ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
TRƢỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA
----------------------------------

NGUYỄN VÂN ANH

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP HOẠT
CHẤT IBUPROFEN ĐỊNH HƢỚNG
ỨNG DỤNG LÀM CHUẨN ĐỐI CHIẾU
TRONG KIỂM NGHIỆM THUỐC

Chuyên ngành: Cơng nghệ hóa học
Mã số: 60.52.75

LUẬN VĂN THẠC SĨ
TP. HỒ CHÍ MINH – tháng 12 năm 2014


ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
TRƢỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA
----------------------------------

NGUYỄN VÂN ANH

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP HOẠT CHẤT
IBUPROFEN ĐỊNH HƢỚNG ỨNG DỤNG
LÀM CHUẨN ĐỐI CHIẾU TRONG
KIỂM NGHIỆM THUỐC
CHUYÊN NGÀNH: CƠNG NGHỆ HĨA HỌC
MÃ SỐ CHUN NGÀNH: 60.52.75

LUẬN VĂN THẠC SĨ

CÁN BỘ HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. HUỲNH KHÁNH DUY
TS. TỐNG THANH DANH
TP. HỒ CHÍ MINH – tháng 12 năm 2014


CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HỒN THÀNH TẠI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA – ĐHQG – TP. HCM

Cán bộ hướng dẫn khoa học: .........................................................
(Ghi rõ họ, tên, học hàm, học vị và chữ ký)

Cán bộ chấm nhận xét 1: ................................................................
(Ghi rõ họ, tên, học hàm, học vị và chữ ký)

Cán bộ chấm nhận xét 2: ................................................................
(Ghi rõ họ, tên, học hàm, học vị và chữ ký)

Luận văn thạc sĩ được bảo vệ tại Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG TP. HCM ngày
… tháng … năm 2015.
Thành phần Hội đồng đánh giá luận văn Thạc sĩ gồm:
(Ghi rõ họ, tên, học hàm, học vị của Hội đồng chấm bảo vệ luận văn thạc sĩ)

1. .........................................................................................................................
2. .........................................................................................................................
3. .........................................................................................................................
4. .........................................................................................................................
5. .........................................................................................................................
Xác nhận của Chủ tịch Hội đồng đánh giá LV và Trưởng khoa quản lý chuyên ngành

sau khi luận văn đã được sửa chữa (nếu có).
CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG

TRƯỞNG KHOA …………..


ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM
TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA

CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập - Tự do - Hạnh phúc

NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ
Họ tên học viên: NGUYỄN VÂN ANH ....................................MSHV: 11050134 ...........
Ngày, tháng, năm sinh: 29/03/1987 ...........................................Nơi sinh: TP.Hồ Chí Minh
Chun ngành: Cơng nghệ hóa học ............................................ Mã số : 605275 ............
I. TÊN ĐỀ TÀI:
‘NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP HOẠT CHẤT IBUPROFEN ĐỊNH HƯỚNG ỨNG
DỤNG LÀM CHUẨN ĐỐI CHIẾU TRONG KIỂM NGHIỆM THUỐC’ ..............
II. NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG: ....................................................................................
Tổng hợp Ibuprofen theo hai quy trình khác nhau
Tinh chế Ibuprofen
Khảo sát quy trình định tính, định lượng Ibuprofen
Xây dựng quy trình thẩm định phương pháp định tính, định lượng Ibuprofen trong chế
phẩm trên thị trường với chuẩn Ibuprofen đã tổng hợp. .....................................................
III. NGÀY GIAO NHIỆM VỤ : 20/01/2014 ..................................................................
IV. NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: 31/12/2014 ..................................................
V. CÁN BỘ HƯỚNG DẪN: .............................................................................................
TS. Huỳnh Khánh Duy
TS. Tống Thanh Danh .........................................................................................................


Tp. HCM, ngày . . . . tháng .. . . năm 20....
CÁN BỘ HƯỚNG DẪN
(Họ tên và chữ ký)

CHỦ NHIỆM BỘ MÔN ĐÀO TẠO
(Họ tên và chữ ký)

TRƯỞNG KHOA….………
(Họ tên và chữ ký)


