ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TƢ̣ NHIÊN

--------

Bùi Thị Hồng Phƣơng

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HĨA
MỘT SỐ 4-ACETYLSYDNONE TETRA-OACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZON THẾ
Chun ngành: Hố Hữu cơ
Mã sớ: 60 44 27

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Hà Nội – 2012


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TƢ̣ NHIÊN

--------

Bùi Thị Hồng Phƣơng

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HĨA
MỘT SỐ 4-ACETYLSYDNONE TETRA-OACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZON THẾ
Chun ngành: Hố Hữu cơ
Mã sớ: 60 44 27
LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC
PGS. TS. Nguyễn Đình Thành

Hà Nợi–2012


MỤC LỤC
MỞ ĐẦU ........................................................................................................................................ 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN ............................................................................................................... 3
1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE ........................................................................................... 3
1.1.1. Cấu trúc sydnone........................................................................................................... 3
1.1.3. Các phƣơng pháp tổng hợp sydnone ........................................................................... 10
1.2. TỔNG QUAN VỀ 1,3,4-thiadiazin ................................................................................... 11
1.2.1. Tính chất của 1,3,4-thiadiazin ..................................................................................... 11
1.2.2.Các phƣơng pháp tổ ng hơ ̣p 1,3,4-thiadiazin ................................................................ 21
1.2.3. Các hợp chất quan trọng và các ứng dụng của 1,3,4-thiadiazin ................................. 25
1.3. TỔNG QUAN VỀTHIOSEMICARBAZID ...................................................................... 26
1.3.1. Tổng hợpthiosemicarbazid .......................................................................................... 26
1.3.2. Tính chất củathiosemicarbazid ................................................................................... 27
1.4. SỬ DỤNG LÕ VI SĨNG TRONG HỐ HỌC CARBOHYDRATE .............................. 28
2.2. TỔNG HỢP THIOSEMICARBAZID ............................................................................... 34
2.3. TỔNG HỢP 3-(R-PHENYL)-4-BROMOACETYLSYDNONE (6) ................................. 36
2.3.2. Tổng hợp 3-(R-phenyl)-4-acetylsydnone (5) .............................................................. 45
2.3.3. Tổng hợp 3-(R-phenyl)-4-bromoacetylsydnone (6) ................................................... 48
2.4. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 2-(2’,3’,4’,6’-(TETRA-O-ACETYL-β-DGALACTOZOPYRANOSYLAMINO)-5-(3”-ARYLSYDNONE)-6H-1,3,4-thiadiazin (7) .. 50
2.4.1. Tổng hợp 2-[2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)]-5-(3”phenylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin (7a) ............................................................................. 51
2.4.2. Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(4”’methyl phenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7b) ............................................................... 51
2.4.3. Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(2”’methyl phenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7c) ............................................................... 52
2.4.4. Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(4”’metoxy phenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7d) .............................................................. 52

2.4.5. Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(4”’clorophenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7e) ................................................................... 52
2.4.6. Tổng hợp 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)-5-[3”-(4”’bromophenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (7f).................................................................. 53
i


3.1. VỀ TỔNG HỢP 4-BROMOACETYL-3-(R-PHENYL)SYDNONE ................................ 54
3.1.1. Tổng hợp các hợp chất N-(R-phenyl)glycine.............................................................. 54
3.1.2. Tổng hợp các hợp chất N-nitroso-N-(R-phenyl)glycine ............................................. 56
3.1.3. Tổng hợp các hợp chất 3-(R-phenyl)sydnone............................................................. 56
3.1.4. Tổng hợp 4-acetyl-3-(R-phenyl)sydnone.................................................................... 58
3.1.5. Về tổng hợp 4-bromoacetyl-3-(R-phenyl)sydnone ..................................................... 60
3.2. VỀ TỔNG HỢP 4-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZID ........................................................................................................... 62
3.3. VỀ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 2-(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-ACETYL-β-DGLACTOPYRANOSYLAMINO)-5-(3”-ARYLSYDNONE)-6H-1,3,4-THIADIAZIN ......... 63
3.5. HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN VÀ KHÁNG NẤM CỦA THIADIAZIN ..................... 76
3.4. PHÂN TÍCH CẤU TRƯC CÁC HỢP CHẤT -(2’,3’,4’,6’-(tetra-O-ACETYL-β-DGALACTOPYRANOSYLAMINO)-5-(3”-ARYLSYDNONE)-6H-1,3,4THIADIAZIN……....................................................................................................................64
3.5. HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN VÀ KHÁNG NẤM CỦA THIADIAZIN…………….76
KẾT LUẬN…………………………………………………… ........................................... ....... 78
TÀI LIỆU THAM KHẢO……………………………………………………………………….79
PHỤ LỤC……………………………………………………...........................…….....................83

ii


MỞ ĐẦU
Hóa học các hợp chất monosaccaride có nhiều hoạt tính sinh học đáng chú ý, đặc
biệt khi trong phân tử của chúng có hệ thớng liên hợp. Các 1,3,4-thiadiazincó nhiề u hoạt
tính sinh học hƣ̃u ić h, các hợp chất này không những chiếm vị trí đáng kể trong y, dƣợc
học mà nó cịn đóng vai trị quan trọng trong nông nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh
trƣởng, phát triển của cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh.
Trong những năm qua những hợp chất mesoionic đƣợc tổng hợp và có rất nhiều

