BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

VƯƠNG MỸ LƯỢNG

TRIỂN KHAI PHÁC ĐỒ TRUYỀN TĨNH
MẠCH LIÊN TỤC VANCOMYCIN TRÊN
BỆNH NHÂN LỌC MÁU LIÊN TỤC
THÔNG QUA GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ
THUỐC TRONG MÁU TẠI KHOA HỒI
SỨC TÍCH CỰC, BỆNH VIỆN BẠCH MAI
KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2020


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

VƯƠNG MỸ LƯỢNG
Mã sinh viên: 1501304

TRIỂN KHAI PHÁC ĐỒ TRUYỀN TĨNH
MẠCH LIÊN TỤC VANCOMYCIN TRÊN
BỆNH NHÂN LỌC MÁU LIÊN TỤC
THÔNG QUA GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ
THUỐC TRONG MÁU TẠI KHOA HỒI
SỨC TÍCH CỰC, BỆNH VIỆN BẠCH MAI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. TS. Vũ Đình Hịa

2. PGS.TS. Đào Xn Cơ
Nơi thực hiện:
1. Trung tâm DI & ADR Quốc gia
2. Khoa Hồi sức tích cực,
Bệnh viện Bạch Mai

HÀ NỘI – 2020


LỜI CẢM ƠN
Trước hết, tơi muốn bày tỏ lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS. TS.
Nguyễn Hoàng Anh và TS. Vũ Đình Hịa, hai người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ
bảo tận tình và động viên tơi trong suốt q trình thực hiện và hồn thành khóa luận này.
Tơi xin được gửi lời cảm ơn đến PGS.TS Đào Xuân Cơ, Trưởng khoa Hồi sức
tích cực, Bệnh viện Bạch Mai cùng tập thể lãnh đạo khoa, GS.TS Nguyễn Gia Bình,
PGS.TS Đặng Quốc Tuấn, TS. Nguyễn Cơng Tấn, ThS. Phạm Thế Thạch và các
bác sĩ, điều dưỡng, học viên Khoa Hồi sức tích cực, Khoa Hóa sinh đã tạo điều kiện để
nghiên cứu được tiến hành thuận lợi.
Tôi xin chân thành cảm ơn ThS. DS. Đỗ Thị Hồng Gấm Dược sĩ lâm sàng Khoa
Dược, Bệnh viện Bạch Mai đã quan tâm, giúp đỡ tôi từ những ngày đầu tiên thực hiện
đề tài và đồng hành cùng tôi trong suốt q trình nghiên cứu.
Tơi xin trân trọng cảm ơn TS. Cẩn Tuyết Nga, Trưởng Khoa Dược, ThS.
Nguyễn Thu Minh và các dược sĩ đang làm việc tại đơn vị Dược lâm sàng – Thông tin
thuốc, Khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai đã luôn hỗ trợ để nghiên cứu này được tiến
hành thuận lợi.
Tôi xin chân thành cảm ơn DS. Nguyễn Hoàng Anh – chuyên viên Trung tâm
DI & ADR Quốc gia là người anh đã tận tình hỗ trợ, đồng hành cùng tơi thực hiện và
hồn thành khố luận này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Hiệu cùng các thầy cô trường Đại học Dược
Hà Nội luôn chỉ dạy, giúp đỡ tơi trong q trình học tập và tích lũy kiến thức.

Cuối cùng, tơi dành lời cảm ơn đến gia đình và những người bạn là nguồn động
lực, hỗ trợ và tiếp sức cho suốt quá trình học tập và thực hiện khóa luận này.
Tơi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 22 tháng 06 năm 2020
Sinh viên
Vương Mỹ Lượng


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ................................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1.

TỔNG QUAN ..................................................................................... 3

1.1. Lọc máu liên tục.................................................................................................. 3
1.1.1. Đại cương về lọc máu liên tục ....................................................................... 3
1.1.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến dược động học của thuốc trong CRRT ............... 6
1.1.3. Cơ chế thải trừ thuốc trong CRRT ................................................................ 8
1.1.4. Thải trừ thuốc trong CRRT ........................................................................... 9
1.2. Đặc điểm dược lý lâm sàng của vancomycin ................................................. 10
1.2.1. Vài nét về đặc điểm dược động học của vancomycin ................................. 10
1.2.2. Vị trí, vai trị của vancomycin trong điều trị ............................................... 11
1.2.3. Các thách thức trong sử dụng vancomycin trên bệnh nhân ICU ................. 13
1.2.4. Áp dụng phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trong thực hành lâm
sàng ........................................................................................................................ 17
1.3. Một số phác đồ vancomycin trên bệnh nhân lọc máu liên tục đã được nghiên
cứu trên thế giới và chế độ liều vancomycin gợi ý ................................................ 18

CHƯƠNG 2.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................... 22

2.1. Đối tượng nghiên cứu ....................................................................................... 22
2.1.1. Khảo sát thực trạng hiệu chỉnh liều thông qua giám sát nồng độ vancomycin
huyết thanh trên bệnh nhân lọc máu liên tục ......................................................... 22
2.1.2. Xây dựng và bước đầu triển khai quy trình truyền tĩnh mạch liên tục
vancomycin trên bệnh nhân lọc máu liên tục CVVH ............................................ 22
2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................. 24
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ..................................................................................... 24
2.2.1.2. Xây dựng và bước đầu triển khai quy trình truyền tĩnh mạch liên tục
vancomycin trên bệnh nhân lọc máu liên tục CVVH ............................................ 24
2.2.2. Quy trình thu thập dữ liệu ........................................................................... 25
2.2.2.2. Xây dựng và bước đầu triển khai quy trình truyền tĩnh mạch liên tục
vancomycin trên bệnh nhân lọc máu liên tục CVVH ............................................ 25


2.2.3. Nguyên lý xây dựng quy trình truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trên
bệnh nhân lọc máu liên tục CVVH........................................................................ 26
2.2.4. Phương pháp lấy mẫu, xử lý và định lượng mẫu dược động học................ 28
2.2.5. Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu.................................................................. 29
2.2.6. Một số khái niệm và thuật ngữ được sử dụng trong nghiên cứu ................. 32
2.3. Phương pháp xử lý số liệu ................................................................................ 33
CHƯƠNG 3.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .............................................................. 34

3.1. Khảo sát thực trạng hiệu chỉnh liều thông qua giám sát nồng độ vancomycin
huyết thanh trên bệnh nhân lọc máu liên tục ....................................................... 34

3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ................................................ 35
3.1.2. Đặc điểm sử dụng vancomycin ................................................................... 38
3.1.3. Giám sát nồng độ vancomycin trong huyết thanh ....................................... 39
3.2. Xây dựng quy trình truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trên bệnh nhân
lọc máu liên tục CVVH ........................................................................................... 40
3.2.1. Xây dựng quy trình ...................................................................................... 41
3.2.2. Khả năng đảm bảo nồng độ thuốc đích trong q trình điều trị dựa trên quy
trình đã xây dựng ................................................................................................... 46
CHƯƠNG 4.

