2020

JOURNAL OF COMMUNITY MEDICINE

ĐÁNH GIÁ TÍNH AN TỒN VÀ ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH CỦA
VẮC XIN DẠI TRÊN ĐỘNG VẬT THÍ NGHIỆM
Đỗ Tuấn Đạt1, Nguyễn Văn Khải2, Nguyễn Văn Chuyên3

Tóm tắt:
Vắc xin dại sống giảm độc lực tứ giá trên nuôi cấy tế
bào Vero do nhóm nghiên cứu sản xuất ở quy mơ phịng
thí nghiệm đã được đánh giá về tính an tồn và tính sinh
miễn dịch trên động vật thí nghiệm. Kết quả cho thấy, vắc
xin này đều đạt được u cầu về tính an tồn, cho đáp ứng
miễn dịch tốt và có hiệu quả bảo vệ khi thử nghiệm trên
các mơ hình động vật khác nhau. Các loạt vắc xin nghiên
cứu đều đạt u cầu về tính an tồn chung và chất gây sốt
khi kiểm tra trên chuột và thỏ. Vắcxin dại trên nuôi cấy
tế bào Vero ở cả 2 dạng đông khô và hấp phụ với nhôm
phosphate đều đạt u cầu về tính an tồn khi kiểm tra
trên động vật thực nghiệm. Kháng thể này tăng cao nhất
vào ngày thứ 21 sau đó giảm thấp vào ngày thứ 28. Kháng
thể tiếp tục tăng cao cho đến ngày thứ 56 sau khi tiêm liều
vắcxin thứ ba. Tỷ lệ có đáp ứng miễn dịch giữa các nhóm
tiêm vắcxin là tương đương nhau, tuy nhiên, nhóm tiêm
vắcxin Verorab có hiệu giá kháng thể cao hơn so với các
nhóm tiêm vắcxin VERAPVAX và VERALVAX. Kết
quả đánh giá tiền lâm sàng vắc xin dại trên các mơ hình
động vật khác nhau sẽ có tính tham khảo rất tốt trước khi
đưa ra các quyết định để thử nghiệm lâm sàng vắc xin trên
người sau này.

Từ khóa: Tính an tồn, đáp ứng miễn dịch, vắc
xin dại
Summary
ASSESSMENT OF SAFETY AND IMMUNE
RESPONSE OF RABIES VACCINES TO
EXPERIMENTAL ANIMALS
The live attenuated rabies vaccine on Vero cell
cultures produced by the research team at a laboratory
scale has been evaluated for safety and immunogenicity
in laboratory animals. The results showed that this

vaccine all met the requirements for safety, good immune
response and protective effect when tested on different
animal models. The studied series of vaccines have
met the requirements for the general safety and fevercausing substances when tested on rats and rabbits. The
rabies vaccine on Vero cell culture in both lyophilized
and adsorbed forms with aluminum phosphate met the
safety requirements in testing on experimental animals.
Antibodies are highest on day 21 and then low on day 28.
Antibodies continue to rise until day 56 after a third dose
of vaccine is given. The rate of immunological response
between the vaccination groups was similar, however,
the Verorab vaccination group had higher antibody titres
compared with the vaccinated groups VERAPVAX and
VERALVAX. The results of a pre-clinical assessment of
dengue vaccine on different animal models will be very
good for reference before making decisions for future
human vaccine clinical trials.
Keywords: Safety, immune response, rabies vaccine.
I. Đặt vấn đề