ứng dụng do đặc thù lƣỡng cực trong phân tử. Sydnone là hợp chất mesoionic điển hình,
trong phân tử có chứa dị vòng 1,2,3-oxadiazoli-5-olat. Sydnone là họ đƣợc nghiên cứu
khá nhiều nhằm tìm ra những hoạt tính sinh học quý giá. Một số lƣợng lớn sydnone đƣợc
tổng hợp với nhiều hoạt tính sinh học có khả năng ứng dụng trong y học nhƣ: tính kháng
khuẩn, kháng viêm, chống vi rút, giảm đau, trừ giun sán, chống ung thƣ… Các hoạt tính
sinh học của sydnone đƣợc giải thích là do chúng có cấu trúc vịng phẳng, kính thƣớc
tƣơng đới nhỏ, và sự phân bớ mật đợ electron trong vịng là khơng đồng đều. Điều đó có
nghĩa là cấu trúc cợng hƣởng của sydnone có tác dụng đáng kể trong sự tƣơng tác của nó
với các phân tử sinh học.
Từ khi đƣợcEarl và Mackney tổng hợp vào năm 1935, sydnone đã luôn nhận đƣợc
sự quan tâm của giới khoa học. Bản tổng quan của Ollis và Steward đã đƣa ra những thảo
luận chi tiết về phản ứng, tính chất vật lí và cấu trúc của sydnone. Cũng kể từ những báo
cáo đó, sydnone đã gây chú ý đáng kể qua sự phát hiện hàng loạt đặc tính sinh học hữu
dụng, nhờ đó thúc đẩy các phƣơng pháp gắn thêm nhiều nhóm thế mới vào phân tử
sydnone. Mặt khác, sydnone là chất đầu quan trọng trong q trình tổng hợp pirazole, vì
vậy nó đã góp phần đẩy mạnh các nghiên cứu về phản ứng thế và cợng đóng vịng của
chúng.
Với hy vọng rằng, mợt hợp chấtthiadiazin có chứa cả hai hợp phần sydnone
vàthiosemicarbazid của monosaccaride trong phân tử thì sẽ cho nhiều tính chất hóa học và
hoạt tính sinh học mới. Đồng thời, nhằm góp phần vào các nghiên cứu trong lĩnh vực các
hợp chấtthiadiazin,luận văn Thạc sĩvới đề tài là “Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa mợt
1


số 4-acetylsydnone tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl thiosemicarbazon thế” gồm các
nhiệm vụ chính nhƣ sau:
+ Tổng hợp các hợp chất 3-(R-phenyl)sydnone đi từ các anilin thế qua các hơ ̣p
chấ t N-(R-phenyl)glycine và N-nitroso-N-(R-phenyl)glycine tƣơng ứng.
+ Chuyển hoá hợp chất 4-acetyl-3-(R-phenyl)sydnone thành dẫn xuất 4bromacetyl-3-(R-phenyl)sydnone tƣơng ứng.
+ Tổng hợp các hợp chất 2-[2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosylamino)]-5-(3”-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin.

+ Nghiên cứu cấu trúc phổ của các hợp chất 2-[2’,3’,4’,6’-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosylamino)]-5-(3”-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin.
+ Thăm dò hoạt tính sinh học của các chất thiadiazin đã tổng hợp đƣợc.

2


Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ SYDNONE
1.1.1. Cấu trúc sydnone
Sydnone là hợp chất đƣợc nghiên cứu rộng rãi nhất trong sớ nhóm các hợp chất dị
vịng, do có sự phân bố điện tích đối lập trong phân tử mà sydnone thƣờng đƣợc gọi là
hợp chất mesoionic. Trong số các sydnone, N-phenyl sydnone nhận đƣợc sự phân tích kĩ
lƣỡng nhất. Mợt cơng thức đúng quy chuẩn khơng có điện tích của một hợp chất
mesoionic và điều này đã gây ra nhiều tranh cãi về công thức hợp lí nhất cho các hợp
chất này. Mặc dầu vậy, sydnone thƣờng đƣợc biểu diễn bằng mợt vịng thơm mang điện
tích dƣơng và mợt ngun tử oxy enolat ngoại vịng:
O

-

O
N
O

N

-

R


O

O
O

N

+

N

N

N

O6

R

R

C5 O 1
C4

N2
N3

O

O


R

O
+

-

O

N

+

N

N
R

+

N
O

R
O
-

+


1

N

N

R

Hình 1.1. Sự phân bố electron trong phân tử sydnone.

Sự phân bố electron trong phân tử sydnone có thể có đƣợc từ các tính tốn về obitan phân
tử (Hình 1.1). Dạng mơ tảcấu tạo thành ở 2 thể hiện bậc liên kết đã đƣợc tính toán, cho
thấy liên kết dạng enolat cho nguyên tử oxy ngoài vòng. Điều này đƣợc khẳng định bởi
3


điện tích tổng hợp thể hiện ở cấu dạng (3) và (4). Dạng cấu tạo thành (5) cho thấy sự biểu
diễn momen lƣỡng cực theo tỉ lệ của sydnone, cũng cho thấy điện tích âm luôn ở nguyên
tử oxy ngoài vịng. Tuy nhiên, có vẻ nhƣ α-carbon(C4) có dạng liên kết hóa học của
nguyên tử C enolat nhƣng nó lại khơng có những đặc trƣng về electron mà ngƣời ta dự
tính (so sánh 2 và 3 với 4 và 5, hình 1.2). Điều này cịn phức tạp hơn bởi vì H ở C 4 có
pKa~18-20, cho thấy sự làm bền của base liên hợp bởi carbonbên cạnh có dạng nhƣ
keton. Hơn thế nữa, phổ hồng ngoại của hàng loạt sydnone thể hiện sự hấp thụ ở băng
sóng ~1730cm–1 điều này cũng ám chỉ sự tồn tại của nhóm chức carbonyl.
O