BÀN LUẬN ....................................................................................... 48

4.1. Bàn luận về vấn đề nghiên cứu ........................................................................ 48
4.2. Thực trạng hiệu chỉnh liều dựa trên giám sát nồng độ vancomycin huyết
thanh trên bệnh nhân lọc máu liên tục .................................................................. 49
4.2.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ................................................ 49
4.2.2. Đặc điểm sử dụng vancomycin trong nghiên cứu ....................................... 50
4.2.3. Giám sát nồng độ vancomycin trong huyết thanh ....................................... 50
4.3. Xây dựng quy trình truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trên bệnh nhân
lọc máu liên tục CVVH ........................................................................................... 53
4.3.1. Về cơ sở xây dựng phác đồ ......................................................................... 53
4.3.2. Về phương pháp xây dựng phác đồ ............................................................. 53
4.4. Khả năng duy trì nồng độ đích dựa trên phác đồ được xây dựng ............... 58
4.4.1. Về đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu ................................................... 58
4.4.2. Khả năng duy trì nồng độ đích của phác đồ xây dựng ................................ 58
4.5. Những ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu ................................................... 60


KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ..................................................................................... 62
TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AKI

Tổn thương thận cấp (Acute Kidney Injury)

APACHE II

Điểm đánh giá sức khỏe mạn tính và sinh lý cấp tính (Acute
Physiology and Chronic Health Evaluation II)

ARC

Tăng thanh thải thận (Augmented Renal Clearance)

AUC

Diện tích dưới đường cong (Area under the curve)

AUC/MIC

Tỷ số giữa diện tích dưới đường cong và nồng độ ức chế tối thiểu

AUC0-T

Diện tích dưới đường cong trong một khoảng đưa liều (Area under
the curve in one dosing interval)


AUC0-∞

Diện tích dưới đường cong từ t = 0 đến vô cùng (area under the
curve from t = 0 until infinity)

AUC0-24

Diện tích dưới đường cong từ t = 0 đến t = 24 giờ (Area under the
curve from t = 0 to t = 24 hours)

AUC24h

Diện tích dưới đường cong trong 24 giờ (24-hour Area under the
Curve)

BMI

Chỉ số khối lượng cơ thể (Body Mass Index)

CABG

Phẫu thuật bắc cầu động mạch vành (Coronary artery bypass
surgery)

CI

Truyền tĩnh mạch liên tục (Continuous Infusion)

CL


Độ thanh thải (Clearance)

CLCr

Độ thanh thải creatinin (Creatinin Clearance)

CLCRRT

Độ thanh thải bởi lọc máu liên tục (Clearance by CRRT)

CLCVVH

Độ thanh thải bởi lọc máu liên tục qua đường tĩnh mạch-tĩnh
mạch (Clearance by CVVH)

CLEC

Độ thanh thải ngoài cơ thể (Extracoporeal Clearance)

CLR

Độ thanh thải qua thận (Renal Clearance)

CLSI

Viện Chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kì (Clinical and
Laboratory Standards Institute)

CLTB


Độ thanh thải tổng của cơ thể (Total Body Clearance)

CRRT

Lọc máu liên tục (Continuous Renal Replacement Therapy)

Css

Nồng độ ở trạng thái ổn định (steady-state Concentration)


CUf

Nồng độ thuốc trong dịch siêu lọc (Concentration in the
Ultrafiltrate)

CVVH

Lọc máu liên tục qua đường tĩnh mạch – tĩnh mạch (Continuous
Venovenous Hemofiltration)

CVVHD

Thẩm tách máu liên tục qua đường tĩnh mạch – tĩnh mạch
(Continuous Venovenous Hemodialysis)

CVVHDF

Lọc thẩm tách máu liên tục qua đường tĩnh mạch – tĩnh mạch
(Continuous Venovenous Hemodiafiltration)


DR

Liều do chức năng thận (Renal Dose)

DTB

Tổng liều cần dùng (Total body dose)

DCVVH

Liều do lọc CVVH (Dose by CVVH)

ECMO

Kĩ thuật oxi hóa máu màng ngoài cơ thể (Extracorporeal membrane
oxygenation)

f

Tỷ lệ ở dạng tự do (free fraction)

H

Mỗi giờ (Hourly)

HCO

Giá trị ngưỡng cao (High Cut-Off)


HSTC

Hồi sức tích cực

hVISA

Tụ cầu vàng dị kháng trung gian với vancomycin (heteroresistant
vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus)

ICU

Khoa hồi sức tích cực (Intensive Care Unit)

IHD

Lọc máu ngắt quãng (Intermitten Haemodialysis)

II

Truyền tĩnh mạch ngắt quãng (Intermitten Infusion)

LD

Liều nạp (Loading dose)

MIC

Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum inhibitory concentration)

MODS/MOFS


Hội chứng suy/rối loạn chức năng đa cơ quan (Multi Organ
Dysfunction Syndrome/Multi Organ Failure Syndrome)

MRSA

Tụ

cầu

vàng đề

kháng methicillin

(Methicillin-resistant

Staphylococcus aureus)
MW

Khối lượng phân tử (Molecular Weight)

NA

Khơng có dữ liệu (Not available)

PEX

Liệu pháp thay thế huyết tương (Plasma Exchange)

PD


Dược lực học (Pharmacodynamic)


PK

Dược động học (Pharmacokinetic)

PK/PD

Chỉ số dược động học – dược lực học

Qb

Tốc độ dòng máu (Blood flow rate)

Qe

Tốc độ dịch thải (Effluent flow rate)

QUf

Tốc độ dịch siêu lọc (Ultrafiltration Rate)

RRT

Lọc máu (Renal Replacement Therapy)

SA


Hệ số bão hòa (Saturation coefficient)

SC

Hệ số sàng (Seiving Coefficient)

SD

Độ lệch chuẩn (Standard Deviation)

SOFA

Đánh giá hậu quả suy đa tạng (Sequential Organ Failure
Assessment)

TDM

Giám sát nồng độ thuốc trong điều trị (Therapeutic Drug
Monitoring)

TLPT

Trọng lượng phân tử

Vd

Thể tích phân bố (Volume of distribution)

VISA


Tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian với vancomycin (Vancomycinintermediate Staphylococcus aureus)

VRE

Cầu khuẩn ruột kháng vancomycin (Vancomycin-resistant
Enterococcus)

VRSA

Tụ

cầu

vàng

kháng

Staphylococcus aureus)

vancomycin

(Vancomycin-resistant


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Thải trừ chất tan trong lọc máu liên tục.a [100] ..............................................5
Bảng 1.2. Các yếu tố chính quyết định thải trừ kháng sinh trong CRRT và/hoặc ảnh
hưởng tới CLTBa [78]...................................................................................................... 10
Bảng 1.3 Một số đặc điểm dược động học của vancomycin trên các quần thể bệnh nhân
....................................................................................................................................... 11