Bệnh dại lưu hành và lây lan ở Việt Nam nhiều năm
nay, số người đi tiêm VX phòng dại lên đến gần nửa triệu
người với tỷ lệ tiêm phòng xấp xỉ 500/100.000 dân, cao
nhất trên thế giới tốn phí hơn 300 tỷ đồng tiền VX hàng
năm [1]. Các thử nghiệm an toàn đối với vắcxin dại được
thiết kế nhằm phát hiện bất kỳ một chất hay đặc tính nào
có hại cho các đối tượng tiêm như việc lây nhiễm các tác
nhân ngoại lai, virút chưa bất hoạt hoặc độc tính. Yêu cầu
đối với các thử nghiệm này được trình bày trong khuyến
cáo của TCYTTG cho vắcxin dại trên nuôi cấy tế bào [2].
Từng quốc gia hay khu vực cũng có những yêu cầu đặc
trưng riêng tuy nhiên đều dựa trên căn cứ là các yêu cầu
chung do TCYTTG đề ra. Các thử nghiệm kiểm tra chất

1. Công ty Vắc xin và Sinh phẩm số 1 (VABIOTECH)
2. Đại học Y dược Hải Phòng
3. Học viện Quân y
Chịu trách nhiệm chính: Nguyễn Văn Chuyên; Email:
Ngày nhận bài: 23/09/2020

106

Tập 60 - Số 7-2020
Website: yhoccongdong.vn

Ngày phản biện: 30/09/2020

Ngày duyệt đăng: 08/10/2020



EC N
KH
G
NG

VI N

S

C

NGHIÊN CỨU KHOA HỌC
lượng tế bào này được tiến hành đối với từng loạt sản
xuất chủng giống cũng như loạt sản xuất vắcxin. Đối với
các vắcxin dại được phát triển với mục đính sử dụng cho
người thì việc đánh giá đáp ứng miễn dịch tiền lâm sàng
là cần thiết. Khi tiến hành các thử nghiệm này, cần có sự
so sánh về hiệu quả đáp ứng miễn dịch của vắcxin mới
với các vắcxin đã biết rõ về công hiệu cũng như có hiệu
quả phịng bệnh tốt trên người. Nghiên cứu này đề cập
đến việc đánh giá tính an tồn và đáp ứng miễn dịch của
các dạng thành phẩm vắcxin dại khác nhau. Các sản phẩm
này đều được đánh giá so sánh về đáp ứng miễn dịch với
các nhóm chứng tiêm nước muối sinh lý và tiêm với một
vắcxin dại trên ni cấy tế bào Vero đã được thương mại
hóa cho hiệu quả phòng bệnh tốt trên người (Verorab của
Sanofi-Pasteur, Pháp).
Số liệu của bài báo là một phần kết quả nghiên cứu
của đề tài cấp Nhà nước: Nghiên cứu đặc điểm dịch tễ học
bệnh dại và dịch tễ học phân tử vi rút dại - đề xuất chủng

vi rút dại để sản xuất vắc xin, Mã số: KC.10.41/16-20.
ii. Phương pháp nghiên cứu
2.1. Phương pháp kiểm tra tính an tồn đặc hiệu
của vắc xin
a. Nguyên vật liệu và trang thiết bị
* Dụng cụ: Ống ly tâm 15 ml, bơm tiêm nhựa 1ml,
hộp đựng đá.
* Động vật thí nghiệm: Chuột nhắt trắng: Giống
chuột Swiss, Giới: chuột đực hoặc cái, trọng lượng: 12-14
g, số lượng: 10 con / 1 loạt mẫu thử.
b. Các bước tiến hành
* Chuẩn bị chuột
- Chuột trước khi tiêm phải được theo dõi cách ly
2 ngày. Trong thời gian cách ly hàng ngày theo dõi tình
trạng sức khỏe và ghi vào sổ theo dõi. Chọn chuột trọng
lượng 12-14g: 10 con/1 loạt mẫu thử. Đánh dấu chuột,
dãn nhãn lên lồng chuột với các chi tiết: Loạt vắc-xin, dấu
chuột và ngày tiêm.
* Tiêm chuột
- Sát trùng vị trí tiêm. Dùng bơm tiêm 1ml lấy
vắcxin đã hộn ở trên. Với liều tiêm: 0,03ml/1 chuột.
Đường tiêm: Não
* Theo dõi chuột
- Thời gian theo dõi động vật thí nghiệm là 14 ngày.
Hàng ngày theo dõi tình trạng sức khỏe và cân trọng lượng
cả nhóm chuột vào ngày cuối cùng.
c. Kết quả
Tính kết quả