-0.88 O

1.52


O
1.37
1.41
1.64
N
1.64 N 1.64

O+0.03
N -0.34
N+0.73

Ph

Ph

2

3

-0.71 O

-0.35 O

+0.21

O

+0.24
+0.11


+0.19
+0.03

O +0.35

+0.08

N -0.43
N +0.57

+0.01

N-0.14
N

+0.3

Ph

Ph

4

5

Hình 1.2. Biểu diễn điện tích trong vịng sydnone.
Các cơng thức cấu tạo thành từ 2-5 đều chỉ ra rằng N3 là mợt ngun tử nitrogen
dạng imine và do đó nó đóng vai trị nhƣ mợt nhóm thế hút electron trên vịng phenyl, gợi
ý này đã bị bác bỏ bởi cơng trình nghiên cứu của Wang và các cộng sự. Giả thiết cho
rằng electron 𝜋 của sydnone phân bố không đồng đều. Tuy nhiên, họ kết luận rằng N3 và

N4 trung tính, C4, O1, O6 tích điện âm trong khi C5 tích điện dƣơng. Ngoài ra, họ cịn cho
rằng có rất ít tƣơng tác kiểu cợng hƣởng 𝜋 giữa nhóm phenyl N3 và vòng sydnone. Quả
thực nhƣ vậy, kết quả nghiên cứu tổng hợp cho thấy sự kết hợp của các tính chất đƣợc dự
đốn ở trên là đúng
1.1.2. Tính chất của sydnone

4


1.1.2.1. Độ bền của sydnone
Nhiều sydnone đƣợc tách ra ở dạng chất rắn tinh thể và thƣờng đƣợc tinh chế bằng
kết tinh lại bằng ethanol. Sydnone có thể giữ ở nhiệt đợ phịng, tuy nhiên mợt vài chất bị
phân hủy theo ánh sáng. Acid đặc cũng gây ra sự phân hủy sydnone, tạo thành dẫn xuất
hydrazin và sự tách CO2. Trên thực tế, tính chất hóa học này đã đƣợc tận dụng nhƣ một
phƣơng pháp tổng hợp monoalkylhydrazin. Nhiệt cũng khiến hệ vịng mesoionic phân
hủy:

H2N
N

N
N

N NH2

Trong q trình tổng hợp lƣợng lớn cỡ kg, Nikitenko đã tiến hành phân tích sự
phân hủy sydnone và thấy rằng có mợt q trình tỏa nhiệt lớn ở 180ºC, có thể là do sự tạo
thành của pyrrolidinhydrazin. Một dạng phân hủy khác của sydnone đƣợc phát hiện bởi
Puranik và Suschitzky. Việc xử lý một loạt các dẫn xuất thế N của 4-bromosydnonetạo
thànhglycineamid với hiệu suất đáng kể:

O

+

O

O

N

Br
N

NH

N
H

N
N

R
R

1.1.2.2.Tính chất hóa học của sydnone
Nhờ sự phân bớ điện tích đặc biệt (Hình 1.1), vị trí C4 của vịng sydnone vừa có
tính acid vừa có tính nucleophil. Điều này dẫn đến 2 khả năng xảy ra phản ứng:
+ Thế electrophil của vịng thơm
+ Depronton hóa sau đó cợng electrophil.
Nhìn chung, các cơ chất sydnone tn thủ các quy tắc chung của cả 2 dạng hoạt

tính, mặc dù vẫn có những phát hiện thú vị nhấn mạnh vào những đặc tính và tính chất
hóa học đặc biệt của dị vòng này.
5


1. Phản ứng thế electrophil của vịng thơm
+ Acyl hóa trực tiếp
O

-

O

+

N
N

OH

O
CH3

H3C

-

O

+


N

aceton

N
O

BF3, Et2O

Ar

Ar

Zhang và các đồng nghiệp gần đây đã phát hiện ra rằng phản ứng Friedel-Crafts
nội phân tử của 1 có thể thực hiện đƣợc khi dùng 3,2 đƣơng lƣợng của BF 3, Et2O và
aceton. Ngƣời ta tin rằng phản ứng này xảy ra qua trạng thái trung gian hoạt đợng cao
oxCarbeni để tạo thành (2).
Phản ứng acyl hóa trực tiếp đã thực hiện đƣợc bằng việc kích thích bằng âm thanh
(sonication) với acid (4-(tetra-O-cloric và anhydrid acetic với mợt quy trình xúc tác dị thể
trên đất sét (clay) đƣợc phát triển bởi Turnbull. Đặc biệt thú vị là phản ứng thế electrophil
với clorosulfonyl isocyanattạo thành sydnone một lần thế :
O

-

O
O

+


N
N

Ac2O, HClO4
or K10 Clay, Ac2O, 110 °C

R

-

O
O

+

N
N

H3C

R

+ Halogen hóa
Mợt loạt các phƣơng pháp halogen hóa vị trí C4 đã đƣợc phát triển.Cho đến nay,
dẫn xuất Cl, Br, I đã đƣợc tổng hợp, sử dụng khá nhiều tác nhân halogen hóa tiêu biểu.
Dumitrascu tổng hợp mợt dãy các 4-halogen sydnone, sử dụng acid acetic, CH3COONa
và nguồn halogen phù hợp:

6



O

-

O
O

+

O

AcOH, NaOAc

N
N
R

O

-

O

+

N
N


N
R

-

O

N

X

XY
XY= Cl2, Br2 or ICl

+

-

O

AcOH, NaOAc

N

I

ICl

+


N

R

R

Cả N-alkyl và N-aryl sydnone đều có thể chuyển hóa bằng phƣơng pháp này với
hiệu suất tớt đến rất tớt.Phản ứng bromohóa là phản ứng halogen hóa đƣợc nghiên cứu
nhiều nhất của sydnone.Ngƣời ta đã chỉ ra rằng phản ứng bromohóa của vịng sydnone
đƣợc ƣu tiên ngay cả với sự hiện diện của nhóm thế dimethoxyphenyl.
2. Phản ứng lithi hóa
Phảnứng lithi hóa sydnone cung cấp một phƣơng thức tiện lợi để đƣa vào hàng
loạt các nhóm thế qua 2 q trình chính: 1) deproton hóa theo sau bởi tác dụng với
electrophil hoặc 2) lithi hóa theo sau bởi pứ chuyển kim loại và các q trình hóa học
kèm sau. Lithi hóa proton ở C4 của sydnone là tƣơng đối dễ dàng và thƣờng đƣợc tiến
hành với N-butyl lithi.
-