Bảng 1.4 Tóm tắt đặc điểm một số nghiên cứu dược động học của vancomycin trên bệnh
nhân lọc máu liên tục trên thế giới ................................................................................ 20
Bảng 3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ................................................. 35
Bảng 3.2. Đặc điểm sử dụng vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục ............................ 38
Bảng 3.3. Kết quả định lượng nồng độ vancomycin sau khi bắt đầu đầu lọc máu ....... 39
Bảng 3.4. Đặc điểm lọc máu CVVH ............................................................................. 41
Bảng 3.5. Đặc điểm bệnh nhân tại thời điểm đạt Css.................................................... 42
Bảng 3.6. Độ thanh thải và liều vancomycin thải trừ qua lọc CVVH ước tính dựa trên
tốc độ dịch thay thế ........................................................................................................ 44
Bảng 3.7. Đặc điểm lọc máu CVVH ............................................................................. 46
Bảng 3.8. Kết quả nồng độ vancomycin trong 3 lần định lượng đầu tiên sau khi áp dụng
đúng quy trình đã xây dựng ........................................................................................... 47


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Sự dịch chuyển của chất tan xuyên qua màng bán thấm [100] .......................3
Hình 1.2. Thành phần của vịng tuần hồn ngồi cơ thể trong lọc máu liên tục [100] ...5
Hình 2.1. Sơ đồ thiết kế thu mẫu dược động học .......................................................... 28
Hình 3.1. Sơ đồ chọn mẫu nghiên cứu .......................................................................... 34
Hình 3.2. Lưu đồ thu bệnh nhân vào nghiên cứu .......................................................... 35
Hình 3.3. Nồng độ vancomycin theo lần định lượng phân theo loại lọc máu ............... 40
Hình 3.4. Tương quan giữa thanh thải vancomycin qua lọc CVVH với tốc độ dịch thay
thế (A) và với tốc độ dịch thải (B)................................................................................. 43
Hình 3.5. Sơ đồ triển khai quy trình truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trên bệnh
nhân lọc máu liên tục CVVH ........................................................................................ 45


ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram dương kháng thuốc, bao gồm tụ cầu vàng kháng
methicillin (MRSA) và cầu khuẩn ruột kháng ampicillin là một trong các căn nguyên

chính gây ra nhiễm khuẩn và tử vong ở bệnh nhân nặng điều trị tại khoa hồi sức tích cực
[40], [41]. Vancomycin hiện đang là kháng sinh lựa chọn đầu tay để điều trị các nhiễm
khuẩn đe dọa tính mạng gây ra bởi những vi khuẩn này [94]. Nhằm đảm bảo hiệu quả
điều trị và giảm thiểu nguy cơ độc tính của thuốc, đặc biệt là trên các đối tượng bệnh
nhân nhiễm khuẩn nặng, cần thực hiện giám sát nồng độ vancomycin trong điều trị,
trong đó hiệu quả lâm sàng của vancomycin được cho là có tương quan với tỷ số của
diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian (AUC24h) và MIC [65].
Lọc máu liên tục (CRRT) là phương thức lọc máu thường được sử dụng ở những
bệnh nhân nặng mắc tổn thương thận cấp nghiêm trọng không thể dung nạp được lọc
máu ngắt quãng do huyết động không ổn định [10]. Tổn thương thận cấp xảy ra ở khoảng
50% bệnh nhân sepsis, và 70% trong số những bệnh nhân này cần phải sử dụng CRRT
[58]. Điều đáng lo ngại ở những bệnh nhân này là tỷ lệ nhiễm khuẩn ở mức cao và tỷ lệ
tử vong liên quan đến nhiễm khuẩn có thể lên tới 60% [106]. Tối ưu hóa chế độ liều
kháng sinh ở những bệnh nhân này là việc rất cần thiết do nguy cơ nồng độ thuốc thấp
dưới ngưỡng dẫn tới thất bại điều trị và phát triển đề kháng kháng sinh, trong khi đó
nồng độ quá ngưỡng có thể dẫn tới sự xuất hiện độc tính của thuốc [84]. Tuy nhiên, có
nhiều yếu tố có thể góp phần làm thay đổi dược động học của kháng sinh ở bệnh nhân
nặng khiến chế độ liều và việc theo dõi điều trị ở những bệnh nhân này trở nên rất phức
tạp, bao gồm sự thay đổi chuyển hóa/thải trừ của thuốc, thay đổi thể tích phân bố và việc
sử dụng CRRT [107].
Ở bệnh nhân nặng có CRRT, vancomycin được khuyến cáo sử dụng chế độ truyền
ngắt quãng sau đó hiệu chỉnh liều dựa trên kết quả định lượng nồng độ được thực hiện
24h đầu tiên sau khi dùng thuốc [93]. Tuy nhiên, chế độ liều này khơng tính tới thanh
thải của vancomycin trong thời gian CRRT, không ước tính được AUC24h hoặc tính đến
những thay đổi về dược động học gây ra bởi các loại CRRT khác nhau [97]. Ngồi ra,
có 1 tỷ lệ lớn bệnh nhân có CRRT khơng đạt được đích nồng độ trong vịng 24h và duy
trì được nồng độ ổn định trong khoảng điều trị [71], [72], [77], [82], [120]. Bên cạnh đó
khuyến cáo cũng có đề cập đến việc có thể sử dụng chế độ truyền liên tục vancomycin
thay thế cho truyền ngắt quãng nhưng chưa có hướng dẫn rõ ràng về chế độ liều cũng
1



như quy trình TDM [93]. Truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin đã được biết đến giúp
đạt đích điều trị nhanh hơn và ổn định hơn so với truyền ngắt quãng ở bệnh nhân có
chức năng thận ổn định và gần đây đã bắt đầu được nghiên cứu ở bệnh nhân CRRT cũng
đã được triển khai [6], [11], [27], [59], [97].
Tại Việt Nam, các nghiên cứu về giám sát nồng độ thuốc trong máu khi truyền
liên tục vancomycin trên bệnh nhân CRRT vẫn cịn rất hạn chế. Trong bối cảnh đó,
chúng tôi thực hiện nghiên cứu “Triển khai phác đồ truyền tĩnh mạch liên tục
vancomycin trên bệnh nhân lọc máu liên tục thông qua giám sát nồng độ thuốc trong
máu tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai” với 2 mục tiêu sau:
1.

Khảo sát thực trạng hiệu chỉnh liều thông qua giám sát nồng độ vancomycin huyết

thanh trên bệnh nhân lọc máu liên tục tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai
2.

Xây dựng quy trình truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trên bệnh nhân lọc

máu liên tục CVVH
Kết quả nghiên cứu hy vọng sẽ cung cấp được hình ảnh về hiệu chỉnh liều
vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục trên bệnh nhân lọc máu liên tục và đề xuất chế độ
liều phù hợp với quần thể bệnh nhân này nhằm áp dụng vào trong thực hành lâm sàng
tại khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai.