- Tính % trọng lượng tăng của từng nhóm chuột: %

tăng trọng = ( P14 / PO ) x 100%
Trong đó: P14: trọng lượng của 10 chuột ngày thứ
14. PO: trọng lượng của 10 chuột ngày tiêm.
d. Tiêu chuẩn chấp thuận: Không có chuột nào chết
trong suốt thời gian theo dõi và 100% chuột sống khỏe
mạnh, không liệt, không có dấu hiệu bệnh lý và tăng cân.
2.2. Phương pháp đánh giá đáp ứng miễn dịch
của vắcxin trên chuột
Thử nghiệm để đánh giá hiệu quả đáp ứng miễn
dịch của vắcxin dại trên chuột là thử nghiệm ức chế điểm
huỳnh quang nhanh (RFFIT) phát hiện kháng thể trung
hòa đối với virút dại trong các mẫu huyết thanh.
a. Nguyên vật liệu và trang thiết bị
Dụng cụ: Tuýp pha loãng mẫu 1,5 ml, phiến Teflon
3 giếng, bản kính đậy phiến, hộp lồng 15 cm để ủ phiến,
Phiến 96 giếng để pha lỗng, đầu cơn: 20-1000 ml, giấy
thấm, Pipet các loại, cóng rửa phiến, hộp đựng đá.
Hóa chất: Chai nuôi cấy tế bào MNA, MEM 10%
FBS, dung dịch Trysin, dung dịch PBS, dung dịch đệm phủ
phiến, dung dịch cộng hợp thỏ kháng nucleocapsit của virút
dại gắn huỳnh quang, aceton lạnh, nước pha tiêm.
Mẫu thử: Chủng virút dại thử thách CVS -11,
huyết thanh kháng dại chuẩn (2 IU/ml), huyết thanh
mẫu thử: 1 ml
Trang thiết bị: Tủ ấm 370C, máy trộn, nồi cách
thủy, kính hiển vi soi tế bào, kính hiển vi huỳnh quang,
hốt vơ trùng.
b. Tiến hành
- Bất hoạt mẫu huyết thanh thử: Mẫu huyết thanh thử
được bất hoạt ở nhiệt độ 560C trong 30 phút.

- Chuẩn bị phiến mẫu huyết thanh chứng: Chuẩn bị
phiến 96 giếng, mỗi mẫu huyết thanh chứng sẽ được pha
loãng trên một hàng dãy dọc của phiến.
- Các mẫu huyết thanh được pha loãng theo các độ
pha từ 1/5 đến 1/625.
- Chuyển các mẫu huyết thanh đã được pha loãng
vào từng giếng trên các phiến thử. Mỗi phiến nhỏ lần lượt
3 độ pha loãng 1/25; 1/125; 1/625.
- Chuẩn bị phiến mẫu huyết thanh thử: Pha loãng và
nhỏ mẫu vào phiến như đối với mẫu huyết thanh chứng.
* Pha loãng và chuẩn bị phiến virút chứng
- Chủng virút thử thách CVS-11 được pha loãng bằng
MEM 10% FBS để đạt được nồng độ 50FFD50/0,1 ml.
- Tiếp tục pha loãng 10 lần mẫu virút chứng thêm
2 độ pha loãng 1/10 và 1/100 để đạt được các nồng độ
5FFD50/0,1 ml và 0,5FFD50/0,1 ml.
Tập 60 - Số 7-2020
Website: yhoccongdong.vn

