.1 Giới thiệu chung ......................................................................................... 17
1.4.2 Một số cơng trình nghiên cứu sử dụng phản ứng Stobbe làm phản ứng chìa
khóa...................................................................................................................... 19
CHƢƠNG 2: NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................... 21
2.1 Nội dung nghiên cứu ........................................................................................... 21
2.1.1 Mục tiêu nghiên cứu ................................................................................... 21
2.1.2 Nội dung nghiên cứu .................................................................................. 21
2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu ..................................................................................... 23
CHƢƠNG 3: THỰC NGHIỆM ................................................................................ 24
3.1 Phƣơng tiện nghiên cứu ...................................................................................... 24
3.1.1 Hóa chất ...................................................................................................... 24
3.1.2 Thiết bị và dụng cụ ..................................................................................... 24
3.2 Tổng hợp dẫn xuất ethyl 8-hydroxyquinoline-6-carboxylate ............................. 25
3.2.1 Tổng hợp diethyl succinate ......................................................................... 25
3.2.2 Tổng hợp (E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(pyridin-3-yl)but-3-enoic acid (2a) .. 25
3.2.3 Tổng hợp ethyl 8-hydroxyquinoline-6-carboxylate (3a) ............................ 26
3.3 Tổng hợp dẫn xuất ethyl 8-hydroxyisoquinoline-6-carboxylate ......................... 27

3.3.1 Tổng hợp (Z)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(pyridin-4-yl)but-3-enoic acid (2b) .. 27
3.3.2 Tổng hợp (Z)-ethyl 2-methyl-3-(pyridin-4-yl)prop-2-enoate (3b) ............. 27
3.3.3 Tổng hợp (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)prop-2-en-1-ol (4b) ..................... 28
3.3.4 Tổng hợp (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)propenal (5b) .............................. 28
3.4 Thử nghiệm hoạt tính sinh học............................................................................ 29


iii
3.4.1 Thử nghiệm in vivo SIRT1 Deacetylation bằng phƣơng pháp Luciferase
Reporter ............................................................................................................... 29
3.4.2 Thử nghiệm độc tính với tế bào ung thƣ .................................................... 30
3.4.3 Thử nghiệm kháng virus cúm H1N1 bằng phƣơng pháp Cytopathic effect
(CPE) ................................................................................................................... 30
3.4.4 Thử nghiệm kháng virus Porcine Epidemic Diarrhea (PEDV) bằng phƣơng
pháp Cytopathic effect (CPE) .............................................................................. 31
CHƢƠNG 4: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................................ 33
4.1 Tổng hợp dẫn xuất ethyl 8-hydroxyquinoline-6-carboxylate ............................. 33
4.1.1 Tổng hợp diethyl succinate ......................................................................... 33
4.1.2 Tổng hợp (E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(pyridin-3-yl)but-3-enoic acid (2a) .. 35
4.1.2.1 Khảo sát lƣợng t-BuOK ..................................................................... 37
4.1.2.2 Khảo sát tỉ lệ mol tác chất .................................................................. 38
4.1.2.3 Khảo sát thời gian phản ứng .............................................................. 39
4.1.2.4 Khảo sát nhiệt độ phản ứng................................................................ 40
4.1.3 Tổng hợp ethyl 8-hydroxyquinoline-6-carboxylate (3a) ............................ 41
4.1.3.1 Khảo sát tỉ lệ mol tác chất .................................................................. 43
4.1 3.2 Khảo sát thời gian phản ứng .............................................................. 44
4.1.3.3 Khảo sát nhiệt độ phản ứng................................................................ 45
4.1.3.4 Khảo sát lƣợng NaOAc ...................................................................... 46
4.2 Tổng hợp dẫn xuất ethyl 8-hydroxyisoquinoline-6-carboxylate ......................... 48
4.2.1 Tổng hợp dẫn xuất ethyl 8-hydroxyisoquinoline-6-carboxylate ................ 48