2


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN

1.1. Lọc máu liên tục
1.1.1. Đại cương về lọc máu liên tục
Lọc máu liên tục (CRRT) bao gồm một tập hợp các phương thức lọc máu được
phát triển vào những năm 1980 với mục đích ban đầu dùng để điều trị cho những bệnh
nhân nặng mắc tổn thương thận cấp không thể sử dụng lọc máu ngắt quãng thông thường
do huyết động không ổn định hoặc ở những bệnh nhân mà lọc máu ngắt quãng không
thể kiểm sốt được tình trạng rối loạn thể tích hoặc rối loạn chuyển hóa [20], [90], [91],
[98]. Q trình loại trừ chất tan và rút dịch với tốc độ chậm hơn của lọc máu liên tục so
với lọc máu ngắt quãng được cho là sẽ giúp bệnh nhân dung nạp về mặt huyết động tốt
hơn. Trong CRRT, nước và các chất hịa tan đi qua một màng bán thấm nhờ đó các chất
thải được loại bỏ khỏi máu thông qua các cơ chế bao gồm siêu lọc, đối lưu và khuếch
tán [20], [90], [91], [98].

TLPT: trọng lượng phân tử

Hình 1.1. Sự dịch chuyển của chất tan xuyên qua màng bán thấm [100]

3


Siêu lọc là quá trình nước trong huyết tương được đẩy qua một màng bán thấm
nhờ áp lực thủy tĩnh. Đối lưu và khuếch tán là các quá trình mà chất tan được vận chuyển
qua một màng bán thấm (hình 1.1) [100]. Quá trình đối lưu xảy ra do sự chênh lệch áp
lực xuyên màng đẩy nước trong huyết tương đi qua một màng bán thấm (giống như
trong siêu lọc) đồng thời kéo theo các chất tan. Trong khuếch tán, việc thải trừ chất tan
xuyên màng xảy ra do sự chênh lệch nồng độ chất tan giữa máu ở một bên của màng lọc
và dung dịch điện giải (dịch thẩm tách) ở bên còn lại của màng lọc. Sự chênh lệch nồng
độ là tối đa và được duy trì xuyên suốt chiều dài của màng lọc do dòng dịch thẩm tách
di chuyển ngược chiều so với dòng máu [20], [90], [91], [98].
Trong thực hành lâm sàng hiện nay, vòng tuần hoàn ngoài cơ thể trong lọc máu

liên tục thường là vịng tuần hồn tĩnh mạch - tĩnh mạch. Máu tĩnh mạch sẽ được hút ra
từ hệ tuần hồn thơng qua 1 nòng của catheter 2 nòng và đi qua một bơm máu tạo nên
một áp lực dòng máu giúp đẩy nước trong huyết tương đi qua một màng lọc bán tổng
hợp, vì vậy làm giảm thể tích dịng máu. Chất tan có thể được thải trừ thơng qua cơ chế
đối lưu (trong lọc máu liên tục qua đường tĩnh mạch-tĩnh mạch), khuếch tán (trong thẩm
tách máu liên tục qua đường tĩnh mạch-tĩnh mạch) hoặc cả 2 cơ chế (trong lọc thẩm tách
máu liên tục qua đường tĩnh mạch-tĩnh mạch) (bảng 1.1 và hình 1.2) [20], [90], [91],
[98]. Sau đó máu sẽ trở về tĩnh mạch thơng qua nịng thứ 2 của cathether. Trong 2
phương thức sử dụng cơ chế thải trừ chất tan đối lưu (lọc máu liên tục qua đường tĩnh
mạch-tĩnh mạch và lọc thẩm tách máu liên tục qua đường tĩnh mạch-tĩnh mạch) cần có
tốc độ dịng siêu lọc lớn để tạo ra thanh thải đối lưu, vì vậy cần bổ sung dịch thay thế
vào trước hoặc sau màng lọc trong vịng tuần hồn ngồi cơ thể để phục hồi lượng dịch
cũng như các chất điện giải đã mất. Trong thẩm tách máu liên tục qua đường tĩnh mạch
– tĩnh mạch, dịch thẩm tách di chuyển ngược chiều với dòng máu để tạo ra thanh thải
khuếch tán [20], [90], [91], [98].

4


Bảng 1.1. Thải trừ chất tan trong lọc máu liên tục.a [100]
Loại lọc máu

Cơ chế
thải trừ
chất tan
chính
Đối lưu

Sử dụng
dịch thay

thế

Tốc độ
Tốc độ
dòng máu dịch siêu
(mL/phút) lọc (mL/h)

Tốc độ
dịch thẩm
tách
(mL/h)
0

Lọc máu liên tục
Có
50-300
50-4000
qua đường tĩnh
mạch – tĩnh mạch
(CVVH)
Thẩm tách máu
Khuếch
Khơng
50-300
0-350b
500-4000
liên tục qua
tán
đường tĩnh mạch
tĩnh mạch

(CVVHD)
Lọc thẩm tách
Đối lưu và
Có
50–300
500–4000
500-4000
máu liên tục qua
khuếch tán
đường tĩnh mạchtĩnh mạch
(CVVHDF)
a
Tốc độ dòng máu, tốc độ dịch siêu lọc, và tốc độ dịch thẩm tách mang tính đại diện
cho các tốc độ dịng thường được dùng trong thực hành lâm sàng
b
Siêu lọc trong thẩm tách máu liên tục qua đường tĩnh mạch-tĩnh mạch được sử dụng
để kiểm sốt thể tích dịch của bệnh nhân và khơng dùng với mục đích đối lưu.

Hình 1.2. Thành phần của vịng tuần hồn ngồi cơ thể trong lọc máu liên tục
[100]
5


1.1.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến dược động học của thuốc trong CRRT
Các yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến dược động học của thuốc trong CRRT
là thể tích phân bố (Vd), tỷ lệ liên kết với protein huyết tương, và khối lượng phân tử
(MW) của thuốc. Việc hiểu biết các thông số này cùng với tổng thanh thải của thuốc
(CLTB) sẽ giúp xác định mức độ thải trừ thuốc qua CRRT [38].
Thể tích phân bố là một khái niệm nhằm mô tả tỷ số giữa lượng thuốc trong cơ
thể tại một thời điểm xác định và nồng độ thuốc trong huyết tương tại thời điểm đó