-

O

+

O

O

+


n BuLi, -50 °C

N

O
Li

N
R

N
N
R

3. Chuyển hóa C4-halogen sydnone
Một vài phƣơng pháp để loại Br khỏi sydnone đã đƣợc phát hiện.Kato và Ohta tiến
hành nghiên cứu về hoạt tính của C4-bromo-N-phenyl sydnone. Họ tìm ra rằng đun nóng
hợp chất này với sự có mặt của Mg kim loại và sau đó dừng phản ứng bằng nƣớc, tái tạo
thành lại đƣợc sydnone ko thế ban đầu, có thể là qua tác nhân Grignard. Họ cũng phát
hiện ra rằng việc loại bỏ bromocó thể thực hiện đƣợc bằng hydrazin monohydrate, NaHS,
7


Na2S và Na-thiocresolat. Mặc dù hiệu suất ko đƣợc nêu ra, các sản phẩm có điểm nóng
chảy trùng với các mẫu hợp chuẩn của N-phenyl sydnone 1.
Một cách khác, natri borohydride có thể đƣợc dùng để loại bỏ bromo. Tien đã phát
triển một phƣơng pháp đƣợc tăng tốc bởi siêu âm và xúc tác Zn để loại Br khỏi một loạt
các sydnone:
-


-

O

O

+

+

O

N

Br

O

Zn

N

MeOH

N

N

R


R

Toàn bợ q trình bromohóa và loại bromođã đƣợc sử dụng nhƣ mợt cách để sử
dụng nhóm bảo vệ nhằm có phản ứng chọn lọc hơn ở vị trí N3. Aryl halogen có thể đƣợc
dùng trong các phản ứng cặp (coupling) xúc tác kim loại.
Gần đây hơn, Brown đã nghiên cứu phạm vi của phƣơng pháp cross-coupling
Suzuki-Miyaura với C4-bromo-N-phenyl sydnone. Họ phát hiện ra rằng một số lớn các
cơ chất chứa Bo có thể phản ứng ghép cặp thành công với nhiều điều kiện xúc tác khác
nhau. Cả phƣơng pháp truyền thớng và gia nhiệt bằng vi sóng đều tạo thành sản phẩm với
hiệu suất cao, trong phạm vi đơn giản và thực tiễn). Hơn thế nữa, Moran đã phát hiện mợt
phƣơng thức aryl hóa, alkenyl hóa và alkynyl hóa trực tiếp cho việc tổng hợp dẫn xuất
thế C4 của sydnone. Nhiều dẫn xuất thơm của iod và bromocó thể phản ứng cho hiệu suất
cao. Mợt nhóm chọn lọc bromoalken cũng đã đƣợc nới vào vịng thành cơng và một ví dụ
về phản ứng ghép nối alkyn trực tiếp diễn tiến với hiệu suất khá cao.
4. Chuyển hóa C4 carbonyl sydnone
C4-carbonylsydnone gần đây đã đƣợc Shih và cộng sự dùng để tổng hợp
imidazole thế của sydnone. Xử lý 4-formyl sydnone với glyoxal thơm với sự có mặt của
CH3COONH4 và CH3COOH tạo thành imidazole với hiệu suất cao:
O

O

-

O

O

+


Ar1

N
N

-

N
N

NH4OAc/AcOH

R1

N

+

Ar2

N
H

Ar

Việc đƣa vào một amin bậc 1 dẫn đến sự liên kết của nó vào sản phẩm
8


imidazole.Tác giả này cũng đã chuyển hóa C4 aldehyd thành clorooxim và nghiên cứu

hoạt tính trong phản ứng cợng hợp-đóng vòng của nitril oxide và phản ứng thế
nucleophil.
5. Phản ứng cộng đóng vịng với alkyl
Ứng dụng tổng hợp quan trọng nhất của sydnone là pứ cợng đóng vịng với
alkyl.Q trình này tạo thành pyrazole qua phản ứng cợng đóng vịng- cợng đóng vịng
lùi [4+2] với sự loại CO2. Phản ứng này đƣợc công bố lần đầu vào năm 1962 bởi
Huisgen, ngƣời đã chỉ ra rằng phản ứng cợng hợp-đóng vịng phù hợp với một loạt các
dẫn xuất thế hydrocarbon đơn giản của alkyn cũng nhƣ là các chất có chứa nhóm chức
rƣợu, acetal, acyl và ester. Trong những năm gần đây đã có những sự quan tâm đặc biệt
tới hóa học của pyrazole theo cả quan điểm công nghiệp lẫn khoa học. Sự quan tâm này
xuất phát từ sự phát hiện về cấu trúc kiểu pyrazole nhƣ một cấu trúc đáng giá trong việc
phát hiện ra các hợp chất có hoạt tính sinh học. Gần đây, các nỗ lực trong lĩnh vực này đã
tập trung vào việc nghiên cứu kĩ lƣỡng hơn phạm vi phản ứng đối với các sydnone và
alkyn nhiều nhóm chức hơn và đặc biệt nhấn mạnh vào kiểm sốt chiều hƣớng phản ứng.
Phản ứng cợng đóng vòng của sydnone thƣờng đƣợc tiến hành với các alkyn thiếu
hụt electron do sự có mặt của các nhóm thế hút electron mạnh gắn trực tiếp với liên kết
ba carboN-carbon. Ví dụ, các chất có đợ hoạt đợng cao nhƣ dienophil, dimethyl acetylen
dicarboxylat phản ứng dễ dàng với C4 thế sydnone, và tính chất này đã đƣợc tận dụng để
tổng hợp các sản phẩm pyrazole chứa nhóm chức:
N