107


2020

JOURNAL OF COMMUNITY MEDICINE

- Chuyển các mẫu virút chứng đã được pha loãng
này vào từng giếng trên phiến chứng virút.
* Trung hòa huyết thanh với virút thử thách
- Nhỏ mẫu virút có nồng độ 50FFD50 vào tất cả các

giếng của phiến mẫu huyết thanh thử và huyết thanh chứng.
- Ủ tất cả các phiến ở nhiệt độ 370C trong 90 phút.
* Chuẩn bị và ủ tế bào MNA với mẫu thử
- Tách chai tế bào MNA đã nuôi cấy 3 ngày trong
môi trường MEM 10% FBS bằng trypsin để tạo thành hỗn
dịch tế bào.
- Đếm số lượng tế bào có trong hỗn dịch. Pha loãng
hỗn dịch tế bào để đạt được nồng độ theo yêu cầu.
- Cho hỗn dịch tế bào vào từng giếng trên tất cả các
phiến mẫu đã có virút thử thách và 1 phiến khơng có virút
là chứng tế bào.
- Ủ tất cả các phiến ở nhiệt độ 370C trong 20 giờ.
Thử nghiệm miễn dịch huỳnh quang phát hiện
nucleocapsit của virút dại thử thách.
* Cố định virút
- Đổ hết nước nổi có ở các giếng trên các phiến.
- Nhúng phiến trong cóng đựng dung dịch PBS sau
đó nhúng tiếp vào cóng đựng acetone lạnh.
- Vớt phiến ra và để khô tự nhiên.
* Nhuộm phiến
- Nhỏ dung dịch cộng hợp thỏ kháng nucleocapsit của
virút dại gắn huỳnh quang vào từng giếng trên các phiến.
- Ủ tất cả các phiến trong hộp lồng có giấy thấm
được làm ẩm ở nhiệt độ 370C trong 30 phút.
* Rửa phiến
- Đổ hết nước nổi có ở các giếng trên các phiến.
- Rửa phiến bằng dung dịch PBS.
- Để khô phiến.
* Phủ phiến
- Nhỏ dung dịch đệm phủ phiến vào từng giếng.

- Đậy phiến bằng bản kính.
* Đọc bản phiến
- Soi phiến dưới kính hiển vi huỳnh quang ở vật kính

20x và ghi kết quả vào phiếu ghi sơ đồ phiến. Mỗi giếng
trên phiến sẽ được soi lần lượt từng vi trường cho hết tồn
bộ diện tích của giếng. Vi trường nhiễm là vi trường soi
thấy hình ảnh virút dại bắt màu xanh huỳnh quang trên
nền tế bào Vero có màu đỏ.
c. Kết quả
- Tính kết quả: Tính số vi trường nhiễm trên tổng
số vi trường được soi trong mỗi giếng. Kết quả được tính
theo phương pháp Reed – Muench.
- Cơng thức:
Lg(1/FFD50) =
Trong đó:
A: Độ pha lỗng của mẫu có mức độ nhiễm ngay sát
dưới 50%.
a: % vi trường nhiễm ngay sát dưới 50%
b: % vi trường nhiễm ngay sát trên 50%
k =1 (logarit của hệ số pha loãng bậc 10)
d. Giá trị của thử nghiệm và tiêu chuẩn chấp thuận
- Phiến mẫu chứng huyết thanh, chứng virút và
chứng tế bào phải đạt được yêu cầu của thử nghiệm. Hiệu
giá kháng thể trung hòa đối với virút dại trong huyết thanh
từ 0,5 IU/ml trở lên được coi là dương tính.
III. Kết quả nghiên cứu và bàn luận
3.1. Tính an tồn của vắcxin dại trên nuôi cấy tế
bào trên động vật thực nghiệm
Kết quả về tính an tồn chung và an tồn đặc hiệu của

vắcxin dại trên nuôi cấy tế bào Vero được đánh giá trên
cả vắcxin thành phẩm dạng đông khô (VERAPVAX)
và vắcxin thành phẩm dạng lỏng hấp phụ nhơm
(VERALVAX) trình bày trong Bảng 1 và Bảng 2. Kết
quả kiểm tra chất gây sốt của các vắcxin dại trên nuôi
cấy tế bào Vero dạng đông khô (VERAPVAX). Kết quả
kiểm tra vắc xin thành phẩm tại cơ sở. Trong phần này
chỉ trình bày kết quả kiểm tra chất gây sốt của các vắcxin
dại trên nuôi cấy tế bào Vero dạng lỏng hấp phụ nhôm
(VERALVAX) (Bảng 3).