[103]. Nói cách khác, đây là thể tích giả định cần thiết để chứa toàn bộ lượng thuốc đã
dùng với nồng độ bằng với nồng độ thuốc trong huyết tương [17] và được coi là thông
số phản ánh tỷ lệ giữa nồng độ thuốc trong huyết tương và lượng thuốc tương ứng trong
tồn cơ thể [103]. Như vậy, các thuốc có Vd lớn (≥2 lít/kg) sẽ được phân bố chủ yếu là
ở ngăn ngồi mạch máu và/hoặc có sự liên kết đáng kể với mơ, đồng nghĩa rằng có
chênh lệch đáng kể giữa nồng độ thuốc trong huyết tương với tổng lượng thuốc phân bố
trong cơ thể, nồng độ thuốc trong huyết thanh sẽ nhỏ hơn nhiều so với nồng độ thuốc ở
các ngăn khác [69]. Ngược lại, khi có Vd nhỏ (<1 lít/kg), có thể coi thuốc được phân bố
chủ yếu trong mạch máu, vì vậy, các thuốc có Vd nhỏ thường sẽ bị thải trừ nhiều qua
CRRT. Ngược lại, thuốc có Vd lớn sẽ bị thải trừ khơng đáng kể qua CRRT do quá trình
tái phân bố diễn ra rất nhanh của thuốc từ các ngăn khác đã bù đắp lại lượng thuốc bị
thải trừ trong huyết tương do ảnh hưởng của CLEC [16].
Độ thanh thải (CL) được định nghĩa là thể tích huyết tương được thải trừ hồn
tồn thuốc trong một đơn vị thời gian [102]. Trong đó CL được biểu thị bằng tỷ số giữa
tốc độ thải trừ (bằng tất cả các con đường thải trừ) và nồng độ thuốc trong huyết tương
(CL = tốc độ thải trừ/nồng độ) [102]. Trong thực hành lâm sàng, CL là thông số dược
động học (PK) được dùng để tính tốn liều duy trì của thuốc [102], [103].
Độ thanh thải tổng cộng của thuốc (CLTB) bao gồm tồn bộ các q trình thanh
thải (chuyển hóa và thải trừ) diễn ra ở các cơ quan khác nhau (như gan, thận, niêm mạc
đường tiêu hóa, phổi và da) và độ thanh thải ngồi cơ thể (CLEC) khi sử dụng CRRT
[17]. Các yếu tố chủ yếu ảnh hưởng đến thanh thải qua CRRT của thuốc bao gồm tỷ lệ
thuốc ở dạng tự do, trọng lượng phân tử, đặc tính màng lọc và cơ chế thải trừ thuốc qua
CRRT.
Trong các loại CRRT sử dụng cơ chế đối lưu, khả năng thải trừ thuốc được đặc
trưng bằng hệ số sàng – SC (được tính bằng tỷ số của nồng độ thuốc trong dịch siêu lọc
6


so với nồng độ thuốc trong huyết tương). Chỉ có thuốc ở dạng tự do (không liên kết với
protein huyết tương) mới bị thải trừ thơng qua CRRT do đó SC có tương quan đáng kể

với tỷ lệ này [15]. Sự thay đổi về tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương của thuốc do các
nguyên nhân như (độc tố niệu, pH máu, bilirubin, cạnh tranh với các thuốc khác và thay
đổi tỷ lệ thuốc/protein) sẽ gây ảnh hưởng đáng kể đến SC của thuốc [15].
Trọng lượng phân tử (MW) của kháng sinh có ảnh hưởng rõ rệt đến thanh thải
của thuốc qua lọc, đặc biệt trong các loại CRRT sử dụng cơ chế khuếch tán. Hệ số
khuếch tán của một phân tử tỷ lệ nghịch với MW nên các thuốc có trọng lượng phân tử
nhỏ, bao gồm hầu hết các kháng sinh được sử dụng phổ biến hiện nay đều bị thải trừ
đáng kể thông qua cơ chế này. Trong khi đó ở các loại CRRT sử dụng cơ chế đối lưu
khả năng thải trừ thuốc hầu như không phụ thuộc vào MW mà chủ yếu phụ thuộc vào
kích thước lỗ lọc. Do đó, với những thuốc có kích thước phân tử trung bình như
vancomycin, thuốc chủ yếu được thải trừ chủ yếu qua các phương thức lọc máu sử dụng
cơ chế đối lưu [51].
Đặc tính của màng lọc cũng đóng một vai trị quan trọng. Cụ thể, với các màng
lọc “thông lượng thấp” (hệ số siêu lọc hay nồng độ thuốc trong dịch siêu lọc [CUf] <12
mL/mmHg/h), CL của các thuốc có MW > 1000 Da có thể khơng có ý nghĩa lâm sàng,
hoặc ít nhất là khơng đáng kể so với CL của các thuốc có MW nhỏ. Ngược lại, việc sử
dụng ngày càng rộng rãi các màng lọc “thông lượng cao” (CUf > 12 mL/mmHg/h) được
đặc trưng bởi các lỗ lọc có kích thước lớn (giá trị ngưỡng khoảng 20000 Da) khiến các
thuốc có MW >1000 Da bị thải trừ đáng kể ngay cả trong phương thức CRRT sử dụng
cơ chế khuếch tán [16]. Hiện tượng này cũng có thể đúng với các thế hệ màng lọc mới
hơn như màng có giá trị ngưỡng cao (HCO) và các màng “khởi phát duy trì cao” mặc
dù hiện nay chưa có dữ liệu nghiên cứu cụ thể [89].
Ngồi ra, tương tác giữa thuốc và màng lọc tích điện có thể xảy ra theo hiệu ứng
Gibbs-Donnan, các protein tích điện dương (albumin) ở bên chứa máu của màng lọc có
xu hướng giữ lại các thuốc tích điện âm (ví dụ như aminoglycosid và levofloxacin) và
thúc đẩy sự di chuyển của các thuốc tích điện dương qua màng lọc (ví dụ như một số
cephalosporin) [17], [23]. Tuy nhiên tương tác này ít có ý nghĩa lâm sàng [17].