i

LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình thực hiện luận văn này, tôi đã nhận đƣợc sự giúp đỡ vô cùng
quý báu của quý thầy cô trƣờng Đại học Bách khoa Tp.HCM, anh chị,em khoa
Đông Dƣợc-Dƣợc Liệu – Viện Kiểm nghiệm thuốc Tp HCM, gia đình và bạn bè đã
động viên, giúp đỡ trong suốt q trình thực hiện luận văn.
Tơi xin tỏ lòng biết ơn chân thành đến:
- TS. Huỳnh Khánh Duy, TS. Tống Thanh Danh đã tận tình hƣớng dẫn và
giúp đỡ tơi rất nhiều trong q trình nghiên cứu và thực hiện đề tài.
- Quý thầy cô trƣờng Đại học Bách khoa Tp.HCM đã tận tình giảng dạy và
giúp đỡ tơi trong q trình học tập và thực hiện đề tài.
- Phòng Đào tạo Sau đại học – Đại học Khoa Học Bách khoa Tp.HCM đã tạo
điều kiện tốt cho tơi trong suốt khóa học và thời gian thực hiện đề tài.
- Các anh chị, các bạn khoa Đông dƣợc - Dƣợc liệu – Viện Kiểm nghiệm
thuốc Tp.HCM đã giúp đỡ tơi rất nhiều trong q trình thực hiện đề tài.
- Ban lãnh đạo Viện Kiểm nghiệm thuốc Tp.HCM đã tạo điều kiện cho tôi
thực hiện luận văn này.

- Gia đình và bạn bè đã ln động viên và tạo điều kiện thuận lợi cho tơi
trong suốt q trình học tập và nghiên cứu.
Xin chân thành cảm ơn.


ii

ABSTRACT
This thesis deals with the synthesis of ibuprofen and the validation of an
analytical method for determination of this compound in drugs. The two path ways
for reaching Ibuprofen from starting material isobutyl benzene has been evaluated.
The products of each step of the synthesis chain were indentified by the assistance
of NMR spectrum and mass spectra. The purity of Ibuprofen was determined by
HPLC. This compound was used as a reference standard for qualitative and
quantitative determination of Ibuprofen in reprensentative sample. Ibuprofen was
prepared as white solid. The anlytical procedure showed a repeatability of 1,85%, a
recovery of 98,89 %.


iii

TÓM TẮT NỘI DUNG LUẬN VĂN
Từ nguyên liệu ban đầu là isobutyl benzen tổng hợp ra tiền chất pisobutylacetophenone, từ đó tổng hợp Ibuprofen theo hai hƣớng khác nhau. Cả hai
quy trình đều bao gồm 5 bƣớc, các sản phẩm đƣợc phân tích tích cấu trúc bằng
phƣơng pháp phổ cộng hƣởng từ hạt nhân (NMR 1H),và khối phổ (MS). Ibuprofen
sau khi xác định độ tinh khiết, đƣợc ứng dụng làm chuẩn đối chiếu cho quy trình
thẩm định phƣơng pháp định tính, định lƣợng Ibuprofen trong chế phẩm đại diện
trên thị trƣờng.



iv

DANH MỤC BẢNG BIỂU
Bảng 3. 1: Kết quả khảo sát Ibuprofen theo thành phần pha tĩnh .......................34
Bảng 3. 2: Kết quả khảo sát Ibuprofen theo tỷ lệ pha động ................................36
Bảng 3. 3: Kết quả khảo sát Ibuprofen tốc độ dòng pha động ............................36
Bảng 3. 4: Kết quả khảo sát Ibuprofen theo nhiệt độ buồng cột .........................37
Bảng 3. 5: Thời gian lƣu của mẫu chuẩn và mẫu thử ..........................................38
Bảng 3. 6: Diện tích của mẫu chuẩn và mẫu thử .................................................39
Bảng 3. 7: Tƣơng quan nồng độ và diện tích đỉnh của Ibuprofen .......................41
Bảng 3. 8: Tính tƣơng thích hệ thống với Ibuprofen chuẩn ................................43
Bảng 3. 9: Kết quả độ lặp lại của phƣơng pháp định lƣợng Ibuprofen ...............44
Bảng 3. 10: Kết quả độ lặp lại của phƣơng pháp định lƣợng Ibuprofen .............44
Bảng 3. 11: Kết quả độ lặp lại của phƣơng pháp định lƣợng Ibuprofen .............45
Bảng 3. 12: Kết quả khảo sát độ đúng của phƣơng pháp định lƣợng Ibuprofen 46


v

DANH MỤC HÌNH VẼ
Hình 1. 1: Các dạng chế phẩm Ibuprofen có trên thị trƣờng ......................................3
Hình 1. 2: Quy trình tổng hợp Ibuprofen của Boots ...................................................4
Hình 1. 3: Quy trình tổng hợp Ibuprofen của Hoechst ...............................................5
Hình 1. 4: Quy trình tổng hợp Ibuprofen của BHC ....................................................5
Hình 1. 5: Quy trình tổng hợp Ibuprofen của Abbas Ahmadi cùng các cộng sự tại
Iran ..............................................................................................................................6
Hình 1. 6: Quy trình phóng thích dẫn xuất Ibuprofen trong cơ thể của Khaled R. A.
Abdellatif cùng các cộng sự tại Canada ......................................................................7
Hình 1. 7: Quy trình tổng hợp dẫn xuất Ibuprofen của M.S.Y. Khan cùng các cộng
sự tại Ấn Độ ................................................................................................................7

