VN
U

an

dP
ha

rm
ac
y,

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC

ed
ici
ne

NGUYỄN HỮU HẢI

ol

of

M

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG
SINH CARBAPENEM TẠI BỆNH VIỆN E

Co

py

rig

ht
@

Sc

ho

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP NGÀNH DƯỢC HỌC

Hà Nội – 2019


VN
U

ed
ici
ne

an

dP
ha

rm

ac
y,

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC

M

NGUYỄN HỮU HẢI

ho

ol

of

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG
SINH CARBAPENEM TẠI BỆNH VIỆN E

ht
@

Sc

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP NGÀNH DƯỢC HỌC

Co

py


rig

KHÓA: QH.2014Y
NGƯỜI HƯỚNG DẪN: Ths. HOÀNG MINH TUẤN
TS. NGUYỄN TRUNG NGHĨA

Hà Nội – 2019


LỜI CẢM ƠN

VN
U

Lời đầu tiên tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới:

ThS. Hoàng Minh Tuấn - Giảng viên Khoa Y Dược - Đại học Quốc Gia Hà
Nội.

rm
ac
y,

TS. Nguyễn Trung Nghĩa - Trưởng khoa dược - Bệnh viện E.

Là những người thầy đã tận tình chỉ bảo, dìu dắt, hướng dẫn và giúp đỡ tơi
trong q trình thực hiện đề tài này.

dP
ha


Tôi xin gửi lời cảm ơn tới:

ed
ici
ne

Tôi xin chân thành cảm ơn:

an

Ban giám hiệu, các bộ môn, các phịng ban cùng tồn bộ thầy cơ tại Khoa Y
Dược- Đại học Quốc Gia Hà Nội đã cho tôi điều kiện để học tập, rèn luyện để
tơi có kiến thức và những kỹ năng cần thiết để thực hiện khóa luận này.

Bệnh viện E, đặc biệt là chị Nguyễn Thu Hà và phòng kế hoạch tổng hợp và
phòng lưu trữ hồ sơ bệnh án đã cho phép tôi được thu thập dữ liệu bệnh án và
chỉ bảo tôi tận tình cách thu thập số liệu.

M

Tơi cũng gửi lời cảm ơn tới:

ol

of

Những bạn trong nhóm nghiên cứu đã đồng hành với tôi thu thập số liệu và chia
sẻ giúp đỡ tơi trong suốt q trình thực hiện đề tài.


Co

py

rig

ht
@

Sc

ho

Cuối cùng tôi muốn gửi lời cảm ơn tới: Người thân, bạn bè đã ln ln động
viên tơi những lúc khó khăn trong quá trình học tập và làm việc.

Hà Nội tháng 5 năm 2019
Sinh Viên
Nguyễn Hữu Hải


Diện tích đường cong dưới

KSĐ

Kháng sinh đồ

KS

Kháng sinh


VK

Vi khuẩn

KKS

Kháng kháng sinh

DHP-1

Dehydropeptidase-I

PPPs

Penicillin-binding proteins

Co

py

rig

ht
@

Sc

ho


ol

of

M

ed
ici
ne

an

dP
ha

rm
ac
y,

AUC

VN
U

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT


Bảng 1.1 Chỉ định, liều dùng của Meropenem
Bảng 1.2 Chỉ định, liều dùng của Imipenem + Cilastatin


rm
ac
y,

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi

VN
U

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.2 Thời gian nằm viện và thời gian sử dụng Carbepenem
Bảng 3.3 Đặc điểm sử dụng thuốc theo nhóm bệnh

Bảng 3.5 Các vi khuẩn được phân lập

dP
ha

Bảng 3.4 Đặc điểm bệnh mắc kèm mẫu nghiên cứu

Bảng 3.7 Chức năng thận của bệnh nhân

an

Bảng 3.6 Các kháng sinh phối hợp với Meropenem

ed
ici
ne


Bảng 3.8 Hiệu chỉnh liều ở trẻ em và người suy giảm chức năng thận.
DANH MỤC HÌNH
Hình 3.1 Phân bố sử dụng Carbapenem theo giới tính

