BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y H NI

HONG TH MINH DNG

SO SáNH HIệU QUả
KíCH THíCH BUồNG TRứNG BằNG PHáC Đồ
NGắN
Và PHáC Đồ DàI TRONG THụ TINH ốNG
NGHIệM
TạI BệNH VIệN PHụ SảN TRUNG ƯƠNG
LUN VN THC SĨ Y HỌC


HÀ NỘI - 2017
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HỒNG THỊ MINH DƯƠNG

SO S¸NH HIệU QUả
KíCH THíCH BUồNG TRứNG BằNG PHáC Đồ
NGắN
Và PHáC Đồ DàI TRONG THụ TINH ốNG
NGHIệM

TạI BệNH VIệN PHụ SảN TRUNG ¦¥NG
Chuyên ngành: Sản phụ khoa
Mã số: 60720131
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. Lê Hoàng


H NI - 2017

Lời Cảm Ơn
Trong quỏ trỡnh hc tp, nghiên cứu và hồn thành luận văn này, tơi đã
nhận được nhiều sự giúp đỡ của thầy cô, bạn bè, đồng nghiệp. Với lịng biết
ơn sâu sắc, tơi xin chân thành cảm ơn:
Ban giám hiệu, Phòng sau đại học, Bộ môn Phụ Sản – Trường Đại Học Y
Hà Nội.
Ban giám đốc bệnh viện, tập thể cán bộ nhân viên Bệnh viện Phụ sản
Trung ương.
Đã tạo điều kiện thuận lợi cho tơi trong q trình học tập và nghiên cứu.
Tơi xin tỏ lịng kính trọng và biết ơn tới:
Tiến sỹ PGS.TS. Lê Hồng, người thầy kính u đã dìu dắt, giúp đỡ,
hướng dẫn tơi trong suốt q trình học tập và nghiên cứu.
Các Giáo sư, Phó giáo sư, Tiến sỹ trong hội đồng khoa học thông qua đề
cương, hội đồng khoa học bảo vệ luận văn đã đóng góp nhiều ý kiến q báu cho
tơi trong q trình nghiên cứu, hồn chỉnh luận văn tốt nghiệp thạc sỹ y khoa.
Cuối cùng tơi xin bày tỏ lịng biết ơn tới cha mẹ, chồng yêu và con, anh
chị em trong gia đình, bạn bè đồng nghiệp đã động viên, chia sẻ với tôi trong
suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Xin trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, ngày


tháng

năm 2017

Hoàng Thị Minh Dương


LỜI CAM ĐOAN

Tơi là Hồng Thị Minh Dương, học viên lớp Cao học khóa XXIV,
Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Sản phụ khoa, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PGS.TS. Lê Hồng
2. Cơng trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thơng tin trong nghiên cứu là hồn tồn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày

tháng

năm 2017

Người viết cam đoan

Hoàng Thị Minh Dương



DANH MỤC VIẾT TẮT
AFC

: Antral Follicle Count

BMI

: Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index)

E2

: Estradiol

FSH

: Follicle stimulating hormone

GnRH

: Gonadotropin releasing hormone

GnRH,a

: Gonadotropin releasing hormone agonist

GnRH,ant

: Gonadotropin releasing hormone antagonist

hCG


: Human chorionic gonadotropin

ICSI

: Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn
(Intra cytoplasmic sperm injection)

IUI

: Bơm tinh trùng vào buồng tử cung
(Intra uterine insemination)

IVF-ET

: Thụ tinh trong ống nghiệm - chuyển phôi
(In vitro fertilization and embryo transfer)

LH

: Luteinizing hormone

LNMTC

: Lạc nội mạc tử cung

NC

: Nghiên cứu


OR

: Tỷ suất chênh (Odds ratio)

RLPN

: Rối loạn phóng nỗn

WHO

: Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN..........................................................................3
1.1. SINH LÝ NỘI TIẾT SINH SẢN NỮ VÀ VAI TRÒ CỦA TRỤC
DƯỚI ĐỒI- TUYẾN YÊN- BUỒNG TRỨNG..................................3
1.1.1. Nội tiết vùng dưới đồi.................................................................3
1.1.2. Nội tiết tuyến yên........................................................................3
1.1.3. Nội tiết buồng trứng....................................................................4
1.1.4. Sự phát triển của nang nỗn........................................................5
1.1.5. Sự phóng nỗn.............................................................................6
1.1.6. Sinh lý thụ tinh............................................................................7
1.2. TUỔI VÀ KHẢ NĂNG SINH SẢN....................................................8
1.3. KHÁI NIỆM VÔ SINH VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ HIỆN NAY. .9
1.3.1. Định nghĩa vô sinh......................................................................9
1.3.2. Các nguyên nhân gây vô sinh....................................................10
1.3.3. Các phương pháp điều trị vô sinh..............................................11
1.3.4. Các chỉ định hỗ trợ sinh sản......................................................11

1.4. CƠ SỞ KHOA HỌC CỦA KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG...........13
1.4.1. Nguyên lý của kích thích buồng trứng......................................13
1.4.2. Vai trị của Gonadotropins trong kích thích buồng trứng..........13
1.4.3. Một số khái niệm về giá trị ngưỡng và trần của LH và FSH....14
1.5. CÁC PHÁC ĐỒ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG THỤ
TINH TRONG ỐNG NGHIỆM........................................................15
1.5.1. Phác đồ kết hợp Clomiphen citrate kết hợp Gonadotropin.......15
1.5.2. Phác đồ Gonadotropin đơn thuần..............................................15
1.5.3. Phác đồ dùng chất đồng vận GnRH và Gonadotropin..............16
1.5.4. Phác đồ antagonist.....................................................................18
1.6. ĐÁP ỨNG BẤT THƯỜNG CỦA BUỒNG TRỨNG........................19