Hình 1. 10: Quy trình tổng hợp dẫn xuất Ibuprofen của Boaz Mizrahi và Abraham J.
Domb trên tạp chí AAPS PharmSciTech ....................................................................9
Hình 2.1: Retrosynthesis tổng hợp Ibuprofen theo quy trình 1 ................................10
Hình 2.2: Retrosynthesis tổng hợp Ibuprofen theo quy trình 2 ................................10
Hình 3. 1: Sắc ký đồ khảo sát Ibuprofen theo thành phần pha tĩnh ..........................34
Hình 3. 2: Sắc ký đồ khảo sát Ibuprofen theo thành phần pha động ........................35
Hình 3. 3: Sắc ký đồ của Placebo ..............................................................................40
Hình 3. 4: Độ tinh khiết của mẫu chuẩn và mẫu thử ................................................40
Hình 3. 5: Sắc ký đồ của mẫu chuẩn và mẫu thử ......................................................40
Hình 3. 6: Hình biểu diễn sự tƣơng quan giữa nồng độ và diện tích ........................41


vi

DANH MỤC VIẾT TẮT
d

Doublet (mũi đôi)

DĐVN

Dƣợc điển Việt Nam

HPLC

High perfomance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu
năng cao)

IR


Infrared spectroscopy

J

Hằng số ghép

HL

Hàm lƣợng

LOD

Limit of detection (Giới hạn phát hiện)

LOQ

Limit of quantitation (Giới hạn định lƣợng)

M

Khối lƣợng phân tử

TB

Trung bình

MS

Mass spectrometry (Khối phổ)


NMR

Nuclear magnetic resonance (Cộng hƣởng từ hạt nhân)

RSD

Độ lệch chuẩn tƣơng đối.

S

Singlet (mũi đơn)

TLC

Thin layer chromatography (sắc ký bản mỏng)

t

Triplet (mũi ba)

tt

Thể tích


vii

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN ........................................................................................................ i
ABSTRACT ......................................................................................................... ii

TÓM TẮT NỘI DUNG LUẬN VĂN ................................................................. iii
DANH MỤC BẢNG BIỂU ................................................................................. iv
DANH MỤC HÌNH VẼ ........................................................................................v
DANH MỤC VIẾT TẮT ..................................................................................... vi
MỤC LỤC .......................................................................................................... vii
LỜI MỞ ĐẦU ..................................................................................................... ix
CHƢƠNG I: TỔNG QUAN ..................................................................................1
1.1.

Sơ lƣợc về Ibuprofen ..................................................................................1

1.2.

Tác dụng sinh học ......................................................................................1

1.3.

Tính chất .....................................................................................................2

1.4.

Một số thuốc chứa Ibuprofen có mặt trên thị trƣờng .................................2

1.5.

Tiền chất của Ibuprofen .............................................................................3

1.6.

Những nghiên cứu về Ibuprofen và dẫn xuất Ibuprofen ............................4


1.7.

Kết luận ......................................................................................................9

CHƢƠNG 2: THỰC NGHIỆM ...........................................................................10
2.1. Mục tiêu ........................................................................................................10
2.2. Hóa chất và dụng cụ, thiết bị thí nghiệm ......................................................11
2.2.1. Hóa chất ..................................................................................... 11
2.2.2. Dụng cụ ...................................................................................... 11
2.2.3. Thiết bị ....................................................................................... 11
2.3. Xác định cấu trúc ..........................................................................................14


viii

2.3.1. Phƣơng pháp kiểm tra độ tinh khiết .............................................. 14
2.3.2. Phƣơng pháp phân tích cấu trúc ................................................... 15
2.3.3. Thẩm định phƣơng pháp định tính, định lƣợng Ibuprofen trong các
chế phẩm có trên thị trƣờng bằng phƣơng pháp HPLC . ................................. 16
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ - BÀN LUẬN .............................................................20
3.1. Quy trình tổng hợp và xác định đặc trƣng cấu trúc .....................................20
3.1.1. Quy trình 1.................................................................................. 20
3.1.2. Quy trình 2.................................................................................. 26
3.2. Bàn luận hai quy trình tổng hợp ...................................................................33
3.3. Khảo sát quy trình định tính, định lƣợng Ibuprofen .....................................33
3.3.1. Khảo sát thành phần pha tĩnh sắc ký ............................................. 33
3.3.2. Khảo sát thành phần pha động ..................................................... 34
3.3.3. Khảo sát tỷ lệ pha động ............................................................... 35
3.3.4. Khảo sát tốc độ dòng ................................................................... 36