N
+

O

CO 2Me

benzen, reflux, 6h


S

N

CO 2Me

-

N
CO 2Me

S

O

CO 2Me

-

O

MeO2C

+

CO 2Me

O
I


N
N

CO 2Me

CO 2Me

benzen, reflux, 6h

R

I

N
N
R

Alkynyl ester khơng đới xứng có triển vọng là hữu dụng hơn trong tổng hợp vì
chúng cung cấp mợt phƣơng pháp đơn giản để nhóm chức hóa vị trí orthocủa sản phẩm
pyrazole. Thêm nữa, nhữngcơ chất này cho phép nghiên cứu hƣớng phản ứng của phản
ứng cợng đóng vịng của sydnone. Loại cợng đóng vịng này gần đây đã đƣợc dùng để
tổng hợp N-thế pyrazole trên bề mặt rắn.Đặc biệt, một dãy các amino acid đã đƣợc cặp
9


vào nhựa Arneba và chuyển hóa thành các nitrosamin tƣơng ứng. Phản ứng cợng loại
nƣớc và cợng đóng vịng sau đó tạo thành pyrazole mà sau đó đƣợc giải phóng khỏi nhựa
bởi phản ứng debenzyl hóa TFA.
1.1.3. Các phƣơng pháp tổng hợp sydnone
Theo phương pháp cổ điển, sydnone đƣợc tổng hợp chỉ qua hai bƣớc từ N-thế

aminoacid:
O
-

O

N

H
CO 2H

N

NaNO2, H2O

R1
R2

HCl

CO 2H

N
R1

+

c2O,

O


N

R2

R2

N
R1

Phản ứng nitroso hóa theo sau là đóng vịng loại nƣớc nói chung thƣờng tạo thành
sản phẩm mesoionic với hiệu suất tƣơng đối tốt. Trong khi đây là phƣơng pháp phổ
biếnnhất, một vài bƣớc phát triển và một số bƣớc tiến hành thay thế đã đƣợc giới thiệu,
đáng chú ý là việc dùng acid trifluoroacetic (TFAA) đã thay thế việc dùng (CH3CO)2O
chủ yếu để tăng tớc đợ đóng vịng. Turnbull đã miêu tả phản ứng nitroso hóa sử dụng
isoamyl nitrit (IAN) với các chất đầu nhạy cảm với acid. Theman và Voaden đã báo cáo
việc sử dụng than củi để cải thiện độ tinh khiết của sản phẩm, điều này đƣợc minh chứng
bởi sự cô lập của sản phẩm không màu (vì N-phenylsydnone thƣờng đƣợc tách ra dƣới
dạng tinh thể có màu):
O
N

H
CO 2H

N
R1

IAN
DME


O
CO 2H

N
R1
R2

R2

-

O

TFAA
R2

+

N
N
R1

Azarifar đã báo cáo một vài phản ứng tổng hợp sydnone chỉ qua mợt phản ứng, đó
là mợt trong các phƣơng pháp sử dụng dibromo-dimethylhydantoin DBH:

10


DBH, NaNO2


CO 2H

NH

O

R1

-

O

+

N

Ac2O, DCM, 0-5 °C

N
R1

Quy trình Azarifar tránh đƣợc phải tách chất trung gian nitrosamin độc hại và tận
dụng đƣợc hóa chất rẻ tiền.
1.2. TỞNG QUAN VỀ 1,3,4-thiadiazin
1.2.1. Tính chất của 1,3,4-thiadiazin
1.2.1.1. Phản ứng nhiệt và quang hố
5-Aryl-1,3,4-thiadiazin khơng thế ở vị trí thứ 6 có thể trải qua sự co vịng khi đun
nóng mợt thời gian dài trong toluen với sự hình thành của pyrazolyl disulfides (6). Sự co
vòng của 1,3,4-thiadiazin thành pyrazole (7) cũng xảy ra khi sử dụng song siêu âm ở

trong dung môi trung tính, nhƣ ethanol hoặc toluen, và dƣới nhiệt độ thấp.
Ar

Ar

HN

H
N

Ph

NH

N

S

S
N

N
R

Ph

R

CH3
7


6

2-Morpholino-5-phenyl-6H-1,3,4-thiadiazin phản ứng trên nhiệt độ với
triethyloxonium tetrafluoroborate trong 7,5h thu đƣợc 35% 1,3,4-thiadiazinium
tetrafluoroborate và 55% 1,1’-diethyldipyrazolyl disulfide 42. Hợp chất trung gian
tetrafluoroborate trải qua sự co vòng với sự giữ lại nguyên tử lƣu huỳnh để hình thành
dipyrazolyldisulfide 8.

11


Ph

N

Ph

N
S

N

t°, 7h

N

BF4

N


EtOBF3, ClCH2CH2Cl

N

S
O

O

Ph

Ph

NH2

H2N

N

N
S

S

N

N
N


N

O

O
8

Nhiệt phân trong môi trƣờng chân không 2-dimethylamino-5-phenyl-6H-1,3,4thiadiazin-6-on ở 550ºC và 0.08 Torr cho kết quả là sự vỡ ra từng mảnh bởi nhiệt và sự
hình thành N,N-dimethyl-5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-amin tƣơng ứng (9) cùng với
dimethylcyanamide và benzonitril:
Ph

N
N

O

N

550 °C, 0.008 Torr
Ph

-CO

S

N
S
9


NMe2

+

Me2N-CN

PhCN

+

1-(Benzensulfonyl)-3-phenylnaphtho[2,3-e]1,3,4-thiadiazin-5,10-dion (10) có thể
bị chuyển hố thành 1-(benzensulfonyl)-3-phenyl-1H-benzo[f]indazole-4,9-dion (11)
bằng đun hồi lƣu:
O