Bảng 1. Kết quả kiểm tra tính an tồn chung của vắcxin dại trên nuôi cấy tế bào Vero
Kết quả theo dõi sau
7 ngày

Chuột nhắt trắng
VERAPVAX

Chuột lang

VERALVAX

VERAPVAX

VERALVAX

Loạt 0209

Loạt 0309


Loạt 0210

Loạt 0209

Loạt 0309

Loạt 0210

Số chuột chết

0/5

0/5

0/5

0/2

0/2

0/2

Trung bình tăng trọng

125,23%

127,77%

116,03%


105,36%

108,14%

110,47%

Kết luận

108

Đạt yêu cầu Đạt yêu cầu

Tập 60 - Số 7-2020
Website: yhoccongdong.vn

Đạt yêu cầu

Đạt yêu cầu Đạt yêu cầu

Đạt yêu cầu


EC N
KH
G
NG

VI N

S


C

NGHIÊN CỨU KHOA HỌC
Tất cả các loạt thử nghiệm đánh giá đều có kết quả đạt yêu cầu về tính an tồn chung.
Bảng 2. Kết quả kiểm tra an tồn đặc hiệu của vắcxin dại trên ni cấy tế bào Vero
Kết quả theo dõi sau 14 ngày
Số chuột chết, liệt hoặc có bệnh lý
Trung bình tăng trọng
Kết luận

VERAPVAX

VERALVAX

Loạt 0209

Loạt 0309

Bán thành phẩm Loạt 0210

0/10

0/10

0/10

212,09%

224,53%


206,26%

Đạt yêu cầu

Đạt yêu cầu

Đạt yêu cầu

Kết quả nghiên cứu cho thấy các loạt thử nghiệm đánh giá tính an tồn đặc hiệu đều đạt yêu cầu.
Bảng 3. Kết quả kiểm tra chất gây sốt của vắcxin dại trên nuôi cấy tế bào Vero dạng lỏng (VERALVAX)
Sản phẩm

Nhiệt độ tăng của từng thỏ
Thỏ 1

Tiêu chuẩn

Thỏ 2

Thỏ 3

<0,60C

Tổng nhiệt độ
tăng

Kết luận

<1,40C


Đạt yêu cầu

Loạt 0110

0,40C

0,10C

0,30C

0,80C

Đạt yêu cầu

Loạt 0210

0,20C

0,40C

0,10C

0,70C

Đạt yêu cầu

Loạt 0310

0,30C


0,30C

0,10C

0,70C

Đạt yêu cầu

Về kiểm tra tính chất gây sốt trên thỏ, đạt yêu cầu ở
tất cả các lần thử.
Theo kết quả trong Bảng 1, Bảng 2 và Bảng 3, vắcxin
dại trên nuôi cấy tế bào Vero ở cả 2 dạng đông khô và hấp
phụ với nhôm phosphate đều đạt u cầu về tính an tồn
khi kiểm tra trên động vật thực nghiệm.
3.2. Đáp ứng miễn dịch của vắcxin dại trên nuôi
cấy tế bào Vero trên động vật thí nghiệm
Vắcxin dại trên ni cấy tế bào Vero được sử
dụng trong nghiên cứu là vắcxin được sản xuất ở quy
mơ phịng thí nghiệm dưới hai dạng thành phẩm khác