3.3.5. Khảo sát nhiệt độ buồng cột ......................................................... 37
3.4 Thẩm định phƣơng pháp định lƣợng Ibuprofen trong chế phẩm có trên thị
trƣờng bằng phƣơng pháp HPLC . ......................................................................38
3.4.1. Định tính, định lƣợng Ibuprofen ................................................... 38
3.4.2. Thẩm định phƣơng pháp .............................................................. 40
CHƢƠNG 4: KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ ..........................................................47
4.1. Kết luận........................................................................................................47
4.2. Kiến nghị .....................................................................................................47
TÀI LIỆU THAM KHẢO ...................................................................................48
PHỤ LỤC


ix

LỜI MỞ ĐẦU
Ibuprofen là một thuốc kháng viêm, giảm đau đƣợc sử dụng phổ biến từ
nhiều năm nay. Vì thế, các nhà hóa học trên thế giới đã và đang tiếp tục nghiên cứu
các phƣơng pháp tổng hợp Ibuprofen mới với mục đích nâng cao hiệu suất, rút ngắn
giai đoạn...Tuy nhiên ở Việt Nam chƣa thấy có nhiều nghiên cứu về quy trình tổng
hợp Ibuprofen, nên chúng tơi quyết định thực hiện đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp
hoạt chất Ibuprofen định hƣớng ứng dụng làm chuẩn đối chiếu trong kiểm nghiệm
thuốc” với các mục tiêu sau:
- Khảo sát quy trình tổng hợp Ibuprofen theo điều kiện ở Việt Nam.
- Tinh chế Ibuprofen dùng làm chuẩn đối chiếu.
- Xây dựng quy trình thẩm định phƣơng pháp định tính, định lƣợng
Ibuprofen trong chế phẩm có trên thị trƣờng.


1


CHƢƠNG I: TỔNG QUAN
1.1. Sơ lƣợc về Ibuprofen
Ibuprofen, giống nhƣ các dẫn xuất 2-arylpropionate khác (bao gồm
ketoprofen, flurbiprofen, naproxen,…), chứa một trung tâm lập thể trong vị trí α của
propionate. Trên thực tế (S)-(+)- ibuprofen (dexibuprofen) là hình thức hoạt động cả
trong ống nghiệm (in vitro) và thực nghiệm (in vivo). Tuy nhiên nghiên cứu in vivo
đã phát hiện sự tồn tại của một isomerase (2-arylpropionyl-CoA epimerase) chuyển
hóa (R)-ibuprofen thành (S)-enantiomer hoạt động. Do chi phí và hiệu quả khơng
cao của việc tạo ra một enantiomer tinh khiết, hầu hết các công thức ibuprofen hiện
nay trên thị trƣờng là các hỗn hợp racemic.
1.2. Tác dụng sinh học
- Là một dạng thuốc chống viêm không steroid, đƣợc dùng để giảm các triệu
chứng viêm khớp, thống kinh nguyên phát, sốt, và nhƣ một thuốc giảm đau, đặc biệt
là nơi có viêm. Ibuprofen còn đƣợc biết là một thuốc chống kết tập tiểu cầu, mặc dù
tác dụng này tƣơng đối yếu và ngắn so với aspirin hay các thuốc chống kết tập tiểu
cầu khác. Ibuprofen là một thuốc cơ bản có trong danh mục thuốc thiết yếu của Tổ
chức Y tế Thế giới dành cho y tế cơ sở.
- Cơ chế kháng viêm: Là ức chế tổng hợp các chất trung gian hoá học gây
viêm: prostaglandin bằng cách ức chế enzym cyclooxygenase (COX- enzym tổng
hợp prostaglandin).
- Cơ chế tác dụng giảm đau của Ibuprofen cũng nhƣ các thuốc giảm đau chống
viêm không steroid khác, chúng có tác dụng giảm đau nhẹ và vừa bằng cách làm
giảm tổng hợp prostaglandin F2, làm giảm tích cảm thụ của ngọn dây thần kinh cảm
giác với các chất gây đau của phản ứng viêm nhƣ Bradykinin, Serotonin...
- IC 50: COX-1: IC50 = 2.6 µM (human); COX-2: IC50 = 1.5 µM (human);
COX-1: IC50 = 2.9 µM (Ovis aries); COX-2: IC50 = 1.1 µM (Ovis aries).