SO2Ph

O

N

t°, toluen

N

N
N

-S
S


SO2Ph

Ph

O
10

O
11

Ph

1.2.1.2. Sự tấn công của electrophil vào nguyên tử nitrogen
Trong anhydrid acetic đun nóng, 1,3,4-thiadiazin(12) trải qua sự co vòng với sự
12


tách nguyên tử lƣu huỳnh thu đƣợc acetylpyrazole (13)-(14)
MeO2C

N

MeO2C

N

Ph

NH2


S

H
N

MeO2C

N

Ph

NHAc

N

H3C

13

12

Ac

H
N
CH3

MeO2C


NH

N
N

H3C

14

NH2
15

Nghiên cứu các hợp chất 6-không thế 2-dialkylamino-5-aryl-6H-1,3,4-thiadiazin
(R=NMe2, piperidino, morpholino, pyrrolidino, 1-methylpiperazino) với anhydrid acetic
nóng cho kết quả là sự co vịng thu đƣợc pyrazole và đồng thời là sự acetyl hoá, với sự
giữ nguyên nhóm lƣu huỳnh trong sản phẩm (16) trong sự tạo thành của nhóm sulfanyl.
Sự thuỷ phân của (16) với HCl thu đƣợc 4-mercaptopyrazole(17), có thể bị chuyển thành
pyrazole (18) và pyrazolyl disulfides (19) bởi sự oxy hoá của oxy khơng khí.
thiadiazinphản ứng trong anhydrid trifluoroacetic đun nóng để hình thành 3-thế 1trifluoroacetylsulfanyl-5-arylpyrazole:
Ac
Ar

N

t°, Ac2O

N
S

Ac


N

Ar

HCl

N

N

Ar

N

R
AcS

R

AcS

16

-S

Ac
Ar

R

17

Ar

N
N

Ar

HN

NH
S

S

N
AcS

R
18

N
R

19

R

1,3,4-thiadiazin thế ở 5,6 (20) (với R1=H, MeEt, Ar, COOEt, Ac; R2=H, Alk,Ar;

R3=NHAlk, NHAr, NMe2, piperidino, morpholino, pyrrolidino, Ph, Bn) có thể bị chuyển
hố thành pyrazole (21) bởi sự khử nguyên tử S trong dung môi ethanol HCl, hoặc loãng
hoặc HCl đặc. Sự xắp xếp lại của 1,3,4-thiadiazinthành pyrazole cũng xảy ra trong acid
acetic đun nóng. Xu hƣớng tạo thành pyrazole phụ tḥc rất nhiều vào cả hai nhóm thế ở
vị trí 5 và 6 của 1,3,4-thiadiazin. Kết quả tớt nhất cho sự co vịng là việc sử dụng acid yếu
và nhóm thế ở vị trí 6 trong vịng 1,3,4-thiadiazin là phenyl hoặc mợt nhóm hút electron,
13


nhƣ ethoxycarbonyl hoặc acetyl.
R

1

R2

N

R3

S

R1

H+

N

H
N


N

-S
R2

20

R3
21

Sự desulfur hố của các 6-khơng thế-3-methyl-2,3-dihydro-6H-1,3,4thiadiazin(22) (R=Me, Pr) trong acid acetic băng đun nóng thu đƣợc pyrazole (23).
Ngƣợc lại với sự tách lƣu huỳnh nhanh chóng của 6-phenyl- hoặc 6-ethoxycarbonyl-6H1,3,4-thiadiazin(20) (R2=Ph, COOEt) thành pyrazole thì sự đề sulfu hố của các hợp chất
(22) lại cần mợt thời gian phản ứng dài hơn rất nhiều (40 h). Phản ứng của 4H-1,3,4thiadiazin(24) với HCl đặc hoặc HBr (48%) thu đƣợc từ 30%-40% 5-imino-1,2dimethylpyrazole . Bằng cách sử dụng acid acetic băng hiệu suất có thể tăng lên 53%. Sự
tách nguyên tử lƣu huỳnh tăng nhanh và kết tủa lƣu huỳnh chỉ xuất hiện sau khi khuấy ít
nhất 5 phút.
Ph

Me

N
N

H+

Ph

N
N


Me

-S
S

NR

NHR

22
Me

Ph

23
Me

Me

N
N
S

NMe

H+

Ph

N

N

Me

-S
NMe
25

24

Với sự có mặt của polyphosphoric acid (PPA), 5-carboxy6-phenyl-2-phenylimino6H-1,3,4-thiadiazin(26) trải qua sự đề sulfu hố để hình thành hợp chất pyrazole trung
gian (27), từ đó tạo thành 3,8-diphenyl-2,7-diphenylimino-1H,6H-dipyrazolo[1,5-a,1’,5’d]pyrazin (28).

14


H
N

HOOC

Ph

S

HOOC

PPA

NH

NPh

H
N
N

-S
NHPh

27
26

O

Ph

H
N

N
PhN

NPh
N

N
H

Ph


O
28

Phụ tḥc vào các nhóm thế, 1,3,4-thiadiazincó thể bị xắp xếp lại thành 2,3đihyđrothiazole dƣới dự thuỷ phân của acid. Trong khi 1,3,4-thiadiazinvới mợt nhóm thế
thơm ở vị trí sớ 5 thì tƣơng đới bền, 2-imino- hoặc 2-alkylimino-5-methyl-6H-1,3,4thiadiazin(29) trải qua sự co vòng tạo ra 2-amino- hoặc 2-[alkyl(aryl)amino]-4-methyl2,3-dihydro-1,3-thiazole (30).
R1