1.6.1. Đáp ứng kém buồng trứng........................................................19
1.6.2. Hiện tượng quá kích buồng trứng.............................................19
1.6.3. Hồng thể hóa sớm....................................................................19
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..........21
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU............................................................21
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn..................................................................21
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ...................................................................21
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......................................................21
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu...................................................................21
2.2.2. Cỡ mẫu trong nghiên cứu..........................................................22
2.2.3. Các biến số nghiên cứu............................................................22
2.2.4. Phương pháp lựa chọn đối tượng nghiên cứu...........................23
2.2.5. Một số tiêu chuẩn để có liên quan trong nghiên cứu ..................24
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................26
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU...............26
3.1.1. Đặc điểm về tuổi.......................................................................26
3.1.2. Đặc điểm về chỉ sối khối cơ thể (BMI index)...........................27

3.1.3. Đặc điểm về phân loại vô sinh..................................................27
3.1.4. Thời gian vô sinh.......................................................................28
3.1.5. Nguyên nhân vô sinh.................................................................28
3.1.6. Nồng độ nội tiết cơ bản ngày 2 chu kỳ và dự trữ buồng trứng. 29
3.2. ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ HAI PHÁC ĐỒ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG30
3.2.1. Kết quả kích thích buồng trứng.................................................30
3.2.2. Kết quả thụ tinh trong ống nghiệm...........................................33
3.2.3. Một số yếu tố liên quan đến tỷ lệ có thai..................................37
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN.............................................................................42
4.1. BÀN LUẬN VỀ ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU. 43
4.1.1 Tuổi vợ.......................................................................................43
4.1.2. BMI...........................................................................................44


4.1.3. Phân loại vô sinh.......................................................................45
4.1.4. Thời gian vô sinh.......................................................................45
4.1.5. Nguyên nhân vô sinh.................................................................46
4.1.6. Nồng độ nội tiết tố ngày 2 chu kỳ và đặc điểm dự trữ buồng trứng.....47
4.2. ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ HAI PHÁC ĐỒ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG 51
4.2.1. Kết quả kích thích buồng trứng.................................................51
4.2.2. Kết quả thụ tinh trong ống nghiệm...........................................55
4.2.3. Một số yếu tố liên quan đến tỷ lệ có thai..................................60
KẾT LUẬN....................................................................................................63
KIẾN NGHỊ...................................................................................................65
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1.


Đặc điểm về tuổi.........................................................................26

Bảng 3.2.

Chỉ số khối cơ thể.......................................................................27

Bảng 3.3.

Phân loại vơ sinh.........................................................................27

Bảng 3.4.

Phân nhóm thời gian vô sinh.......................................................28

Bảng 3.5.

Phân loại nguyên nhân vô sinh...................................................28

Bảng 3.6.

Nồng độ nội tiết cơ bản và đặc điểm dự trữ buồng trứng..........29

Bảng 3.7.

Đặc điểm sử dụng FSH hai phác đồ............................................30

Bảng 3.8.

Nồng độ E2 ngày gây trưởng thành noãn và số nang > 14mm...31


Bảng 3.9.

Đặc điểm độ dày niêm mạc tử cung............................................32

Bảng 3.10. Số noãn thu được và tỷ lệ noãn trưởng thành.............................33
Bảng 3.11. Số nỗn thụ tinh trung bình và tỉ lệ thụ tinh của 2 nhóm...........33
Bảng 3.12. Số phơi thu được và chất lượng phơi của 2 nhóm.......................34
Bảng 3.13. Tỷ lệ chuyển phơi tươi và đơng phơi tồn bộ.............................35
Bảng 3.14. Chất lượng phôi chuyển..............................................................35
Bảng 3.15. Tuổi và liên quan với tỷ lệ có thai ở phác đồ dài........................37
Bảng 3.16. Tuổi và liên quan với tỷ lệ có thai ở phác đồ ngắn.....................37
Bảng 3.17. Độ dày niêm mạc tử cung liên quan với tỷ lệ có thai ở phác đồ
dài................................................................................................39
Bảng 3.18. Độ dày niêm mạc tử cung liên quan với tỷ lệ có thai ở phác đồ
ngắn.............................................................................................40
Bảng 3.18: Chất lượng phơi chuyển liên quan đến tỉ lệ có thai ở phác đồ dài..41
Bảng 3.19: Chất lượng phôi chuyển liên quan đến tỉ lệ có thai ở phác đồ
ngắn.............................................................................................41


DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ có thai ở hai nhóm hai nhóm phác đồ................................36
Biểu đồ 3.2. Thời gian vơ sinh liên quan với tỷ lệ có thai..............................38