2


- Theo khảo sát, trong quá trình sử dụng Ibuprofen để giảm viêm, giảm đau thì
các bệnh nhân có nguy cơ mắc các bệnh dạ dày gấp 3 lần số ngƣời khơng dùng.
1.3. Tính chất
- Cơng thức phân tử: C13H18O2.
- Công thức cấu tạo

- Tên IUPAC: 2-(4-isobutylphenyl) propanoic acid.
- Khối lƣợng phân tử: 206,29.
- Tính tan: tan trong ethanol, chloroform, ether, dicloromethan, methanol,
ethyl acetat. Không tan trong nƣớc.
- Điểm chảy: 75 – 77 oC.
- Điểm sôi: 157 °C tại 4 mmHg.
- Khối lƣợng riêng: 1,03 g/cm3.
- Chỉ số khúc xạ: 1,52.
1.4. Một số thuốc chứa Ibuprofen có mặt trên thị trƣờng
- Dạng bào chế: viên nén (bao phim, bao đƣờng), viên nang, hỗn dịch uống…


3

Dạng bào chế: Hỗn dịch Dạng bào chế: Viên

Dạng bào chế: Viên nén bao

Ibuprofen

đƣờng Ibuprofen

nang Ibuprofen


Nhà sản xuất: Berry Nhà
Pharma, Mỹ

sản

xuất: Nhà sản xuất: Allday Pharma,

Kirkland Pharma, Mỹ

Anh

Hình 1. 1: Các dạng chế phẩm Ibuprofen có trên thị trường

1.5. Tiền chất của Ibuprofen
- 2,4 isobutyphenyl acetophenone là một tiền chất quan trọng để tổng hợp
Ibuprofen, hầu hết các quy trình tổng hợp cơ bản đều đi từ chất này.

- Tên IUPAC: 1-[4-(2-methylpropyl) phenyl] ethanone.
- Công thức phân tử: C12H16O.
- Khối lƣợng phân tử: 176,12.
- Tỷ trọng: 0,952 g/cm3.
- Tan trong cloroform, methanol.


4

1.6. Những nghiên cứu về Ibuprofen và dẫn xuất Ibuprofen
1.6.1 Các cơng trình nghiên cứu tổng hợp Ibuprofen
Ibuprofen đƣợc phát minh và phát triển bởi các nhà nghiên cứu của tập đoàn
dƣợc phẩm Boots từ 1955 – 1969.

1955: Bắt đầu nghiên cứu thuốc kháng viêm, cụ thể chống viêm da. Các nhà
hóa học đã tìm ra những hợp chất mới và tiến hành thử nghiệm.
1958: Sau khi thử nghiệm hoạt tính của 600 hợp chất mới, tiến hành thử lâm
sàng hợp chất BTS 8402 tuy nhiên hoạt tính của nó không tốt hơn aspirin.
1961: Bằng sáng chế về 2-(4-iso butyl phenyl)propanoic acid, sau này gọi là
ibuprofen ra đời.
1964: Ibuprofen đƣợc chọn để nghiên cứu sâu hơn.
1966: Những cuộc thử nghiệm lâm sàng đƣợc thực hiện ở bệnh viện
Northern General ở Endiburg chứng minh khả năng kháng viêm hiệu quả của
Ibuprofen.
1969: Ibuprofen đƣợc sử dụng là thuốc có chỉ định rộng rãi ở Anh.
1983: Ibuprofen đƣợc sử dụng rộng rãi không cần chỉ định.

Hình 1. 2: Quy trình tổng hợp Ibuprofen của Boots
Quy trình của Boots gồm 6 bƣớc. Đầu tiên là phản ứng Fridel Craff giữa
isobutyl benzene 1 và acetic anhydride, sau đó là phản ứng Dazen giữa p-isobutyl
acetophenone A và ethyl cloroacetat, tiếp theo là phản ứng thủy phân tạo ra


5

andehyde C. Andehyde cộng hợp với hydroxylamine tạo ra oxime 2, rồi loại nƣớc
tạo ra nitril 3. Cuối cùng là thủy phân trong môi trƣờng acid tạo ra Ibuprofen X.
Tuy là quy trình đầu tiên tổng hợp Ibuoprofen,nhƣng quy trình này có nhiều bƣớc,
phức tạp, có nhiều sản phẩm phụ không mong muốn, sinh ra nhiều chất thải làm ô
nhiễm mơi trƣờng. [11]
Năm 1981, Tập đồn Hoechst phát minh quy trình tổng hợp Ibuprofen tối
giản hơn. Quy trình cũng bắt đầu từ phản ứng Fridel Craff giữa isobutyl bezen 1 và
acetic anhydride, sau đó là phản ứng khử từ keton A thành alcohol 4, cuối cùng là
phản ứng oxy hóa rƣợu thành acid X. Quy trình này có ƣu điểm đơn giản, ít giai

đoạn tuy nhiên phản ứng thực hiện trong điều kiện khắc nghiệt, dễ gây ra cháy nổ
và sử dụng xúc tác đắt tiền. [11]

Hình 1. 3: Quy trình tổng hợp Ibuprofen của Hoechst
Ibuprofen vẫn tiếp tục đƣợc nghiên cứu và tổng hợp cho đến ngày nay. Các
nghiên cứu hƣớng đến quy trình tổng hợp xanh (tiết kiệm dung mơi, hóa chất, lƣợng
chất thải, sản phẩm phụ….)
Năm 1991, tập đồn BHC phát minh quy trình tổng hợp Ibuprofen ít giai
đoạn, cũng nhƣ giảm thiểu lƣợng chất thải ra mơi trƣờng.