4.2.1.1 Tổng hợp (E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(pyridin-4-yl)but-3-enoic acid
(2b) ................................................................................................................. 49


iv
4.2.1.2 Tổng hợp ethyl 8-hydroxyisoquinoline-6-carboxylate (3b) .............. 51
4.2.1.3 Tổng hợp (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)prop-2-en-1-ol (4b) ............ 54
4.2.1.4 Tổng hợp (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)propenal (5b) ...................... 57
4.2.2 Khảo sát điều kiện thực hiện phản ứng tổng hợp (2b) ............................... 62
4.2.2.1 Khảo sát thời gian phản ứng .............................................................. 62
4.2.2.2 Khảo sát lƣợng t-BuOK ..................................................................... 63
4.2.2.3 Khảo sát tỉ lệ mol tác chất .................................................................. 64
4.2.2.4 Khảo sát nhiệt độ phản ứng................................................................ 65
4.2.3 Khảo sát điều kiện thực hiện phản ứng tổng hợp (3b) ............................... 66
4.2.3.1 Khảo sát nhiệt độ phản ứng................................................................ 66
4.2.3.2 Khảo sát tỉ lệ mol tác chất .................................................................. 67
4.2.3.3 Khảo sát thời gian phản ứng .............................................................. 68
4.2.3.4 Khảo sát lƣợng NaOAc ...................................................................... 69
4.2.4 Khảo sát điều kiện thực hiện phản ứng tổng hợp (4b) ............................... 71
4.2.4.1 Khảo sát tỉ lệ mol tác chất .................................................................. 71
4.2.4.2 Khảo sát thời gian phản ứng .............................................................. 72
4.2.5 Khảo sát điều kiện thực hiện phản ứng tổng hợp (5b) ............................... 74
4.2.5.1 Khảo sát tỉ lệ mol tác chất .................................................................. 74
4.2.5.2 Khảo sát thời gian phản ứng .............................................................. 75
4.3 Kết quả thử nghiệm hoạt tính sinh học ............................................................... 77
4.3.1 Thử nghiệm in vivo SIRT1 Deacetylation bằng phƣơng pháp Luciferase
Reporter ............................................................................................................... 77
4.3.2 Thử nghiệm độc tính với tế bào ung thƣ .................................................... 78



v
4.3.3 Thử nghiệm kháng virus cúm H1N1 và Porcine Epidemic Diarrhea
(PEDV) bằng phƣơng pháp Cytopathic effect (CPE) ......................................... 79
CHƢƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ............................................................ 81
5.1 Kết luận ............................................................................................................... 81
5.2 Kiến nghị ............................................................................................................. 81
TÀI LIỆU THAM KHẢO ......................................................................................... 83
PHỤ LỤC ............................................................................................................... PL1