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vô sinh vẫn là vấn đề đáng lo ngại có thể ảnh hưởng trực tiếp đến hạnh
phúc của mỗi gia đình. Theo ước tính của tổ chức y tế thế giới hiện nay tỉ lệ
vô sinh khoảng 9%. Số cặp vợ chồng vơ sinh có xu hướng gia tăng và cũng
được trẻ hóa. Tại Việt Nam, theo Nguyễn Viết Tiến (2009), tỉ lệ vơ sinh chiếm
7,7% và có tới 50% là người trẻ dưới 30 tuổi [1].
Nếu như thụ tinh trong ống nghiệm là một phương pháp điều trị tiến bộ
nhất trong kĩ thuật hỗ trợ sinh sản. Thì kích thích buồng trứng là khâu quan
trọng ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu quả thành công của thụ tinh trong ống
nghiệm, với mục đích gia tăng số lượng nang noãn nhỏ phát triển đến giai
đoạn trưởng thành, vượt qua được sự chọn lọc và vượt trội của các nang noãn,
tạo ra nhiều nang noãn trưởng thành hơn. Sử dụng chất đồng vận GnRH trong
kích thích buồng trứng để ức chế tuyến yên ngăn cản đỉnh LH nhằm tránh
hiện tượng phóng nỗn sớm. GnRH đồng vận kết hợp với Gonadotropin chủ
yếu được dùng trong phác đồ ngắn và phác đồ dài với thời gian sử dụng khác
nhau. Có rất nhiều phác đồ kích thích buồng trứng mỗi phác đồ lại có ưu
nhược điểm riêng. Hiện nay có 3 phác đồ thường dùng ở các trung tâm là
phác đồ ngắn, phác đồ dài, phác đồ ngắn Antagonist. Khi phác đồ Antagonist
được sử dụng thường xuyên hơn thì tỉ lệ dùng phác đồ dài và phác đồ ngắn
trong kích thích buồng trứng đã giảm xuống. Tuy nhiên phác đồ ngắn, phác
đồ dài vẫn được coi là phác đồ chuẩn trong kích thích buồng trứng và được áp
dụng trong một số trường hợp cụ thể. Theo nghiên cứu của Loutradis D
(2005) thì tỉ lệ có thai trên số phơi chuyển ở phác đồ dài cao hơn phác đồ
ngắn. Theo Ho CH (2008) nhóm được dùng phác đồ ngắn cho tỉ lệ có thai cao
hơn phác đồ dài. Gần đây, nghiên cứu của Phạm Như Thảo (2011) phác đồ dài
có số nỗn trưởng thành và số phôi nhiều hơn phác đồ ngắn. Tuy nhiên với


2

bệnh nhân lớn tuổi, trữ lượng buồng trứng và LH thấp dùng phác đồ ngắn sẽ

cho hiệu quả tốt hơn. Có nhiều nghiên cứu khi sử dụng phác đồ ngắn ở phụ
nữ trẻ, tuổi dưới 35 vẫn cho kết quả khả quan. Tổng quan của thư viện
Cochrane (2015) cũng cho thấy độ tuổi sử dụng phác đồ ngắn hiện trẻ hơn.
Tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương, giai đoạn 2015-2016, phác đồ dài
và phác đồ ngắn vẫn còn sử dụng với tỷ lệ cao. Mặc dù phác đồ ngắn thường
dùng cho những phụ nữ cao tuổi, dự trữ buồng trứng kém, có tiền sử đáp ứng
buồng trứng kém. Tuy nhiên, hiện nay tỷ lệ phụ nữ trẻ có dự trữ và đáp ứng
buồng trứng kém ngày càng cao, do đó độ tuổi sử dụng phác đồ ngắn ngày
càng trẻ. Phác đồ dài mặc dù nhược điểm là, chi phí FSH ngoại sinh cao, thời
gian sử dụng dài gây phiền hà cho bệnh nhân, nhưng với những ưu điểm như
hạn chế gần như hồn tồn hiện tượng phóng nỗn và hồng thể hoá sớm,
giảm tối đa số chu kỳ phải ngừng điều trị do phóng nỗn hay hồng thể hố
sớm, các nang noãn phát triển đồng đều, thu được nhiều noãn hơn trong một
chu kỳ kích thích buồng trứng, phác đồ dài vẫn còn nguyên giá trị trong
những trường hợp cụ thể. Để có cái nhìn khách quan và cụ thể, đánh giá hiệu
quả của hai phác đồ này trên những bệnh nhân trẻ tuổi, đặc biệt là dưới 35
tuổi. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “So sánh hiệu quả kích
thích buồng trứng bằng phác đồ ngắn và phác đồ dài trong thụ tinh ống
nghiệm tại bệnh viện phụ sản trung ương” với mục tiêu:
1. Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ ngắn và phác đồ dài để kích
thích buồng trứng thụ tinh trong ống nghiệm ở phụ nữ dưới 35 tuổi
tại trung tâm hỗ trợ sinh sản quốc gia Bệnh viện phụ sản trung ương
trong năm 2015-2016
2. Mô tả một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả kích thích buồng trứng ở
những trường hợp trên


3

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN
1.1. SINH LÝ NỘI TIẾT SINH SẢN NỮ VÀ VAI TRÒ CỦA TRỤC
DƯỚI ĐỒI- TUYẾN YÊN- BUỒNG TRỨNG
1.1.1. Nội tiết vùng dưới đồi
Trục dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng là trục nội tiết sinh sản giúp
điều hòa kinh nguyệt và hoạt động sinh sản ở phụ nữ. Trục bắt đầu hoạt động
từ lúc đầu dậy thì cho đến tuổi mãn kinh. Sự điều hòa hoạt động của trục chủ
yếu là các hiện tượng chế tiết nội tiết, sự tương tác giữa nội tiết với các
receptor ở tế bào của cơ quan đích với cơ chế điều hòa ngược [2].
Vùng dưới đồi là một cấu trúc thuộc não trung gian, nằm quanh não
thất ba và nằm chính giữa hệ thống viền (Limbic) [3]. Vùng dưới đồi tiết ra
GnRH (Gonadotropin Releasing Hormon) là một decapeptid gồm 10 acid
amin. GnRH được bài tiết từ các tận cùng thần kinh nằm ở vùng lồi giữa, sau
đó đi vào hệ tĩnh mạch cửa và nhanh chóng đi đến thùy trước tuyến n.
GnRH được phóng thích theo nhịp với lượng rất nhỏ đủ để kích thích tuyến
n. Chu kì bài tiết 1- 3 giờ một lần và trong vài phút. Cơ chế phóng thích này
có vai trị quan trọng trong đảm bảo hoạt động bình thường và đều đặn của
chu kì phóng nỗn [4],[5].
Vai trị của GnRH: kích thích tế bào thùy trước tuyến yên bài tiết FSH và LH
1.1.2. Nội tiết tuyến yên
Tuyến yên là một tuyến nhỏ đường kính khoảng 1cm, nặng từ 0,5- 1g.
tuyến yên nằm trong hố tuyến yên của xương bướm thuộc nền sọ. Tuyến yên
gồm thùy trước và thùy sau [2].
Thùy trước tuyến yên tiết ra FSH và LH, bản chất hóa học là các
glycoprotein.