Hình 1. 4: Quy trình tổng hợp Ibuprofen của BHC
Quy trình chỉ có 2 bƣớc,bắt đầu từ ngun liệu p-isobutyl acetophenone A
khử thành alcohol D, sau đó oxy hóa thành acid X. Quy trình này mở ra một bƣớc
tiến mới cho hóa học xanh: tiết kiệm dung mơi, hóa chất, chất thải, bƣớc thực hiện
đơn giản, hiệu suất cao… Quy trình tổng hợp Ibuprofen của BHC đƣợc Hiệp hội
Bảo vệ môi trƣờng của Mỹ trao giải thƣởng “Presidential Green Chemistry


6

Challenge”. Từ đó, đƣợc đƣa vào ứng dụng sản xuất Ibuprofen trong cơng nghiệp
tại tập đồn ở Texas, với sản lƣợng Ibuprofen khoảng 7,7 triệu pound mỗi năm [8].
Ở Việt Nam chƣa có cơng ty nào đƣa vào ứng dụng quy trình này để sản xuất
Ibuprofen vì nó địi hỏi phải có thiết bị chịu áp lực, đắt tiền.
Năm 2014, Abbas Ahmadi cùng các cộng sự tại khoa Hóa trƣờng Islamic
Azad, Iran đã tiến hành tổng hợp Ibuprofen theo quy trình sau:

Hình 1. 5: Quy trình tổng hợp Ibuprofen của Abbas Ahmadi
cùng các cộng sự tại Iran
Phản ứng tổng hợp có 3 bƣớc. Ban đầu là phản ứng mesyl hóa ethyl lactate 5

trong triethylamine ở 0 oC. Sản phẩm thu đƣợc 6 phản ứng với iso butyl benzen 1 có
gia nhiệt theo cơ chế Friedel – Crafts với xúc tác AlCl3. Tiếp theo, từ ethyl-2-(4isobutylphenyl) propanoate 7 thực hiện hai giai đoạn để tổng hợp Ibuprofen. Giai
đoạn 1 là phản ứng với KOH trong methanol, cuối cùng acid hóa tạo thành
Ibuprofen X. Các sản phẩm trung gian đƣợc tinh chế bằng sắc ký cột hở. Quy trình
tổng hợp có những ƣu điểm vƣợt trội nhƣ ít giai đoạn, điều kiện phản ứng êm diệu,
hiệu suất phản ứng cao 85,0 % [12].
1.6.2. Các cơng trình nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất của Ibuprofen
Song song với những nghiên cứu về quy trình tổng hợp ibuprofen, các nhà
khoa học tiến hành tổng hợp những dẫn xuất của Ibuprofen.
Năm 2004, Khaled R. A. Abdellatif tại trƣờng Alberta, Canada và các cộng
sự đã gắn nhóm NO, là 1-(N,Ndimethylamino) diazen-1-ium-1,2-diolate vào C của
nhóm –COOH để giảm tác dụng phụ của Ibuprofen. Khi đƣa thuốc vào cơ thể,
nhóm NO đƣợc phóng thích cục bộ lên viêm mạc dạ dày giúp bảo vệ dạ dày. Kết


7

quả thu đƣợc IC50 của dẫn xuất ester 8 [COX-1 > 100 µM; COX-2: 0,6 µM] so với
Ibuprofen [COX-1: 2,9 µM; COX-2: 1,1 µM]. [3].

Hình 1. 6: Quy trình phóng thích dẫn xuất Ibuprofen trong cơ thể
của Khaled R. A. Abdellatif cùng các cộng sự tại Canada
Năm 2005, M.S.Y. Khan và các cộng sự ở trƣờng Jamia Hamdard, Ấn Độ
tiến hành phản ứng giữa dẫn xuất của Ibuprofen 11 và 1,3-dipalmitate/stearate 12
tạo ra những dẫn xuất ester 13 có tác dụng giảm độc tố lên dạ dày. Nghiên cứu tiến
khảo sát sự phóng thích hoạt chất ở pH 3, pH 4, pH 5 và pH 7,4, trong đó ở mơi
trƣờng pH 7,4, liên kết bị cắt đứt, thời gian phóng thích hoạt chất của dẫn xuất là
1,5 và thời gian ức chế kéo dài đến 8 giờ, trong khi của Ibuprofen kéo dài 3 giờ
[16].