vi

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

Từ viết tắt

Từ viết đầy đủ

Ac2O

Acetic anhydride

AcONa

Sodium actate

CDCl3

Deuterated chloroform


13

Carbon (13) Nuclear Magnetic Resonance

C-NMR

COSY

Correlation Spectroscopy

d

Doublet

dd

Doublet of doublet

DEPT

Detortionless Enhancement by Polarization Transfer

DMSO

Dimethyl sulfoxide

EtOAc

Ethyl acetate


EtOH

Ethanol

g

Gam

1

Proton Nuclear Magnetic Resonance

H-NMR

HMBC

Heteronuclear Multiple Bond Coherence

HSQC

Heteronuclear Single Quantum Correlation

Hz

Hertz

J

Coupling constant


NMR

Nuclear Magnetic Resonance

m

Multiplet

mL

Mililit


vii

MS

Mass Spectrometry

PE

Petroleum ether

ppm

Part per million

Rf

Retention factor


s

Singlet

t

Triplet

t-BuOK

Potassium tert-butoxide

t-BuOH

tert-Buthanol

TQ

Trung Quốc

TLC

Thin Layer Chromatography



Chemical shift



viii

DANH MỤC HÌNH

Hình 4.1 Sắc ký bản mỏng tổng hợp ester diethyl succinate .................................... 34
Hình 4.2 Sản phẩm diethyl succinate ........................................................................ 35
Hình 4.3 Sắc ký bản mỏng tổng hợp (2a) ................................................................. 36
Hình 4.4 Sắc ký bản mỏng thu đƣợc khi khảo sát lƣợng t-BuOK ............................ 37
Hình 4.5 Sắc ký bản mỏng thu đƣợc khi khảo sát tỉ lệ mol tác chất ......................... 38
Hình 4.6 Sắc ký bản mỏng thu đƣợc khi khảo sát thời gian phản ứng ..................... 39
Hình 4.7 Sắc ký bản mỏng thu đƣợc khi khảo sát nhiệt độ phản ứng ...................... 40
Hình 4.8 Sản phẩm (2a) ............................................................................................ 41
Hình 4.9 Sắc ký bản mỏng tổng hợp (3a) ................................................................. 42
Hình 4.10 Sắc ký bản mỏng thu đƣợc khi khảo sát tỉ lệ mol tác chất ....................... 44
Hình 4.11 Sắc ký bản mỏng thu đƣợc khi khảo sát thời gian phản ứng ................... 45
Hình 4.12 Sắc ký bản mỏng thu đƣợc khi khảo sát nhiệt độ phản ứng .................... 46
Hình 4.13 Sắc ký bản mỏng thu đƣợc khi khảo sát lƣợng NaOAc ........................... 47
Hình 4.14 Sản phẩm (3a) .......................................................................................... 48
Hình 4.15 Sắc ký bản mỏng tổng hợp (2b) ............................................................... 50
Hình 4.16 Sắc ký bản mỏng tổng hợp (3b) ............................................................... 52
Hình 4.17 Sắc ký bản mỏng tổng hợp (4b) ............................................................... 55
Hình 4.18 Sắc ký bản mỏng tổng hợp (5b) ............................................................... 58
Hình 4.19 Sắc ký bản mỏng thu đƣợc khi khảo sát thời gian phản ứng ................... 62
Hình 4.20 Sắc ký bản mỏng thu đƣợc khi khảo sát lƣợng t-BuOK .......................... 63
Hình 4.21 Sắc ký bản mỏng thu đƣợc khi khảo sát tỉ lệ mol tác chất ....................... 64


ix
Hình 4.22 Sắc ký bản mỏng thu đƣợc khi khảo sát nhiệt độ phản ứng .................... 65
Hình 4.23 Sản phẩm (2b) .......................................................................................... 66

Hình 4.24 Sắc ký bản mỏng thu đƣợc khi khảo sát nhiệt độ phản ứng .................... 67
Hình 4.25 Sắc ký bản mỏng thu đƣợc khi khảo sát tỉ lệ mol tác chất ....................... 68
Hình 4.26 Sắc ký bản mỏng thu đƣợc khi khảo sát thời gian phản ứng ................... 69
Hình 4.27 Sắc ký bản mỏng thu đƣợc khi khảo sát lƣợng NaOAc ........................... 70
Hình 4.28 Sản phẩm (3b) .......................................................................................... 71
Hình 4.29 Sắc ký bản mỏng thu đƣợc khi khảo sát tỉ lệ mol tác chất ....................... 72
Hình 4.30 Sắc ký bản mỏng thu đƣợc khi khảo sát thời gian phản ứng ................... 73
Hình 4.31 Sản phẩm (4b) .......................................................................................... 74
Hình 4.32 Sắc ký bản mỏng thu đƣợc khi khảo sát tỉ lệ mol tác chất ....................... 75
Hình 4.33 Sắc ký bản mỏng thu đƣợc khi khảo sát thời gian phản ứng ................... 76
Hình 4.34 Sản phẩm (5b) .......................................................................................... 77


x

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Một số dẫn xuất quinoline có hoạt tính sinh học ....................................... 15
Bảng 1.2 Một số dẫn xuất isoquinoline có hoạt tính sinh học .................................. 16
Bảng 4.1 Điều kiện tổng hợp diethyl succinate từ acid succinic .............................. 34
Bảng 4.2 Điều kiện sơ bộ tổng hợp (2a) ................................................................... 35
Bảng 4.3 Điều kiện tốt nhất tổng hợp (2a)................................................................ 41
Bảng 4.4 Điều kiện sơ bộ tổng hợp (3a) ................................................................... 42
Bảng 4.5 Điều kiện tốt nhất tổng hợp (3a)................................................................ 47
Bảng 4.6 Điều kiện sơ bộ tổng hợp (2b) ................................................................... 49
Bảng 4.7 Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm (2b) .................................................. 50
Bảng 4.8 Điều kiện sơ bộ tổng hợp (3b) ................................................................... 51
Bảng 4.9 Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm (3b) .................................................. 52
Bảng 4.10 Điều kiện sơ bộ tổng hợp (4b) ................................................................. 55
Bảng 4.11 Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm (4b) ................................................ 56