7



1.1.3. Cơ chế thải trừ thuốc trong CRRT
Cơ chế thải trừ chất tan duy nhất trong CVVH là đối lưu. Việc thải trừ các phân
tử thông qua đối lưu phụ thuộc vào đặc tính của màng lọc; các thuốc có MW lớn hơn
kích thước lỗ lọc sẽ có SC khơng đáng kể (SC < 0,1) [89].
Độ thanh thải ngoài cơ thể (CLEC) với những phương thức CRRT sử dụng cơ chế
thải trừ chất tan đối lưu có thể được ước tính dựa vào tốc độ dịch siêu lọc (QUf) và SC
[69] theo phương trình sau: CLđối lưu (mL/phút) = SC x QUf (mL/phút). Nếu chưa xác
định được SC, với những thuốc có MW nằm dưới giá trị ngưỡng của màng lọc, có thể
giả định rằng tồn bộ tỷ lệ thuốc ở dạng tự do (f) của thuốc sẽ đi qua màng và SC có thể
xấp xỉ f; trong đó f (tính bằng 1 – tỷ lệ thuốc liên kết với protein huyết tương) có thể
được rút ra từ thơng tin về tỷ lệ liên kết với protein huyết tương trong y văn. Thực tế đã
chứng minh, mặc dù có sự dao động lớn về tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của
thuốc ở bệnh nhân nặng, SC trong CVVH có tương quan đáng kể với giá trị f đã biết
trong y văn của hầu hết các thuốc được thử nghiệm [15]. Bên cạnh đó, sự khác biệt đáng
kể trong CL đối lưu của ure, creatinin, gentamicin, và vancomycin không chỉ do khác
biệt về QUf và màng lọc mà còn do khác biệt về thời gian lọc máu [74].
Trong các phương thức CRRT sử dụng cơ chế thải trừ chất tan khuếch tán, việc
thải trừ chất tan phụ thuộc vào hệ số khuếch tán, diện tích bề mặt màng lọc, độ chênh
lệch nồng độ 2 bên màng lọc và độ dày của màng lọc. Hệ số khuếch tán tỷ lệ nghịch với
MW của chất tan và bị ảnh hưởng bởi một vài thông số vật lý (như nhiệt độ). So với cơ
chế đối lưu, việc ước tính CL trong các phương thức CRRT sử dụng cơ chế thải trừ chất
tan khuếch tán hoặc hỗn hợp phức tạp hơn do sự dao động lớn hơn của hệ số bão hòa
(SA) so với SC, trong đó SA biểu thị tỷ số giữa nồng độ của một chất tan cụ thể đo được
trong dịch thải (dịch thẩm tách đơn độc hoặc dịch tẩm tách + dịch siêu lọc) và nồng độ
của chất tan đó trong máu đi đến quả lọc. SA có thể thay đổi đáng kể do sự thay đổi của
các thông số khác nhau như MW, tỷ số giữa tốc độ máu và tốc độ dịch thẩm tách, và đặc
tính của màng lọc [69]. Do đó giá trị SA có thể được tính tốn trực tiếp hoặc lấy trong
y văn và được sử dụng để tính tốn CLEC theo cơng thức:
CLkhuếch tán hoặc CLhỗn hợp khuếch tán/đối lưu (mL/phút) = SA x QE (mL/phút)

Trong đó QE (mL/phút) = tốc độ dịch thải (tốc độ dịch thẩm tách đơn độc hoặc
tốc độ dịch thẩm tách + tốc độ dịch siêu lọc) [22].

8


Trong CVVHD và CVVHDF (tốc độ dịch thải << tốc độ dịng máu) với các màng
lọc “thơng lượng cao”, giá trị SA với các thuốc có MW <500 Da thường có thể coi bằng
với f; vì vậy, CL khuếch tán hoặc hỗn hợp khuếch tán/đối lưu có thể tính được thông
qua f và QE [16], [69]: CLkhuếch

tán

hoặc CLhỗn

hợp khuếch tán/đối lưu

(mL/phút) = f x QE

(mL/phút). Tuy nhiên, như đã đề cập bên trên, SA có xu hướng giảm khi MW tăng
và/hoặc tỷ số tốc độ dịch thẩm tách/tốc độ máu tăng. Ngoài ra, nên cân nhắc khả năng
suy giảm CL CRRT của chất tan liên quan đến thời gian vận hành của quả lọc [62].
Ngồi ra, hấp phụ là có thể là một cơ chế thải trừ thuốc trong CRRT tuy nhiên
tác động của nó đã được ghi nhận rất dao động giữa các màng lọc khác nhau ý nghĩa
lâm sàng còn chưa rõ ràng [22].
1.1.4. Thải trừ thuốc trong CRRT
Các kháng sinh thân nước (ví dụ beta-lactam, aminoglycosid và vancomycin)
được thải trừ chủ yếu qua thận, hầu như không đi qua được màng tế bào, và có Vd thấp.
Do những đặc tính này, chúng bị thải trừ đáng kể thông qua CRRT và cần phải được
hiệu chỉnh liều [76]. Ngược lại, các kháng sinh thân dầu (ví dụ: macrolid, tetracyclin, và

linezolid) dễ dàng được vận chuyển qua màng tế bào và thường có Vd lớn; chúng thường
được thải trừ chủ yếu qua gan, trừ một số trường hợp ngoại lệ như các kháng sinh
fluoroquinolon có tỷ lệ thải trừ qua thận rất khác nhau. Do đó, thanh thải do CRRT của
các kháng sinh thân lipid thường không đáng kể, và thường không cần phải hiệu chỉnh
liều [76].
Độ thanh thải của thuốc tương đối hằng định trong quá trình CRRT khi được thực
hiện dưới những điều kiện vận hành tối ưu. Như đã trình bày ở trên, CLEC của một thuốc
có thể được ước tính gần đúng dựa trên các thông số như PK của thuốc, cơ chế vật lý
vận chuyển thuốc qua màng lọc và liều lọc máu được kê đơn [24]. Mặt khác, lượng
thuốc thải trừ trong CRRT cũng có thể được tính tốn trực tiếp bằng nhiều phương pháp
khác nhau, trong đó phổ biến nhất là dựa trên tốc độ dịch thẩm tách và nồng độ thuốc
trung bình trong dịch thẩm tách qua các thời điểm lấy mẫu định lượng xác định (“phương
pháp khôi phục từ dịch thẩm tách”) [32]. Tuy nhiên, việc ước tính tỷ lệ thuốc bị thải trừ
bởi CRRT rất phức tạp do ảnh hưởng của nhiều yếu tố về lọc máu (ví dụ: phương thức,
liều, thời gian màng lọc hoạt động, thời gian ngừng lọc) hoặc các yếu tố liên quan đến
tình trạng lâm sàng thay đổi nhanh chóng ở bệnh nhân có tổn thương thận cấp (AKI) và
hội chứng suy đa cơ quan (MODS) (ví dụ: thay đổi về CL thận tồn dư và CL ngoài thận,
9


thay đổi Vd, và thay đổi tỷ lệ liên kết với protein huyết tương) [24]. Tổng hợp các yếu
tố quan trọng ảnh hưởng đến thải trừ kháng sinh trong CRRT được tóm tắt ở bảng 1.2.
Bảng 1.2. Các yếu tố chính quyết định thải trừ kháng sinh trong CRRT và/hoặc ảnh
hưởng tới CLTBa [78]
Các đặc tính của bệnh
nhân nặng hoặc thay đổi
về PK

Các yếu tố thuộc về


Các yếu tố thuộc về

thuốc

CRRT

Chức năng thận còn tồn

Tỷ lệ liên kết với protein

dư

huyết tương

Phương thức CRRT
(CVVH, CVVHD,
CVVHDF)
Cơ chế vật lý thải trừ chất

Thay đổi về CL ngoài thận

Vd

tan (đối lưu, khuếch tán,
hấp phụ)

Sự dao động của Vd

MW


Tương tác với các thuốc

Kích thước và cấu trúc

khác

phân tử

Liều lọc máu, pha loãng
trước hoặc sau màng.
Đặc tính màng lọc
Độ dài phiên lọc máu (thời

pH máu

Độ tan

gian gián đoạn lọc, thời
gian chạy thực của máy
lọc)