4

Vai trị của FSH:

- Tăng sinh và biệt hóa tế bào hạt. Kích thích sự phát triển của các nang
nỗn thứ cấp.
- Gắn với receptor của tế bào hạt, kích thích tổng hợp estrogen
- Kích thích tạo receptor LH trên tế bào hạt của nang vượt trội và tế bào
hạt tổng hợp inhibin
Vai trị của LH vai trị chính là gây phóng nỗn:
Gây vỡ thành nang và phóng nỗn vào khoảng 34-38 giờ sau khi xuất
hiện đỉnh.
- Phá vỡ cấu trúc liên kết giữa noãn và tế bào quanh nang nỗn.
- Tái khởi động q trình giảm phân của nỗn giúp noãn vượt qua block
thứ nhất của giảm phân I.
- Hồng thể hóa các tế bào hạt sau khi phóng noãn.
Như vậy LH và FSH phối hợp làm nang noãn phát triển tới chín, gây
phóng nỗn, kích thích tế bào hạt và lớp vỏ cịn lại phát triển thảnh hồng thể,
kích thích tế bào hạt của nang nỗn và hồng thể bài tiết estrogen,
progesterone [3],[4].
1.1.3. Nội tiết buồng trứng
Phụ nữ bình thường có 2 buồng trứng, mỗi buồng trứng nặng 4-8g.
Buồng trứng có 2 chức năng vừa nội tiết vừa ngoại tiết [2]. Chức năng ngoại
tiết là phát triển các nang nỗn và phóng nỗn để người phụ nữ đảm bảo khả
năng sinh sản và duy trì nịi giống của mình. Chức năng nội tiết là tổng hợp
và bài tiết hormon sinh dục là estrogen và progesterone nhằm tạo nên, phát
triển các đặc tính sinh dục phụ thứ phát và chức năng sinh dục.
Buồng trứng có rất nhiều nang nỗn. Số lượng giảm dần theo thời gian.
Ở tuổi thai 20 tuần thì 2 bên buồng trứng có khoảng 6-7 triệu nang noãn
nguyên thủy đến khi các bé gái ra đời thì số lượng các nang cịn lại khoảng 1-


5


2 triệu nang. Tất cả các nang noãn đều là nỗn sơ cấp đang bị block ở kì trước
của giảm phân I và chứa bộ nhiễm sắc thể 2n kép. Vào tuổi dậy thì, số lượng
các nang chỉ cịn 300.000 nang nhưng trong số đó chỉ có khoảng 400- 500
nang có khả năng phóng nỗn [4].
1.1.4. Sự phát triển của nang noãn
Những noãn chứa trong các nang trứng là những tế bào sinh dục được
gọi là dịng nỗn. Từ đầu dịng nỗn đến cuối dịng có: nỗn ngun bào, nỗn
bào 1, nỗn bào 2 và nỗn chín.
- Nỗn ngun bào là tế bào bắt đầu dịng của dịng nỗn phát sinh từ tế
bào sinh dục nguyên thủy, sau khi hình thành một số nỗn ngun bào biệt
hóa thành nỗn bào 1. Ở buồng trứng của thai 7 tháng đa số nỗn ngun bào
biến mất và đến khi sinh khơng cịn noãn nguyên bào ở buồng trứng. Điều
này khác với quá trình sinh tinh.
- Nỗn bào 1 lớn dần và tích dinh dưỡng trong bào tương và được vây
quanh bởi hàng tế bào dẹt (tế bào nang). Những tế bào này tạo túi chứa noãn
gọi là nang noãn nguyên thủy. Noãn bào 1 bắt đầu quá trình giảm phân nhưng
dừng lại ở cuối kì đầu lần phân chia thứ nhất. Quá trình dừng lại tùy từng
nỗn bào, ngắn nhất là đến tuổi dậy thì, dài nhất là tới mãn kinh. Từ tuổi dậy
thì đến mãn kinh, hàng tháng thường có 1 nỗn bào 1 tham gia tiếp vào q
trình phân chia thứ nhất của giảm phân tạo ra noãn bào 2 và cực cầu 1.
- Noãn bào 2 phân chia tiếp và dừng lại ở biến kì 2 cho đến khi được
thụ tinh q trình giảm phân mới hồn thành. Cực cầu 1 phân chia tiếp tạo 2
cực cầu 2.
- Noãn chín là tế bào lớn nhất trong cơ thể người vì trong bào tương có
chứa nhiều chất dinh dưỡng, các bào quan như không bào chứa nhiều
albumin, lipid, ti thể phong phú, bộ Golgi, lưới nôi bào phát triển mạnh