R1

N

NH2

NH

N

H
R2

S

R2

NH 2+

NH 2+

S
30


29

5-Methyl-6H-1,3,4-thiadiazin(31) (R1=H, Me, COOEt, Ph) cũng trải qua sự co
vòng khi đun nóng với benzaldehyd hoặc 4-nitrobenzaldehyd (R2=H, NO2) trong sự có
mặt
của
acid,
thu
đƣợc
2-(benzylideN-hydrazino)
hoặc
2-[(4nitrobenzylidene)hydrazino]thiazole (32).
H3C

NH2

H3C

N
NH

N

H
R1

S

R1


NH 2+

S
32

31

NH
N

CH C6H4-4-R 2

2-Amino- hoặc 2-alkylamino-5-phenyl-6H-1,3,4-thiadiazin(33) phản ứng với
methyl iodide thu đƣợc 2-alkylimino-3-methyl-4-phenyl-2,3-dihydro-6H-1,3,4thiadiazin(34). Hợp chất 3-thế-2-imino-5-methyl-2,3-dihydro-6H-1,3,4-thiadiazinđƣợc
15


tạo thành từ 2-amino-5-methyl-6H-1,3,4-thiadiazin bằng phản ứng alkyl hoá với alkyl
hoặc arylalkyl halogen với sự có mặt của natri acetat trong DMF.
Ph

N

Ph

N
R1

N


t°, 10h

NHR 2

S

CH3

N

Mel, Me2CO
R1

NR 2

S
34

33

2-Dialkylamino-5-aryl-6H-1,3,4-thiadiazinkhơng thể bị alkyl hố với methyl
iodide. 1,3,4-thiadiazin hydroiodide thu đƣợc bởi phản ứng của 2-dialkylamino-6H-1,3,4thiadiazinvới methyl iodide trong cồn tuyệt đới với sự có mặt của dimethyl sulfoxide
(DMSO). Phản ứng của 2-pyrrolidino- hoặc 2-cyclohexylamino-5-phenyl-6H-1,3,4thiadiazin với methanesulfonyl fluoride hoặc triethyloxoni tetraflouroborate tạo thành 2dialkylamino-5-phenyl-6H-1,3,4-thiadiazin(35) với hiệu suất cao.
Me2CO
Ph

MeSO3F or

N


EtOBF4

N
R1

S

R2
X-

N+

Ph

N

t°, 0.5-6h

R1

S
35

6H-1,3,4-thiadiazin-2(3H)-on giải phóng CO2 để tạo thành 1,2,3-thiadiazoles (36).
Phản ứng này xảy ra bởi sự tấn công của Cl+ vào N- hoặc vào nguyên tử S, kéo theo sự co
vòng và sự tách CO2.

R
R


2

1

N

R2
NH

S

ButOCl,DMF, 0 °C

-CO2

O

R1

N
N
S
36

Những phản ứng của 6H-1,3,4-thiadiazin-2-amin (37) với α-halogen keton cho
2H-imidazo[2,1-b]6H-1,3,4-thiadiazin(38) (R1=Ar; R2=H).
Ph

Br


N
N
S

R2

R2

Ph

N
N

+
NH2

O

R

1

-HBr, -H2O

37

N

S

38

16

R1


1.2.1.3. Sự tấn công của electrophil vào nguyên tử Carbon
Sự phá vỡ vòng của 2-amino- và 2-alkyl(aryl)amino-5-phenyl-6H-1,3,4thiadiazin(39) đã đƣợc chỉ ra bằng phản ứng với 4-nitrobenzaldehyd, sự loại bỏ hydro
sulfide đƣợc thêm vào sự hình thành thiosemicarbazon (42). 6-(4-Nitrobenzyliden)-6H1,3,4-thiadiazin(40) đƣợc tạo thành ngay từ bƣớc đầu tiên của phản ứng. Đợ bền của
vịng thiadiazin bị giảm rõ rệt vì sự có mặt của nhóm hút electron 6-(4-nitrobenzyliden).
Sự phá vỡ vịng của (40) tại liên kết S(1)-C(2) và sau đó là sự tấn công của nucleophil
trong nƣớc vào hợp chất trung gian carbodiimid dẫn tới sự hình thành semicarbazon(41),
sau đó thêm vào hai nguyên tử hydrogen và giải phóng H2S cho sản phẩm ći cùng (42).
Sự khử hố có thể đƣợc cho là do sự có mặt của ethanol trong dung môi sử dụng.
Trong trƣờng hơ p̣ của 2-dialkylamino-5-phenyl-6H-1,3,4-thiadiazin(43), phản ứng
dừng lại ở hợp chất 6-(4-nitrobenzyliden) (44) khi vòng đƣợc mở và khơng có khả năng
tạo thành mợt bán carbodiimid với hợp chất 2-dialkylamino.
Ph

Ph

N
N

N
N

2


R CHO
R2
S
40

NHR 1

S
39

Ph

NHR 1

N
NH

R

NHR 1

Ph

+H2O

N
N

O


2

SH

R2
SH

+2H

Ph

41

-H2S

NHR 1

N
NH

R

O

2

42

Ph


N
N
S
43

Ph

R2CHO
R

N
N

R2

1

S
44

17

R1

NR 1


1.2.1.4. Sự tấn công của nucleophil vào nguyên tử lưu huỳnh
Sự co vịng của các hợp chất 6-khơng thế 6H-1,3,4-thiadiazin(45) với
triphenylphosphin hoặc triethylphosphit cho pyrazole và bằng sự mở vòng

mercaptopyrazole và dipyrazolyl disulfide. Sự xắp xếp này cũng xảy ra với các hợp chất
6-thế 1,3,4-thiadiazin. Bằng sự co vòng của 1,3,4-thiadiazin(45), chỉ có sự hình thành của
pyrazole(46) diễn ra.
Ph