Hình 1. 7: Quy trình tổng hợp dẫn xuất Ibuprofen của M.S.Y. Khan
cùng các cộng sự tại Ấn Độ
Năm 2006, Mohd. Amir cùng các cộng sự khoa Dƣợc, trƣờng Hamdard, Ấn
Độ, tiến hành phản ứng tạo ra dẫn xuất của Ibuprofen là 4-amino-5-substituted-3mercapto-(4H)-1,2,4-triazoles. Từ đó tiếp tục tổng hợp ra hoạt chất mới có tính
kháng viêm, giảm đau, kháng khuẩn, kháng nấm, giảm khả năng gây loét dạ dày
[4].
Năm 2007, Barbara Zawidlak-W˛egrzyn´ ska cùng các cộng sự tại các
trƣờng đại học và các trung tâm nghiên cứu ở Ba Lan tiến hành phản ứng giữa muối
của Ibuprofen 14 và oligo (8-hydroxybutyrate) 15 tạo ra hợp chất 16 có tính phân


8

hủy sinh học cao, có khả năng ức chế tế bào ung thƣ ruột HT-29 và ung thƣ vú
MCF-7 [27].

Hình 1. 8: Quy trình tổng hợp dẫn xuất Ibuprofen của Barbara ZawidlakWegrzyn´ska cùng các cộng sự tại Ba Lan
Năm 2010, Frédéric De Wael cùng các cộng sự tại các trƣờng đại học và các
trung tâm nghiên cứu ở Bỉ tiến hành tổng hợp dẫn xuất của Ibuprofen là imidazo[1,2-a]-pyrazin-3-(7H)-on, có tính năng kháng viêm và chống oxy hóa [26].
Năm 2010, Ioanna C. Siskou và các cộng sự khoa Hóa, khoa Dƣợc ở các
trƣờng đại học Hy Lạp đã tổng hợp các dẫn xuất của Ibuprofen 19 để trị bệnh thối
hóa thần kinh. Trong số 6 chất mới đƣợc tổng hợp, 3 chất có khả năng kháng viêm
khơng gây đau dạ dày, 3 chất cịn lại có khả năng chống oxy hóa, giảm lipid, khơng
gây mất glutathione khi thiếu máu cục bộ [23].

Hình 1. 9: Quy trình tổng hợp dẫn xuất Ibuprofen của Ioanna C. Siskou
và các cộng sự tại Hy Lạp
Năm 2010, Boaz Mizrahi và Abraham J. Domb đã có cơng trình nghiên cứu
đăng trên tạp chí AAPS PharmSciTech về quy trình tổng hợp ibuprofen X và acrylic
polymer 20 tạo những chất 21 có khả năng kháng viêm kéo dài trong 5 ngày. Phản

ứng có ƣu điểm là ít giai đoạn, hiệu suất phản ứng cao 70 % [21].


9

Hình 1. 8: Quy trình tổng hợp dẫn xuất Ibuprofen của Boaz Mizrahi và
Abraham J. Domb trên tạp chí AAPS PharmSciTech

1.7.

Kết luận
Tuy đƣợc nghiên cứu khá nhiều ở phạm vi thế giới nhƣng Ibuprofen và các

dẫn xuất vẫn cịn ít đƣợc nghiên cứu tổng hợp ở điều kiện Việt Nam. Hơn nữa,
Ibuprofen đƣợc sản xuất rộng rãi, đa dạng trên thị trƣờng hiện nay. Vì vậy, việc
tổng hợp Ibuprofen làm chuẩn đối chiếu, và xây dựng quy trình thẩm định xây dựng
và thẩm định quy trình định tính, định lƣợng Ibuprofen trong các chế phẩm thuốc có
ý nghĩa thực tiễn trong công tác giám sát, kiểm tra chất lƣợng thuốc.


10

CHƢƠNG 2: THỰC NGHIỆM
2.1. Mục tiêu
- Tổng hợp ibuprofen trong điều kiện Việt Nam nhằm tìm ra quy trình tổng
hợp phù hợp với các nguyên liệu rẻ tiền.
- Đề tài tập trung vào hai hƣớng chính để tổng hợp Ibuprofen theo sơ đồ tổng
hợp nghịch nhƣ sau:
a. Quy trình 1: Quy trình này tƣơng tự nhƣ quy trình của Boots nhƣng đƣợc rút
gọn 2 giai đoạn, còn 4 bƣớc theo sơ đồ sau:


Hình 2.1: Retrosynthesis tổng hợp Ibuprofen theo quy trình 1
Ibuprofen X đƣợc tổng hợp qua sự oxi hóa của sản phẩm C. Và C đƣợc tạo
thành từ sự thủy phân trong môi trƣờng acid của B. Sản phẩm B đƣợc tổng hợp qua
phản ứng Dazen từ sản phẩm A. Sản phẩm A thì đƣợc tổng hợp bởi phản ứng
FriedelCrafts từ tác chất isobutyl benzene 1.
b. Quy trình 2: Ibuprofen đƣợc tổng hợp qua 4 bƣớc theo sơ đồ sau:

Hình 2.2: Retrosynthesis tổng hợp Ibuprofen theo quy trình 2
Ibuprofen X đƣợc tổng hợp thông qua sự tạo thành của hợp chất cơ kim F,
đƣợc chuẩn bị từ E. Sản phẩm E đƣợc tổng hợp qua phản ứng thế SN1 của chất D
với tác nhân thế chloro trong môi trƣờng acid. Sản phẩm D thì đƣợc tổng hợp qua
phản ứng khử chất A.