Giảm albumin huyết thanh
a

Sự tích điện

Tái thiết lập đường vào
mạch máu

CLTB: Thanh thải tổng cộng, CRRT: lọc máu liên tục, Vd: thể tích phân bố, MW:


trọng lượng phân tử.
1.2. Đặc điểm dược lý lâm sàng của vancomycin
1.2.1. Vài nét về đặc điểm dược động học của vancomycin
Vancomycin là một kháng sinh thuộc nhóm glycopeptid ba vịng có phân tử
lượng khoảng 1500 Da. Thuốc là một kháng sinh thân nước, được phân bố rộng rãi vào
khắp các mô và dịch ngoại bào trong cơ thể [55]. Một số đặc điểm dược động học
vancomycin trên các quần thể bệnh nhân được tổng hợp tại bảng 1.3 [54].
10


Bảng 1.3 Một số đặc điểm dược động học của vancomycin trên các quần thể bệnh
nhân
Tình trạng bệnh/ yếu tố
của bệnh nhân
Người lớn, chức năng thận
bình thường
Người lớn, chức năng thận
suy giảm
Bệnh nhân bỏng nặng

Bệnh nhân béo phì

T1/2

Thể tích phân bố
(Vd)

7-9 giờ


0,5-1,0 L/kg

120-140 giờ

0,5–1,0 L/kg

4 giờ (do sau 48-72 giờ,
chuyển hóa cơ bản tăng nên
mức độ lọc cầu thận tăng)
3-4 giờ (do mức lọc cầu
thận lớn)

0,7 L/kg (Vd không bị
ảnh hưởng)
0,7 IBW*

Trẻ sơ sinh thiếu tháng (tuổi
thai dưới 32 tuần)

10 giờ

0,7 L/kg
(Vd không bị ảnh
hưởng)

Trẻ sơ sinh đủ tháng (tuổi
thai)

7 giờ


0,7 L/kg

1.2.2. Vị trí, vai trị của vancomycin trong điều trị
Vancomycin là kháng sinh đã được sử dụng trong lâm sàng từ hơn 60 năm về
trước. Trong những năm đầu nó được sử dụng như là kháng sinh dự trữ cho những kháng
sinh khác được cho là hiệu quả hơn và ít độc tính hơn. Kể từ khi có sự xuất hiện của
bệnh viêm đại tràng giả mạc cùng với sự lan rộng của vi khuẩn tụ cầu vàng kháng
methicillin, vancomycin ngày càng được chỉ định rộng rãi trong lâm sàng [57].
1.2.2.1. Nhiễm khuẩn huyết và viêm nội tâm mạc
Vancomycin vẫn được coi là kháng sinh lựa chọn đầu tay để điều trị ở những
bệnh nhân mắc nhiễm khuẩn huyết do tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) có nồng
độ ức chế tối thiểu với vancomycin ≤2 mcg/mL hoặc viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn
[44], [45], [66], [114], mặc dù hiện đã có một số kháng sinh mới thay thế [44], [45],
[114].
Vancomycin được khuyến cáo sử dụng trong vòng 2 tuần ở những bệnh nhân
người lớn có nhiễm khuẩn huyết khơng biến chứng do MRSA (được định nghĩa là những
bệnh nhân có kết quả ni cấy vi khuẩn dương tính với MRSA và có các yếu tố sau:
khơng có viêm nội tâm mạc, khơng có bộ phận giả, kết quả ni cấy vi sinh sau 2-4 ngày
11


sau mẫu ni cấy đầu tiên âm tính với MRSA, cắt sốt trong vịng 72h sau phác đồ kháng
sinh có tác dụng đầu tiên, và khơng có bằng chứng của ổ di bệnh). Với những bệnh nhân
nhiễm khuẩn huyết có biến chứng (được định nghĩa là bệnh nhân có kết quả ni cấy vi
sinh dương tính với MRSA mà khơng thỏa mãn tiêu chuẩn của nhiễm khuẩn huyết không
biến chứng), thời gian khuyến cáo điều trị bằng vancomycin là 4-6 tuần [60].
Những bệnh nhân người lớn mắc viêm nội tâm mạc do nhiễm khuẩn được khuyến
cáo điều trị bằng vancomycin trong 6 tuần [60].
1.2.2.2. Viêm màng não
Vancomycin được sử dụng ở những bệnh nhân có nguy cơ cao mắc viêm màng

não do phế cầu, như những bệnh nhân được chẩn đoán nghi ngờ hoặc xác định mắc viêm
tai giữa hoặc viêm xoang và những bệnh nhân soi thấy cầu khuẩn Gram dương trong
dịch não tủy hoặc xét nghiệm kháng nguyên phế cầu khuẩn dương tính [123].
Vancomycin cũng được sử dụng ở những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm khuẩn do các
chủng S. pneumoniae giảm nhạy cảm với ceftriaxon, như những bệnh nhân đã được điều
trị bằng kháng sinh beta-lactam trong vòng 3 tháng gần đây, nhập viện gần đây và thời
gian nằm viện dài ngày [113]. Nếu bệnh nhân được chẩn đoán xác định viêm màng não
do phế cầu nên tiếp tục sử dụng vancomycin đến khi có kết quả xét nghiệm MIC với
ceftriaxon [109].
Vancomycin cũng được khuyến cáo sử dụng để điều trị viêm màng não do
MRSA [104]. Trong trường hợp chủng MRSA phân lập được có MIC với vancomycin
≥2 mcg/mL có thể cân nhắc sử dụng vancomycin tiêm vào dịch não tủy [101].
1.2.2.3. Nhiễm khuẩn da mô mềm
Vancomycin được khuyến cáo sử dụng trong phác đồ kinh nghiệm điều trị ở
những bệnh nhân nhập viện có nhiễm khuẩn da mơ mềm có biến chứng (cSSTI; được
định nghĩa là những bệnh nhân có nhiễm khuẩn ở tổ chức mơ sâu, nhiễm khuẩn vết
thương do phẫu thuật hoặc chấn thương, áp xe nặng, viêm mô tế bào và nhiễm khuẩn
vết bỏng và loét) để bao phủ vi khuẩn MRSA trong lúc chờ kết quả ni cấy vi sinh.
Khuyến cáo có mức độ bằng chứng và mức độ khuyến cáo ở mức cao nhất [60], [95].
1.2.2.4. Viêm phổi
Vancomycin được khuyến cáo sử dụng trong phác đồ kinh nghiệm ở những bệnh
nhân mắc viêm phổi cộng đồng nặng nhập viện có yếu tố nguy cơ nhiễm MRSA. Các