nhau là vắcxin đông khô (VERAPVAX) và vắcxin hấp
phụ với nhôm phosphate (VERALVAX). Các vắcxin
này được đánh giá so sánh về đáp ứng miễn dịch với
các nhóm chứng tiêm nước muối sinh lý và nhóm tiêm
một vắcxin dại trên ni cấy tế bào Vero đã được
thương mại hóa có hiệu quả phòng bệnh cao trên người
(Verorab của Sanofi-Pasteur, Pháp). Giống chuột được
lựa chọn trong nghiên cứu này là chuột NMRI. Đây là
giống chuột được nhiều nhà sản xuất sử dụng để đánh

giá đáp ứng miễn dịch đối với vắcxin dại trên nuôi cấy
tế bào [3].

Tập 60 - Số 7-2020
Website: yhoccongdong.vn

109


2020

JOURNAL OF COMMUNITY MEDICINE

Bảng 4. So sánh đáp ứng miễn dịch của vắcxin dại trên nuôi cấy tế bào Vero do VABIOTECH
sản xuất với vắcxin Verorab
Ngày đánh giá
Ngày 7

Ngày 14

Ngày 21

Ngày 28

Ngày 42

Ngày 56

Chỉ số


VERAPVAX
Loạt 0309

VERALVAX
Loạt 0210

Verorab

Chứng âm

Tỷ lệ*

7/10 (70%)

9/10 (90%)

9/10 (90%)

0/10 (-)

Mức độ#

1,15

1,66

4,30

0,22


Tỷ lệ*

9/10 (90%)

9/10 (90%)

9/10 (90%)

0/10 (-)

Mức độ#

10,64

11,53

21,50

0,30

Tỷ lệ*

10/10 (100%)

10/10 (100%)

10/10 (100%)

0/10 (-)


Mức độ#

17,81

17,96

24,20

0,22

Tỷ lệ*

10/10 (100%)

10/10 (100%)

10/10 (100%)

0/10 (-)

Mức độ#

4,41

4,06

14,02

0,32


Tỷ lệ*

10/10 (80%)

10/10 (100%)

10/10 (100%)

0/10 (-)

Mức độ#

3,99

8,80

18,25

0,12

Tỷ lệ*

10/10 (100%)

10/10 (100%)

10/10 (100%)

0/10 (-)


Mức độ#

2,69

10,23

27,85

0,33

* Tỷ lệ có đáp ứng miễn dịch là tỷ lệ giữa số chuột có
kết quả xét nghiệm kháng thể kháng virút dại dương tính
trên tổng số chuột được gây miễn dịch.
Mức độ đáp ứng miễn dịch được xác định bằng giá
trị trung bình nhân (GMT) của các hiệu giá kháng thể
kháng virút dại tính theo IU/ml.
Kết quả trong Bảng 4 cho thấy chuột nhắt trắng
NMRI là mơ hình thực nghiệm thích hợp để đánh giá đáp
ứng miễn dịch của vắcxin dại trên nuôi cấy tế bào Vero.
Sau 2 liều tiêm đầu tiên vào ngày 0 và 7, hầu hết chuột
(90%) ở tất cả ba nhóm tiêm vắcxin đã có được đáp ứng
miễn dịch bảo vệ.
Kháng thể này tăng cao nhất vào ngày thứ 21 sau đó
giảm thấp vào ngày thứ 28. Kháng thể tiếp tục tăng cao
cho đến ngày thứ 56 sau khi tiêm liều vắcxin thứ ba. Kết
quả này tương tự với nhiều nghiên cứu khác đã được tiến
hành trên động vật sau khi tiêm các vắcxin dại trên nuôi
cấy tế bào Vero [4], [5] hoặc tế bào phơi gà [6]. Tỷ lệ có
đáp ứng miễn dịch giữa các nhóm tiêm vắcxin là tương
đương nhau, tuy nhiên, nhóm tiêm vắcxin Verorab có hiệu

giá kháng thể cao hơn so với các nhóm tiêm vắcxin
VERAPVAX và VERALVAX. Tuy nhiên, có được đáp