11

- Sau đó tiến hành xây dựng quy trình thẩm định phƣơng pháp định tính,
định lƣợng Ibuprofen bằng phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao trong các chế
phẩm trên thị trƣờng.
2.2. Hóa chất và dụng cụ, thiết bị thí nghiệm
2.2.1. Hóa chất
Tất cả các hóa chất sử dụng trong phản ứng tổng hợp đều có nguồn gốc
Acros, Merck, thuộc loại hóa chất phân tích, khơng cần phải tinh chế lại. Các hóa
chất bao gồm: isobutylbenzene, sodium ethoxide, ethyl cloroacetate, iodoethane,
aluminium chloride, silver oxyde, amonium hydroxyde, tetrahydrofuran, diethyl
ether, sodium borohydryde, hydrochloric acid 37 %, sodium hydroxyde, sodium
sulfate, hexane, petroleum ether, ethyl acetate, acetonitril, acetic anhydride, acetic
acid, magnesium, phosphotungstic acid, potassium permanagate, sulfuric acid,
methanol, nƣớc cất, (Viện Kiểm nghiệm Thuốc TP.HCM), solid carbon dioxide.

(Công nghiệp).
2.2.2. Dụng cụ
Các dụng cụ thủy tinh: bình cầu dung tích 50 – 100 mL, sinh hàn hồi lƣu,
bình chiết, ống đong, cốc có mỏ các loại, phễu thủy tinh, bình nón nút mài 150
mL,bình Duran 150 mL, pipet, micropipette, đèn cồn, bình sắc ký, bản mỏng,
silicagel F254 (Merck).
2.2.3. Thiết bị
- Đèn tử ngoại Spectroline CM-10, hai bƣớc sóng 254 nm, 365 nm.
- Máy đo nhiệt độ nóng chảy BUCHI (Thụy sĩ).
- Máy cơ quay dƣới áp suất giảm BUCHI Rotavapor R-200 (Thụy sĩ).
- Bơm hút chân không BUCHI (Thụy sĩ).
- Máy khuấy từ gia nhiệt điều khiển đƣợc tốc độ khuấy và nhiệt độ IKA®CMAG HS7 (Đức).
- Tủ lạnh LG (Hàn Quốc), tủ hút khí độc.


12

- Cân phân tích AND GH202 (Nhật).
- Cân phân tích Mettler TolIIo Switzerland (Đức).
- Nồi cách thủy Memmert (Đức).
- Bể điều nhiệt JSK (Hàn Quốc).
- Tủ sấy Memmert (Đức).
- Máy đo phổ hồng ngoại Nicolet 760 (Mỹ).
- Sắc ký lỏng hiệu năng cao Shimadzu LC-20A (Nhật).
- Sắc ký lỏng ghép khối phổ Shimadzu LC MS IT TOF (Nhật).
- Máy đo phổ cộng hƣởng từ hạt nhân Bruker AC-500 MHz (Mỹ), Trƣờng
Đại học Khoa học Tự nhiên.
2.3. Thực nghiệm
2.3.1. Quy trình tổng hợp Ibuprofen
2.3.1.1 Quy trình tổng hợp 1

Có 4 bƣớc để tổng hợp Ibuprofen trong quy trình 1

Bƣớc 1: Tổng hợp 2,4 isobutyl acetophenone
Cho 8,5 ml isobutyl bezene vào 2 bình cầu phản ứng, thêm 5 ml dung dịch
acetic anhydride. Tiếp theo lần lƣợt cho 0,5 g xúc tác aluminium chloride, 0,5 g
phosphotungstic acid vào 2 bình phản ứng trên, khuấy liên tục 6 giờ ở 85 oC. Sau
phản ứng, phân lập chất thu đƣợc qua sắc ký cột, lấy phân đoạn n-hexan – ethyl
acetate (90 : 10) , cô quay, thu sản phẩm A.
Bƣớc 2: Tổng hợp Ethyl 3-methyl-3-(4-isobutyl phenyl)-glycidate
Trong bình phản ứng 150 ml, chứa 2,797 ml A, thêm 1,415 ml ethyl chloroacete,
khuấy 15 phút ở nhiệt độ phòng. Cho từ từ 1,02 g sodium ethoxide, tiếp tục khuấy 2
giờ ở 10o – 15 oC, khuấy tiếp tục thêm 12 giờ ở nhiệt độ phòng. Khuấy tiếp ở 85 oC