6


Về cấu tạo, nỗn được bao bọc bên ngồi bởi một lớp tế bào vỏ và tế
bào hạt. Cấu trúc nang thơ sơ ban đầu là nang nỗn ngun thủy. Trong q
trình phát triển của nang nỗn, tế bào hạt gia tăng số lượng về nhiều lớp và
bắt đầu tích tụ dịch trong nang. Bản chất dịch là estrogen. Nang nguyên thủy
phát triển thành nang sơ cấp rồi đến nang thứ cấp và nang de Graff. Chu kì
của một đồn hệ nang noãn kể từ lúc được chiêu mộ, trải qua q trình chọn
lọc phát triển đến khi có nang phóng nỗn khoảng 84 ngày (12 tuần) [2],[5].
Thường thì chỉ có 1 nang de Graff trưởng thành và phóng nỗn trong 1 chu kì
kinh. Sự chọn lọc và phát triển các nang noãn của buồng trứng phụ thuộc vào
nội tiết, đặc biệt là FSH.
Cấu trúc của nang noãn trưởng thành từ ngoài vào trong bao gồm vỏ
ngoài, tế bào vỏ trong, hệ thống lưới mao mạch, màng đáy, lớp tế bào hạt,
khoang chứa dịch nang, noãn, các lớp tế bào hạt bao quanh nỗn [6].
1.1.5. Sự phóng nỗn
Hiện tượng này xảy ra ở giữa chu kì kinh. Trong giai đoạn này, vai trị
của LH là chủ yếu.
Nang nỗn vượt trội tiếp tục tiết ra estradiol với nồng độ ngày càng
tăng cao, đến ngưỡng đỉnh sẽ tạo feedback ngược dương tính lên vùng dưới
đồi- tuyến yên. Cơ chế điều hòa ngược này sẽ kích thích tuyến yên tiết ra LH
với nồng độ rất cao gọi là đỉnh LH.
Thường đỉnh LH xuất hiện sau đỉnh estradiol khoảng 24 giờ và kéo dài
48-50 giờ. Nỗn sẽ được phóng thích sau đỉnh LH khoảng 34-38 giờ [2],[7].
Nỗn được phóng thích là nỗn thứ cấp đã vượt qua block của giảm phân I và
đang tạm dừng ở block của giảm phân II. Để nỗn có thể trưởng thành và
vượt qua block I đỉnh LH phải kéo dài ít nhất 14- 27 giờ [8].
Đỉnh LH khởi phát chuỗi các hiện tượng dẫn đến sự phóng nỗn: kích
thích tế bào hạt và tế bào áo trong tăng bài tiết progesterone và mức tiết


7


estrogen bắt đầu giảm trước phóng nỗn một ngày. Dưới tác dụng của
progesterone các tế bào áo ngồi giải phóng enzyme tiêu protein từ các bọc
lysosome làm thành nang mỏng và yếu hơn. Đồng thời tăng sinh mạch máu ở
thành nang và tăng tiết prostaglandin các mao mạch giãn ra, tăng tính thấm
làm huyết tương thấm vào thành nang. Kết quả là nang căng phồng vỡ ra và
giải phóng nỗn ra khỏi nang trứng.
1.1.6. Sinh lý thụ tinh
1.1.6.1. Sự di chuyển của tinh trùng
Sau phóng tinh nhờ sự di động của tinh trùng cùng với sự co bóp cơ tử
cung và vòi tử cung dưới tác dụng của prostaglandin, tinh trùng di chuyển qua
tử cung đến vòi tử cung. Trong mỗi lần giao hợp có khoảng nửa tỉ tinh trùng
nhưng chỉ có khoảng vài nghỉn tinh trùng di chuyển được đến vòi tử cung và
vài trăm tinh trùng tiếp cận được với noãn [9],[10].
1.1.6.2. Sự di chuyển của noãn
Sau khi phóng nỗn, nỗn chín sẽ được giải phóng cùng với hàng trăm
tế bào hạt tạo thành lớp như hình nan hoa sẽ được đẩy vào vòi tử cung. Sự di
chuyển của nỗn phụ thuộc vào sự co bóp cơ trơn và dịch tiết của tế bào lơng
rung vịi tử cung. Nỗn di chuyển trong vịi tử cung trong khoảng 80 giờ trong
đó 90% thời gian này là ở đoạn bóng vòi tử cung. Và thời gian tồn tại của
trứng là 24- 48 giờ [4],[10].
1.1.5.3. Sự thụ tinh
Thời gian sống có khả năng thụ tinh của noãn người chưa được biết rõ
nhưng ước tính khoảng 12-24 giở. Tuy nhiên nỗn chưa trưởng thành được
ni cấy trong ống nghiệm có thể thụ tinh sau 36 giờ nuôi trong tủ cấy. Đối
với tinh trùng cũng vậy, ước tính thời gian sống có khả năng thụ tinh là 48- 72
giờ, mặc dù sau đó tinh trùng cịn khả năng di động nhưng khơng cịn khả
năng thụ tinh. Phần lớn khả năng có thai xảy ra trong vịng 3 ngày trước khi
phóng nỗn [10].



8

Sự thụ tinh tinh thường xảy ra ở 1/3 ngoài vịi tử cung. Để xâm nhập
vào trong nỗn tinh trùng phải xuyên qua lớp tế bào hạt bao quanh noãn tiến
tới vỏ ngồi của nỗn. Sau đó tinh trùng phải gắn và xuyên qua lớp màng
trong suốt của noãn. Điều này phụ thuộc vào sự di động của tinh trùng,
enzyme proteinase của cực đầu (acrosomal protenase) và sự gắn kết của các
thụ thể ở đầu tinh trùng vào màng trong suốt. Trong q trình thụ tinh chỉ có
một tinh trùng xâm nhập được vào trong nỗn. Có thể lí giải điều này qua 3 lí
do: một là tốc độ di chuyển của các tinh trùng là khác nhau và thời điểm đến
gặp nỗn có sự chênh lệch về thời gian. Hai là khi đã có tinh trùng xuyên qua
lớp màng trong các hạt vỏ nỗn giải phóng ra chất ngăn cản tinh trùng gắn với
màng trong suốt thậm chí đẩy ra xa. Ba là tinh trùng xâm nhập vào trong noãn
sẽ khử cực màng và đẩy tinh trùng ra xa.
Sau tinh trùng vào bào tương nỗn, hình thành nên tiền nhân đực và
tiền nhân cái, chúng sắp xếp lại bộ nhiễm sắc thể và bắt đầu phân chia. Trứng
di chuyển vào buồng tử cung mất 3-4 ngày [4]. Phôi dâu 8 tế bào bắt đầu đi
vào buồng tử cung và trở thành phơi nang có 30-200 tế bào. Niêm mạc tử
cung lúc này cũng đã được chuẩn bị cho phôi làm tổ. Phôi nang cấy vào niêm
mạc tử cung sau đó mất màng trong suốt làm phơi nở ra và xâm nhập vào
niêm mạc, tuần hồn để hình thành rau thai. Như vậy sự làm tổ xảy ra ngày
thứ 5- 7 sau phóng nỗn.
1.2. TUỔI VÀ KHẢ NĂNG SINH SẢN
Tuổi là yếu tố quan trọng, liên quan mật thiết đến chức năng hoạt động
và dự trữ của buồng trứng. Số lượng nang noãn giảm theo tuổi và tăng tỉ lệ
bất thường cấu trúc chức năng. Khả năng sinh sản của người phụ nữ bắt đầu
suy giảm từ nhiều năm trước khi mãn kinh mặc dù các chu kì kinh vẫn rụng
trứng thường xuyên (thường khoảng 5 năm trước mãn kinh). Do đó khả năng
sinh sản của phụ nữ giảm rõ rệt theo tuổi và tỉ lệ phôi thai bất thường cũng về