Bảng 4.12 Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của sản phẩm (4b) ............................... 56
Bảng 4.13 Điều kiện sơ bộ tổng hợp (5b) ................................................................. 57
Bảng 4.14 Dữ liệu phổ 1H-NMR của sản phẩm (5b) ................................................ 59
Bảng 4.15 Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của sản phẩm (5b) ............................... 59
Bảng 4.16 Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13C-NMR, COSY và HMBC của (5b) ................ 60
Bảng 4.17 Điều kiện tốt nhất tổng hợp (2b) ............................................................. 66
Bảng 4.18 Điều kiện tốt nhất tổng hợp (3b) ............................................................. 70
Bảng 4.19 Điều kiện tốt nhất tổng hợp (4b) ............................................................. 73


xi
Bảng 4.20 Điều kiện tốt nhất tổng hợp (5b) ............................................................. 76


xii

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1 Phản ứng tổng hợp Skraup .......................................................................... 7
Sơ đồ 1.2 Phản ứng tổng hợp Doebner-Miller ............................................................ 7
Sơ đồ 1.3 Phản ứng tổng hợp Combes ........................................................................ 7
Sơ đồ 1.4 Phản ứng tổng hợp Friedlander................................................................... 8
Sơ đồ 1.5 Một số phản ứng tổng hợp khác ................................................................. 8
Sơ đồ 1.6 Phản ứng tổng hợp Bischler-Napieralski ................................................. 12
Sơ đồ 1.7 Phản ứng tổng hợp Pictet-Gams .............................................................. 12
Sơ đồ 1.8 Phản ứng tổng hợp Pictet-Spengler ......................................................... 13
Sơ đồ 1.9 Phản ứng tổng hợp Pomeranz-Fritsch ..................................................... 13
Sơ đồ 1.10 Một số phản ứng tổng hợp khác ............................................................. 14
Sơ đồ 1.11 Phản ứng ngƣng tụ Stobbe tổng quát ...................................................... 17
Sơ đồ 1.12 Cơ chế phản ứng ngƣng tụ Stobbe .......................................................... 17

Sơ đồ 1.13 Phản ứng Stobbe ở giai đoạn trung gian ................................................. 18
Sơ đồ 1.14 Cơ chế ghép vòng sản phẩm ngƣng tụ Stobbe........................................ 19
Sơ đồ 1.15 Sơ đồ tổng hợp các anthraquinone.......................................................... 19
Sơ đồ 1.16 Phản ứng tổng hợp dẫn xuất juglone ...................................................... 19
Sơ đồ 1.17 Phản ứng tổng hợp ethyl 4-acetoxy-5,6,8-trimethoxynaphthalene-2carboxylate ................................................................................................................ 20
Sơ đồ 1.18 Tổng hợp chất tƣơng tự Marmelin .......................................................... 20
Sơ đồ 2.1 Quy trình tổng hợp khung quinoline từ 3-pyridinecarbaldehyde ............. 22
Sơ đồ 2.2 Quy trình tổng hợp khung isoquinoline từ 4-pyridinecarbaldehyde ........ 22
Sơ đồ 2.3 Quy trình tổng hợp dẫn xuất isoquinoline ................................................ 23


xiii
Sơ đồ 4.1 Quy trình tổng hợp dẫn xuất ethyl 8-hydroxyquinoline-6-carboxylate .... 33
Sơ đồ 4.2 Quy trình tổng hợp dẫn xuất ethyl 8-hydroxyisoquinoline-6-carboxylate ...
................................................................................................................................... 48
Sơ đồ 4.3 Quy trình tổng hợp (Z)-2-methyl-3-(pyridin-4-yl)propenal (5b) ............. 61


xiv

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 4.1 Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng lão hóa ......................................... 77
Biểu đồ 4.2 Kết quả thử nghiệm độc tính đối với tế bào ung thƣ ............................. 78
Biểu đồ 4.3 Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng virus H1N1.................................. 79
Biểu đồ 4.4 Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng virus PEDV ................................. 79


xv


DANH MỤC PHỤ LỤC

PHỤ LỤC 1. CÁC PHỔ CỦA (E)-3-(ETHOXYCARBONYL)-4-(PYRIDIN-3YL)BUT-3-ENOIC ACID (2a) .............................................................................. PL1
Phụ lục 1.1 Phổ 1H-NMR của (2a) ................................................................... PL1
Phụ lục 1.2 Phổ 1H-NMR của (2a) (dãn rộng) ................................................. PL2
Phụ lục 1.3 Phổ 13C-NMR của (2a) .................................................................. PL3
Phụ lục 1.4 Phổ 13C-NMR của (2a) (dãn rộng) ................................................ PL4
Phụ lục 1.5 Phổ DEPT của (2a) ........................................................................ PL5
Phụ lục 1.6 Phổ DEPT của (2a) (dãn rộng) ...................................................... PL6
PHỤ

LỤC

2.