110

Tập 60 - Số 7-2020
Website: yhoccongdong.vn

ứng miễn dịch bảo vệ sớm với hiệu giá kháng thể ≥0,5 IU/
ml mới là yếu tố chính để đánh giá về hiệu lực của vắcxin
dại. Kháng thể sớm sẽ giúp trung hòa virút ngay sau khi
xâm nhập vào cơ thể, giúp ngăn chặn sự lây lan và phát
tán của virút theo hệ thống thần kinh từ đó gây ra các bệnh
lý nghiêm trọng [7].
IV. Kết luận
Kết quả đánh giá tính an toàn và hiệu lực của vắcxin
trên động vật thí nghiệm cho thấy vắcxin dại trên nuôi cấy
tế bào sản xuất theo qui trình đã được xây dựng đều đạt
yêu cầu về an toàn và công hiệu. Vắcxin dại trên nuôi cấy
tế bào Vero dạng lỏng hấp phụ với nhôm đạt yêu cầu về
tính an toàn chung, an toàn đặc hiệu và chất gây sốt khi
kiểm tra trên động vật thực nghiệm.
Các dạng vắcxin dại trên nuôi cấy tế bào Vero thành
phẩm được nghiên cứu sản xuất cho đáp ứng miễn dịch
qua các liều tiêm đều tương đương so với vắcxin đã được
thương mại (Verorab). Kết quả đánh giá tiền lâm sàng vắc
xin dại trên các mơ hình động vật khác nhau sẽ có tính
tham khảo rất tốt trước khi đưa ra các quyết định để thử
nghiệm lâm sàng vắc xin trên người sau này.



EC N
KH
G
NG

VI N

S

C

NGHIÊN CỨU KHOA HỌC
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Chính phủ (2017), Quyết định số 193/QĐ-TTg phê duyệt “Chương trình Quốc gia khống chế và tiến tới loại
trừ bệnh dại giai đoạn 2017-2021”.
2. WHO, “WHO Expert Consultation on Rabies,” Third report, 2018.
3. E. Fuenzalida, R. Palacios, J. M. Borgoño (1964), “Antirabies antibody response in man to vaccine made from
infected suckling-mouse brains,” Bull World Health Organ, 30(3), pp. 431-436.
4. Ashwathnarayana DH, Madhusudana SN, Sampath G, Sathpathy DM, Mankeshwar R, Ravish. HH (2009),
“A comparative study on the safety and immunogenicity of purified duck embryo cell vaccine (PDEV, Vaxirab) with
purified chick embryo cell vaccine (PCEC, Rabipur) and purifed vero cell rabies vaccine (PVRV, Verorab),” Vaccine,
28(1), pp. 148-151.
5. Anuradha Bose, Renuka Munshi, Radha Madhab Tripathy, Shampur N. Madhusudana, B.R. Harish et al
(2016), “A randomized non-inferiority clinical study to assess post-exposure prophylaxis by a new purified vero cell
rabies vaccine (Rabivax-S) administered by intramuscular and intradermal routes,” Vaccine, 34(40), pp. 4820-4826.
6. Sehgal S, Bhattacharya D, Bhardwaj M (1995), “Ten years longitudinal study of efficacy and safety of purified
chick embryo cell vaccine for pre- and post-exposure prophylaxis of rabies in Indian population,” The Journal of
Communicable Diseases, 27(1), pp. 36-43.
7. Prasad S. Lulkarni, Amita Sapru, Pradeep M.D’costa, Anand Pandit, Shampur N. Madhusdana et al (2013),

“Safety and immunogenicity of a new purified vero cell rabies vaccine (PVRV) administered by intramuscular and
intradermal routes in healthy volunteers,” Vaccine, 31 (24), pp. 2719 - 2722.

Tập 60 - Số 7-2020
Website: yhoccongdong.vn

111