9

di truyền cũng tăng cao dẫn đến tăng tỉ lệ sảy thai, thai chết lưu, thai dị tật. Ở
phụ nữ dưới 35 tuổi, trữ lượng buồng trứng còn tốt, các hoạt động nội tiết trục
dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng và phân chia dịng nỗn cũng ít sai sót
hơn. Cũng vì vậy khả năng có thai ở phụ nữ tuổi dưới 35 cao hơn phụ nữ lớn
tuổi và giảm tỉ lệ sảy thai cũng như thai chết lưu, thai dị tật. Theo Hồ Mạnh
Tường, tuổi có thai tốt nhất là trước 30 tuổi, muộn hơn là trước 35 tuổi. Tuổi
thụ thai lí tưởng là 20-30 tuổi. Sau 35 tuổi, khả năng có thai giảm rất
nhanh[11]. Nếu hơn 6 tháng mà chưa có thai nên được khám và điều trị tích
cực mặc dù kinh đều. Tuy nhiên, ngay cả phụ nữ trong độ tuổi thụ thai lí
tưởng thì khả năng có thai trong một chu kì kinh cũng khơng bao giờ đạt
100%, và ở phụ nữ độ tuổi 30 chỉ khoảng 20%, đến 40 tuổi cơ hội chỉ còn
5%. Nghĩa là với 100 phụ nữ độ tuổi 30, trong một chu kì chỉ có khoảng 20
phụ nữ có khả năng có thai, cịn lại 80 phụ nữ phải cố gắng trong những chu
kì sau[12].
Như vậy, khả năng sinh sản của người phụ nữ giảm theo tuổi đó là hồn
tồn sinh lý chứ không phải là vô sinh do bệnh lý. Đối với các kĩ thuật hỗ trợ
sinh sản mục đích là tận dụng dự trữ buồng trứng cịn lại, chứ khơng phải làm
buồng trứng có nhiều nỗn hơn hay chất lượng noãn tốt hơn. Và các nghiên
cứu, ứng dụng kĩ thuật cho- nhận noãn đã chứng minh tuổi là yếu tố tiên
lượng quan trọng nhất về khả năng sinh sản của người phụ nữ. Tỉ lệ thành
công trong hỗ trợ sinh sản ở những người được nhận noãn của người trẻ tuổi
cải thiện rõ rệt (đạt trên 50%).
1.3. KHÁI NIỆM VÔ SINH VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ HIỆN NAY
1.3.1. Định nghĩa vơ sinh
Vơ sinh là tình trạng cặp vợ chồng sau 1 năm chung sống quan hệ tình
dục trung bình 2-3 lần/ tuần, khơng sử dụng biện pháp tránh thai nào mà

người vợ chưa có thai [11],[12]. Đối với những cặp vợ chồng lớn tuổi (tuổi vợ
trên 35) thì thời gian này rút ngắn lại là 6 tháng.


10

Tại Việt Nam, theo Nguyễn Viết Tiến (2009) tỉ lệ vơ sinh chung chiếm
7,7% dân số, trong đó có khoảng gần 50% có độ tuổi dưới 30[1]. Theo tổ
chức y tế thế giới tỉ lệ vơ sinh trung bình là 6-12%.
Vơ sinh ngun phát: là chưa có thai lần nào.
Vơ sinh thứ phát: đã từng có thai.
Vơ sinh nam: ngun nhân hồn tồn do chồng.
Vơ sinh nữ: ngun nhân hồn tồn do vợ.
Vơ sinh khơng rõ ngun nhân: làm các thăm dị xét nghiệm hiện có
mà khơng tìm được ngun nhân. Ngày nay tỉ lệ này càng giảm do sự phát
triển của máy móc và cơng nghệ, người ta tìm biết được thêm nhiều nguyên
nhân hơn.
1.3.2. Các nguyên nhân gây vô sinh
Trên thế giới, vô sinh do nam là 40%, do nữ là 40%, vô sinh không rõ
nguyên nhân chiếm 20% [13]. Tại Việt Nam, nghiên cứu tại viện Bảo vệ Bà
mẹ và Trẻ sơ sinh từ 1993-1997 trên 1000 trường hợp vô sinh, tỉ lệ vô sinh nữ
chiếm 54%, vô sinh nam chiếm 36%, vô sinh do cả nam và nữ chiếm 10%, vô
sinh không rõ nguyên nhân là 10%.
Các nguyên nhân gây vô sinh nữ bao gồm: do vịi tử cung (35%), do rối
loạn phóng nỗn (35%), do lạc nội mạc tử cung (20%), không rõ nguyên nhân
(10%) [12],[13]. Các nguyên nhân gây vô sinh nam: bất thường về tinh dịch
đồ (26,4%), giãn tĩnh mạch thừng tinh (12,3%), do suy tinh hoàn (9,4%), do
tắc ống dẫn tinh (6,1%), các nguyên nhân khác như yếu tố bẩm sinh, mắc
phải, miễn dịch, rối loạn cương, không xuất tinh [12].
Như vậy tất cả nguyên nhân ở trên đều dẫn đến tình trạng ngăn cản quá

trình thụ tinh bình thường giữa trứng và tinh trùng, q trình làm tổ của phơi
và gây nên vô sinh. Các phương pháp hỗ trợ sinh sản chính là biện pháp khoa
học có hiệu quả để giúp các cặp vợ chồng có khả năng sinh con.