12


yếu tố nguy cơ nhiễm MRSA bao gồm: (1) đã từng phân lập được MRSA, đặc biệt trong
đường hô hấp; (2) nhập viện gần đây và có sử dụng kháng sinh đường tĩnh mạch [67].
1.2.2.5. Nhiễm khuẩn cơ xương khớp
Vancomycin được khuyến cáo là kháng sinh đầu tay dùng để điều trị nhiễm khuẩn

cơ xương khớp do MRSA, bao gồm cả viêm tủy xương sau khi đã thực hiện các biện
pháp can thiệp ngoại khoa ban đầu [28], [60]. Tỷ lệ thất bại điều trị bằng vancomycin ở
những bệnh nhân này cịn ở mức cao [31], vì vậy một số chuyên gia đã khuyến cáo bổ
sung thêm rifampicin do đặc tính thâm nhập tốt vào xương và biofilm [28], [60].
1.2.3. Các thách thức trong sử dụng vancomycin trên bệnh nhân ICU
1.2.3.1. Ảnh hưởng của việc vi khuẩn giảm nhạy cảm với vancomycin
Với tình trạng gia tăng sử dụng vancomycin bắt đầu từ những năm 1980, tình
hình đề kháng vancomycin của vi khuẩn ngày càng diễn biến phức tạp trên thế giới và
tại Việt Nam. Tụ cầu giảm độ nhạy cảm với vancomycin đầu tiên được ghi nhận ở Nhật
Bản vào năm 1997 [42], [68]. Tuy nhiên, các nghiên cứu hồi cứu chỉ ra rằng tụ cầu vàng
giảm nhạy cảm với vancomycin có lẽ đã xuất hiện từ năm 1987 ở Mỹ [48]. MIC với
vancomycin của các chủng này dao động từ 4 đến 8 µg/mL; vì vậy chúng được gọi là
“tụ cầu vàng đề kháng trung gian với vancomycin” (VISA) [96]. VISA đã được chứng
minh liên quan tới việc kéo dài thời gian nằm viện, nhiễm khuẩn dai dẳng, cần điều trị
bằng vancomycin kéo dài và/hoặc thất bại điều trị. Kiểu hình trung gian thường xuất
hiện trước VISA gọi là VISA dị thể (tụ cầu vàng dị kháng trung gian với vancomycin)
(hVISA) [47], [70], [96]. Kiểu hình hVISA đề cập tới một quần thể gồm hỗn hợp các
tế bào có nguồn gốc từ cùng một chủng nhạy cảm (MIC ≤2 µg/mL) và có một quần thể
nhỏ các tế bào đề kháng với kháng sinh ở mức độ VISA (MIC ≥4 µg/mL) [46]. Một giả
thuyết được chấp nhận gần đây là VISA phát triển từ hVISA ở những bệnh nhân được
điều trị bằng vancomycin trong thời gian dài [46], [87].
Sự gia tăng của hVISA và VISA là một mối đe dọa nghiêm trọng do nhiễm khuẩn
gây ra bởi các vi khuẩn này thường dẫn tới thất bại điều trị bằng vancomycin [25], [36],
[124]. Có rất nhiều yếu tố làm việc đánh giá tác động trên lâm sàng của VISA và hVISA
trở nên phức tạp. Một trong số đó là việc thiếu các nghiên cứu tiến cứu đánh giá ảnh
hưởng của các chủng tụ cầu vàng đề kháng với vancomycin ở mức độ thấp lên tình trạng
thất bại điều trị và tiên lượng xấu trên lâm sàng. Vấn đề này còn trở nên phức tạp hơn
bởi việc sử dụng nhiều phương pháp xác định MIC (như vi pha loãng, E test). Trước
13



năm 2006, hướng dẫn của Viện Chuẩn thức Lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ (CLSI)
định nghĩa MIC xác định bằng phương pháp vi pha lỗng từ 8-16 µg/mL với VISA và
≤4 µg/mL với hVISA. Từ sau năm 2006, CLSI cập nhật định nghĩa trong đó VISA có
MIC từ 4-8 µg/mL và hVISA có MIC ≤2 µg/mL [99]. Những thay đổi này đã giúp cải
thiện những khó khăn trước đây; tuy nhiên, việc xác định các chủng hVISA vẫn là vấn
đề đáng lưu tâm. Những chủng này rất khó để xác định nếu sử dụng các breakpoint xét
nghiệm nhạy cảm quốc tế [96], [111], và vẫn chưa có phác đồ điều trị tối ưu cho những
chủng phát hiện được là hVISA.
1.2.3.2. Thay đổi ở bệnh nhân nặng tại khoa Hồi sức tích cực ảnh hưởng đến dược
động học của kháng sinh
Tình trạng tuần hồn và huyết động: các bệnh nhân nặng thường có tình trạng
sepsis, đặc biệt là sốc nhiễm khuẩn, từ đó gây ra sự thốt dịch mạnh mẽ khỏi lòng mạch
vào khoảng kẽ do sự tổn thương nội mạch và rị rỉ mao mạch. Sự thốt mạch này (hay
còn được gọi là ngăn thứ 3) sẽ dẫn tới hạ huyết áp và bệnh nhân cần được bồi phụ một
lượng lớn thể tích dịch [110]. Lượng dịch này có thể phân bố vào trong dịch kẽ và làm
tăng đáng kể thể tích khoảng kẽ. Với các kháng sinh thân nước như vancomycin, việc
gia tăng thể tích khoảng kẽ có thể dẫn tới việc gia tăng đáng kể thể tích phân bố [39].
Thể tích phân bố của các kháng sinh thân nước như vancomycin có thể tăng lên tới 2 lần
ở bệnh nhân nặng so với bệnh nhân thông thường [92].
Hiện tượng giảm albumin máu, được định nghĩa là nồng độ albumin máu giảm
xuống dưới 25 g/L, là một rối loạn phổ biến với tỷ lệ mắc lên tới 40-50% nhưng thường
bị bỏ qua ở các đơn vị hồi sức tích cực (ICU). Việc giảm nồng độ albumin có thể làm
tăng tỷ lệ thuốc ở dạng không liên kết với protein huyết thanh, qua đó làm thay đổi q
trình phân bố và thải trừ. Với những kháng sinh có tỷ lệ liên kết với protein huyết thanh
từ trung bình đến cao, thể tích phân bố có thể tăng lên đến 100% ở những bệnh nhân
nặng có hạ albumin máu. Sự thay đổi phân bố dịch và thay đổi tỷ lệ liên kết với protein
huyết thanh cũng thường gặp ở bệnh nhân thở máy [79], [83].
Bên cạnh đó, sự gia tăng mức độ nặng cũng làm tăng thể tích phân bố. Hệ quả là
bệnh nhân càng nặng càng có nguy cơ thiếu liều kháng sinh với chế độ liều thông thường,

nhất là trong những ngày đầu điều trị [64]. Do đó cần cân nhắc tăng liều trên đối tượng
bệnh nhân này và hiệu chỉnh khi tình trạng nhiễm khuẩn thuyên giảm do thể tích phân
bố đã trở lại bình thường. Với các kháng sinh, đặc biệt là kháng sinh phụ thuộc nồng độ,
14