CÁC

PHỔ

CỦA

ETHYL

8-HYDROXYQUINOLINE-6-

CARBOXYLATE (3a) .......................................................................................... PL7
Phụ lục 2.1 Phổ 1H-NMR của (3a) ................................................................... PL7
Phụ lục 2.2 Phổ 1H-NMR của (3a) (dãn rộng) ................................................. PL8
Phụ lục 2.3 Phổ 13C-NMR của (3a) .................................................................. PL9
Phụ lục 2.4 Phổ 13C-NMR của (3a) (dãn rộng) .............................................. PL10

Phụ lục 2.5 Phổ COSY của (3a) ..................................................................... PL11
Phụ lục 2.6 Phổ COSY của (3a) (dãn rộng) ................................................... PL12
Phụ lục 2.7 Phổ HMBC của (3a) .................................................................... PL13
Phụ lục 2.8 Phổ HMBC của (3a) (dãn rộng) .................................................. PL14
Phụ lục 2.9 Phổ HSQC của (3a) ..................................................................... PL15
Phụ lục 2.10 Phổ HSQC của (3a) (dãn rộng) ................................................. PL16


xvi
PHỤ LỤC 3. CÁC PHỔ CỦA (Z)-3-(ETHOXYCARBONYL)-4-(PYRIDIN-4YL)BUT-3-ENOIC ACID (2b)............................................................................ PL17
Phụ lục 3.1 Phổ 1H-NMR của (2b) ................................................................. PL17
Phụ lục 3.2 Phổ 1H-NMR của (2b) (dãn rộng) ............................................... PL18
PHỤ LỤC 4. CÁC PHỔ CỦA (Z)-ETHYL 2-METHYL-3-(PYRIDIN-4-YL)PROP2-ENOATE (3b)................................................................................................... PL19
Phụ lục 4.1 Phổ 1H-NMR của (3b) ................................................................. PL19
Phụ lục 4.2 Phổ 1H-NMR của (3b) (dãn rộng lần 1) ...................................... PL20
Phụ lục 4.3 Phổ 1H-NMR của (3b) (dãn rộng lần 2) ...................................... PL21
PHỤ LỤC 5. CÁC PHỔ CỦA (Z)-2-METHYL-3-(PYRIDIN-4-YL)PROP-2-EN-1OL (4b) ................................................................................................................. PL22
Phụ lục 5.1 Phổ 1H-NMR của (4b) ................................................................. PL22
Phụ lục 5.2 Phổ 1H-NMR của (4b) (dãn rộng) ............................................... PL23
Phụ lục 5.3 Phổ 13C-NMR của (4b) ................................................................ PL24
Phụ lục 5.4 Phổ 13C-NMR của (4b) (dãn rộng) .............................................. PL25
Phụ lục 5.5 Phổ DEPT của (4b) ..................................................................... PL26
Phụ lục 5.6 Phổ DEPT của (4b) (dãn rộng) .................................................... PL27
PHỤ LỤC 6. CÁC PHỔ CỦA (Z)-2-METHYL-3-(PYRIDIN-4-YL)PROPENAL
(5b) ....................................................................................................................... PL28
Phụ lục 6.1 Phổ 1H-NMR của (5b) ................................................................. PL28
Phụ lục 6.2 Phổ 1H-NMR của (5b) (dãn rộng) ............................................... PL29
Phụ lục 6.3 Phổ 13C-NMR của (5b) ................................................................ PL30
Phụ lục 6.4 Phổ 13C-NMR của (5b) (dãn rộng) .............................................. PL31
Phụ lục 6.5 Phổ DEPT của (5b) ..................................................................... PL32



xvii
Phụ lục 6.6 Phổ COSY của (5b) ..................................................................... PL33
Phụ lục 6.7 Phổ COSY của (5b) (dãn rộng lần 1) .......................................... PL34
Phụ lục 6.8 Phổ COSY của (5b) (dãn rộng lần 2) .......................................... PL35
Phụ lục 6.9 Phổ HMBC của (5b) .................................................................... PL36
Phụ lục 6.10 Phổ HMBC của (5b) (dãn rộng lần 1) ....................................... PL37
Phụ lục 6.11 Phổ HMBC của (5b) (dãn rộng lần 2) ....................................... PL38
Phụ lục 6.12 Phổ HSQC của (5b) ................................................................... PL39
Phụ lục 6.13 Phổ HSQC của (5b) (dãn rộng) ................................................. PL40