11

1.3.3. Các phương pháp điều trị vô sinh
1.3.3.1. Các phương pháp điều trị nội khoa
Kích thích buồng trứng, hướng dẫn giao hợp tự nhiên:
- Kích thích buồng trứng bằng Clomiphen citrate.
- Kích thích buồng trứng bằng FSH.
- Kích thích buồng trứng kết hợp bơm tinh trùng vào buồng tử cung: tỉ
lệ thành cơng trung bình 1 chu kì là 15-20% và giảm dần sau 35 tuổi.
- Kích thích buồng trứng bằng Clomiphen citrate.
- Kích thích buồng trứng bằng FSH.
1.3.3.2. Các kĩ thuật hỗ trợ sinh sản
Thụ tinh trong ống nghiệm (Invitro Fertilization)- IVF
Tiêm tinh trùng vào bào tương trứng (Intra cytoplasmis Sperm Injection)- ICSI
Hỗ trợ phơi thốt màng (Assited Hatching)
Cho nhận nỗn (Oocyte donation)
Chẩn đốn di truyền tiền làm tổ PGD/ PGS
Trữ lạnh phơi- nỗn- tinh trùng
Chuyển phơi đơng lạnh
1.3.4. Các chỉ định hỗ trợ sinh sản
- Nguyên nhân do vòi tử cung: chiếm 13.6% các chỉ định hỗ trợ sinh
sản ở Mỹ và chiếm 81.9% tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương (2003) [14].
Vịi tử cung có thể bị tắc hoặc ứ nước, được chẩn đoán nhờ chụp tử cung vịi
tử cung hoặc trên nội soi ổ bụng.
- Vơ sinh do chồng: chiếm 18.8% các chỉ định hỗ trợ sinh sản tại Mỹ và

8.5% tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương [14].
- Lạc nội mạc tử cung: chiếm 6.75% các chỉ định hỗ trợ sinh sản ở Mỹ
và 2.6% tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương (2003) [14]. Tỉ lệ có thai giảm đi
ở các bệnh nhân lạc nội mạc tử cung. Lạc nội mạc tử cung mức độ trung bình
và nặng tiên lượng xấu hơn mức độ nhẹ.


12

- Do rối loạn phóng nỗn: thường chiếm 6% các chỉ định hỗ trợ sinh
sản tại Mỹ và 4.6% tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương (2003)- do buồng
trứng đa nang.
- Do giảm dự trữ buồng trứng: nghĩa là giảm khả năng sinh nỗn của
buồng trứng. Ngun nhân có thể do phẫu thuật, các bất thường bẩm sinh
hoặc do phụ nữ lớn tuổi.
- Vô sinh không rõ nguyên nhân: thay đổi từ 10- 30%. Năm 2002 tại
Mỹ nguyên nhân này chiếm 11.1% [15], tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương
(2003) là 5.8% [14].
- Các chỉ định khác của hỗ trợ sinh sản: các trường hợp tiền sử bệnh
di truyền hoặc sảy thai liên tiếp, bệnh nhân lớn tuổi cũng được chỉ định làm
hỗ trợ sinh sản để chẩn đoán di truyền tiền làm tổ, cho phép chọn lựa
những phôi không có bất thường về nhiễm sắc thể, di truyền để chuyển
phơi vào buồng tử cung. Ngồi ra cịn chỉ định cho bệnh nhân suy sớm
buồng trứng [16].
1.3.4.1. Các phương pháp điều trị ngoại khoa
Phẫu thuật nội soi vô sinh bao gồm cả nội soi chẩn đoán và nội soi can
thiệp. Phẫu thuật này cho phép thăm dị xem có bất thường vùng bụng hay chậu
hông, bất thường tại tử cung, vòi tử cung, buồng trứng. Khi thấy những bất
thường trên phẫu thuật nội soi có thể giúp ích trong can thiệp như phục hồi
chức năng của vòi tử cung, phẫu thuật lạc nội mạc tử cung, điều trị một số bệnh

lí khác tử cung- vịi tử cung.
Thời gian để đánh giá thành công của phẫu thuật nội soi thường 6 tháng
đến 1 năm. Sau thời gian đó nếu chưa có thai nên tìm biện pháp hỗ trợ sinh
sản khác.


13

1.4. CƠ SỞ KHOA HỌC CỦA KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG
1.4.1. Ngun lý của kích thích buồng trứng
Mỗi chu kì, một số nang nỗn nguyễn thủy được chiêu mộ vào nhóm
nang phát triển để cuối cùng có một nang nỗn vượt trội, trưởng thành và
phóng nỗn. Sự chiêu mơ nang nỗn khơng phụ thuộc vào sự kiểm sốt của
tuyến n mà có thể phụ thuộc vào một số yếu tố nội tại của buồng trứng. Q
trình tiếp của các nỗn tương ứng với đầu chu kì là một quá trình phụ thuộc
nội tiết tuyến yên mà chủ yếu là FSH. FSH bắt đầu giảm sự chọn lọc và vượt
trội của nang noãn diễn ra. Như vậy muốn nhiều hơn một nang nỗn trưởng
thành và phóng nỗn có thể dùng thuốc làm tăng FSH nội sinh hay sử dụng
FSH ngoại sinh để can thiệp vào q trình chọn lọc nang nỗn. Việc này giúp
gia tăng số lượng các nang noãn giúp phát triển đến giai đoạn trưởng thành,
vượt qua sự chọn lọc, vượt trội của nang nỗn, giảm số lượng nang thối hóa.
Niêm mạc tử cung trong q trình kích thích buồng trứng tùy từng phác đồ có
thể được chuẩn bị tốt hơn bằng estradiol tiết ra từ tế bào hạt của nang phát
triển [17].
Như vậy mục đích của kích thích buồng trứng là:
- Tăng số lượng các nang noãn nhỏ phát triển đến giai đoạn trưởng thành.
- Vượt qua giai đoạn chọn lọc và vượt trội của các nang noãn.
- Giảm sự thối hóa của các nang nỗn và vì thế mà nhiều nang noãn
phát triển đến giai đoạn trưởng thành.
1.4.2. Vai trị của Gonadotropins trong kích thích buồng trứng