N

Ph3P or EtO 3P, EtOH

N

H
N

Ph

N

-

t°, 3 10 h
R1

NHR 2

S

R1

NHR 2

46

45

1.2.1.5. Sự tấn cơng của Nucleophil vào ngun tử hydro
1,3,4-Thiadiazin(47) có thể bị chuyển hoá thành pyrazole (48) bằng việc tách lƣu
huỳnh với sự có mặt của t-butyllithium hoặc lithium diisopropylamide ở -78ºC. Hiện
tƣợng co vịng và sự đề sulfu hố của 1,3,4-thiadiazin thành pyrazole cũng xảy ra với các
tác nhân base nhƣ là natri ethoxide, dung dịch NaOH hoặc kali t-butoxide.
Ph

N

t-BuLi, NaOEt or NaOH

N
R1

S

R2

H
N

Ph

N

-S

R1

R2
48

47
1

R = Ph, Me, Et
R2 = NH2, NH-NH2, Ph, Bn, SMe,…

Phản ứng của 2-methylsulfanyl-5,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinvới anhydrid
trifluoroacetic thu đƣợc N-trilfluoroacetyl (49). Phản ứng của (49) trong THF hoặc
benzen với 1.2 phân tử gam KOBut ở 0º C cho S-alkenyl hydrazinecarbodithiolat có nhóm
ester(50). Những hợp chất này đƣợ chuyển hố thành (51) và (52) bằng sự dề sulfu hoá
bằng cách sử dụng hỗn hống Al -Hg. Xử lý (49) với lƣợng dƣ base ở nhiệt đợ phịng thu
đƣợc 2-methysulfanyl-6-alkylidene-4H-1,3,4-thiadiazin-5-on.

18


COCF 3

COCF 3
R1

N
N

R2


R1

KOBut

R2

R2

R1

NH
N

0 °C, 30 min

EtO2C

S
49

EtO2C

SMe

S

EtO2C

SMe


51

50

R2

R1

EtO2C
52

1.2.1.6. Khả năng phản ứng của các nhóm thế gắn với nguyên tử Carbon của vòng
+ Nhóm Amino
3-Alkyl-5-aryl-2,3-dihydro-6H -1,3,4-thiadiazin(53) phản ứng với nitrogen acid
trong acid băng ở 0°C cho 2-(nitrosoimino)-3-alkyl-5-aryl-2,3-dihydro-6H-1,3,4thiadiazin(54). Sản phẩm trung gian này sẽ trải qua sự phá vỡ cấu trúc với việc loại bỏ
nguyên tử Nitrogen thu đƣợc 2-oxo-3-alkyl-5-aryl-2,3-dihydro-6H-1,3,4-thiadiazin(55).
R1

R1

R2

N
N

R2

N


-N2

N

HNO2, AcOH

R1

R2

N
N

NO
S
53

S

NH

54

N

S

O

55


Sự ngƣng tụ của 2-amino-5-(2,4-dicloro-5-fluorophenyl)-6H-1,3,4-thiadiazin(56)
với aldehyd thơm dƣới sự chiếu xạ của lò vi sóng cho 2-arylideneamino-6H-1,3,4thiadiazin(57). Sự ngƣng tụ đóng vịng của (57) với cloroacetyl clororide dƣới sự chiếu
xạ của lò vi sóng cho các dẫn xuất của 2-oxazetidin (58) với hiệu suất đáng kể.

19


Cl

Cl
N

N

N

N
NH2

Cl

N

Cl

S
F

HSCH2COCl

MW

ClCH2COCl
MW

Cl

N

N
S

Ar

Cl

Ar
N

Cl

N
N

Cl

O

Ar


57

F

N

N

S

56

O

S

F

F

58

+ Nhóm hidrazino
2-Hydrazino-1,3,4-thiadiazinphản ứng với aldehyd cho 2-alkyl(aryl)idenehydrazino-6H-1,3,4-thiadiazin(59). Những hợp chất này là những nguyên liệu đầu cho sự tổng
hợp 7H-triazolo[3,4-b][6H-1,3,4]thiadiazin. 2-Hydrazino-6H-1,3,4-thiadiazinđóng vịng
với acyl clororides hoặc các carboxylic acid với sự có mặt của PCl3 hoặc P4O10 thu đƣợc
7H-triazolo[3,4-b][6H-1,3,4]thiadiazin.
R1

R1


N
N
S

N
N

R2CHO
CH3

R1=R2=Alk, Ar

S

NH

59

N
R2

+ Nhóm hydroxy
Phản ứng dehydro hóa của 2-amino-5carboxymethyl-5-hydroxy-6-phenyl-2,3,4,56H-1,3,4-thiadiazin hydroclororide(60) thành 1,3,4-thiadiazin hydroclororide (61) xảy ra
với sự có mặt của TFA trong acetonitril ở 55-60°C.

20


HOOC

N
HCl

H
N

H3C

Ph

NHAc

N

MeCOOC

MeCOOC
Ph

S

N

CH3

60

Ph
Me2CO


CF3CO2H

NH

S

NH2

MeCOOC

55-60 °C

MeOOC

NH

S

N
N

Ph

N

S

NH
CH3


N
Ph

S

NH2
CH3

61

1.2.2.Các phƣơng pháp tổ ng hơ ̣p 1,3,4-thiadiazin
1.2.2.1. Sự tổng hợp vòng từ các hợp chất acyclic
+ Bằng sự hình thành liên kết giữa carbon và lưu huỳnh
Đun nóng vinylsulfonylfluorobenzen (62) với)thiosemicarbazid trong DMF ở 7580°C với sự có mặt của tributylamin cho 5,6-dihydro[h,i]-1,4-thiazino[4,3-d]1,3,4thiadiazin-7,7-dioxide (63).
O2S

O 2S

DMF,Bu3N

F

F

H2N

NH

+
F


F

75 80 °C
16h
-

NH2

81%

S

NH

F

F

F

F

NH
NH2
S

O2S

SO2


NH
NH2

62

O 2S
F

S
N
N

F

S

NH2

O 2S
NH
NH2
63
S

21