FSH và LH có nguồn gốc từ tuyến yên và đều chịu sự ảnh hưởng của
GnRH. Chúng có vai trị quan trọng trong sự phát triển của nang noãn. Giai
đoạn đầu chiêu mộ nang nỗn khơng phụ thuộc vào kích thích của
Gonadotropins. Khi hốc đạt đường kính khoảng 0.25 cm, các nang noãn bắt
đầu chịu tác động trực tiếp và phụ thuộc FSH. FSH tác động trực tiếp lên tế


14

bào hạt và biệt hóa tế bào hạt và kích thích sinh tổng hợp Estrogen trong nang
nỗn phát triển. FSH kích thích thành thụ thể LH trên tế bào hạt làm nang
trưởng thành và nhạy cảm hơn với FSH và LH. Nang nỗn nhạy cảm nhất là
có đáp ứng với ngưỡng FSH thấp nhất và tiết estrogen sớm nhất từ đó phản
hồi âm lên tuyến yên ức chế FSH.
LH tác động lên tế bào hạt thông qua thụ thể LH, đảm bảo tạo androgen
trong suốt pha nang nỗn. Androgen có vai trị trong hoạt động thơm hóa tạo
estradiol cho tế bào hạt. LH điều khiển trực tiếp chức năng của tế bào hạt
thông qua các thụ thể, những thụ thể xuất hiện dần làm các nang noãn trưởng
thành đáp ứng tốt với FSH và LH. Nhờ có vai trị LH, nang vượt trội tiếp tục
phát triển và sự thối hóa của các nang nhỏ. Đỉnh LH làm phóng nỗn và
hồng thể hóa [17].
1.4.3. Một số khái niệm về giá trị ngưỡng và trần của LH và FSH
Giá trị ngưỡng của FSH: là lượng FSH cần cho sự phát triển của nang
nỗn. Mọi nang nỗn trong cùng một đồn hệ có giá trị ngưỡng FSH không
giống nhau. Nếu muốn nhiều nang noãn phát triển cần cung cấp FSH vượt
qua giá trị ngưỡng của những nang noãn kém nhạy cảm nhất. Từ đó tăng cung
cấp FSH trong giai đoạn sớm của chu kì là yếu tố tiên quyết cho quá trình
chiêu mộ nang noãn [17],[18].
Cửa sổ FSH: sự phát triển của nang nỗn tiếp tục được duy trì khi nồng
độ của FSH cịn cao hơn giá trị ngưỡng. Trong chu kì tự nhiên, giảm tiết FSH

dẫn đến sự vượt trội của nang nỗn đã được chọn lọc từ trước. Ngược lại, duy
trì FSH trên ngưỡng của nang vượt trội sẽ mở một cửa sổ cho đến giai đoạn
cuối của sự phát triển nang nỗn, là yếu tố quan trọng trong kích thích buồng
trứng [17].
Giá trị ngưỡng của LH: là lượng LH cần thiết cho sự sinh nỗn. Thực tế
khơng biết được lượng LH thực sự cần thiết cho sự sinh noãn. Tuy nhiên đa


15

số các tác giả thống nhất là chỉ cần lượng nhỏ vì có ít hơn 1% thụ thể LH trên
nang noãn cần để sinh tổng hợp steroid tối đa [17].
Giá trị trần của LH: sự phát triển của nang noãn cần kích thích của LH.
Khi LH vượt giá trị trần sẽ giảm sự tăng trưởng của nang noãn và khởi phát
sự thối hóa của các nang chưa trưởng thành và hồng thể hóa sớm các nang
trước phóng nỗn. Nang nỗn càng trưởng thành càng dễ kháng nhiều hơn với
LH so với nang nhỏ. Trong q trình kích thích buồng trứng, liều LH không
nên vượt quá giá trị trần của đa số các nang noãn trưởng thành [17].
1.5. CÁC PHÁC ĐỒ KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG THỤ
TINH TRONG ỐNG NGHIỆM
1.5.1. Phác đồ kết hợp Clomiphen citrate kết hợp Gonadotropin
FSH/ hMG thường được dùng liên tiếp hoặc đồng thời với Clomiphen
citrate sau đó theo dõi sự phát triển của nang nỗn trên siêu âm và xét nghiệm
nội tiết.
Chỉ định:
- Tất cả các trường hợp có chỉ định làm thụ tinh trong ống nghiệm
Chống chỉ định:
- Vô sinh do suy buồng trứng
- Khối u thực thể buồng trứng
Nhược điểm:

- Tỉ lệ xuất hiện đỉnh LH sớm và cao
- Tỉ lệ thành công thấp
Do vậy phác đồ này gần như không sử dụng trong IVF
1.5.2. Phác đồ Gonadotropin đơn thuần
Sử dụng hMG hoặc FSH đơn thuần để kích thích buồng trứng trong
IVF bắt đầu từ khoảng thập kỉ 80 [16]. Phác đồ này hiện khơng sử dụng do
khơng kiểm sốt được sự xuất hiện đỉnh LH sớm, có thể ảnh hưởng xấu đến