M

Hình 3.2 Phân bố sử dụng Carbapenem theo khoa

of

Hình 3.3 Đặc điểm sử lựa chọn kháng sinh theo thời điểm có kết quả kháng
sinh đồ

ol

Hình 3.4 Phác đồ có Imipenem

Co

py

rig

ht
@

Sc

ho


Hình 3.5 Phác đồ Meropene


VN
U

Mục lục
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN ........................................................................... 3

rm
ac
y,

1.1. Kháng sinh carbapenem .................................................................... 3
1.1.1. Cấu trúc hóa học, cơ chế tác dụng ................................................. 3
1.1.2. Dược động học ................................................................................. 4
1.1.3. Phổ tác dụng .................................................................................... 5

dP
ha

1.1.4. Chỉ định, liều dùng, đường dùng .................................................... 6
1.2. Kháng kháng sinh carbapenem ........................................................... 8
1.2.1. Thực trạng ....................................................................................... 8

an

1.2.2. Cơ chế kháng kháng sinh carbapenem .......................................... 9


ed
ici
ne

CHƯƠNG II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..... 11
2.1. Đối tượng nghiên cứu ......................................................................... 11
2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................... 11
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ....................................................................... 11

M

2.2.2. Phương pháp thu thập số liệu ....................................................... 11
2.2.3.Nội dung nghiên cứu ...................................................................... 12

of

2.2.4.Xử lý số liệu ..................................................................................... 13

ol

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 14

ho

3.1. Kết quả thực trạng sử dụng carbapenem trong điều trị nhiễm
khuẩn. .......................................................................................................... 14

Sc


3.1.1. Đặc điểm tuổi, giới tính ................................................................. 14

ht
@

3.1.2. Thời gian nằm viện và thời gian sử dụng kháng sinh ................. 15
3.1.3. Tình hình sử dụng Carbapenem tại một số khoa tại bệnh viện E
................................................................................................................... 16

rig

3.1.4. Chỉ định sử dụng carbapenem theo nhóm bệnh chẩn đoán vào
viện ............................................................................................................ 17

Co

py

3.1.5. Đặc điểm vi khuẩn được phân lập ................................................ 19
3.1.6. Đặc điểm kháng thuốc ................................................................... 20
3.1.7. Sử dụng Carbapenem theo thời điểm có kết quả kháng sinh đồ . 20


3.1.8. Vị trí của carbapenem trong phác đồ điều trị nhiễm khuẩn. ...... 21

VN
U

Các kháng sinh phối hợp trong phác đồ điều trị ................................. 22
3.2. Đặc điểm sử dụng thuốc ở trẻ em và bệnh nhân suy giảm chức

năng thận .................................................................................................... 22

rm
ac
y,

3.2.1. Đặc điểm chức năng thận.............................................................. 22
3.2.2. Hiệu chỉnh liều ở trẻ em và người suy giảm chức năng thận ..... 23
Chương IV. BÀN LUẬN............................................................................... 26

dP
ha

4.1. Mô tả thực trạng sử dụng nhóm kháng sinh carbapenem tại Bệnh
viện E ........................................................................................................... 26
4.1.1. Đặc điểm về giới tính, giới tính ..................................................... 26

an

4.1.2. Phân bố sử dụng carbapenem theo bệnh chẩn đoán vào viện, và
khoa khám bệnh ...................................................................................... 26
4.1.3. Vi khuẩn được phân lập. ............................................................... 27

ed
ici
ne

4.1.4. Đặc điểm kháng thuốc của vi khuẩn. .............................................. 27
4.1.5. Đặc điểm về sử dụng Carbapenem ................................................ 28
4.2. Đánh giá tính thích hợp về chỉ định và liều dùng của bệnh nhân có

chức năng thận suy giảm và bệnh nhân nhi tại Bệnh viện E ................. 28

M

4.2.1. Đặc điểm người bệnh suy giảm chức năng thận. ........................ 28

of

4.2.2. Hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân nhi và bệnh nhân suy giảm chức
năng thận.................................................................................................. 29

ol

TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................ 32

Co

py

rig

ht
@

Sc

ho

PHỤ LỤC ....................................................................................................... 35



ĐẶT VẤN ĐỀ

dP
ha

rm
ac
y,

VN
U

Kháng sinh là phát minh rất quan trọng từ những năm 1940 của nền y học
hiện đại. Đây là nhóm thuốc rất quan trọng, được sử dụng rộng rãi trong điều trị
bệnh. Sau gần 80 năm phát triển, các nhà khoa học vẫn tìm kiếm, nghiên cứu,
khám phá ra kháng sinh mới, kháng sinh thế hệ sau mạnh hơn thế hệ trước. Tuy
nhiên, tình trạng lạm dụng, sử dụng kháng sinh không hợp lý đã gây ra hiện tượng
kháng kháng sinh. Khả năng kháng thuốc của vi khuẩn ngày càng đáng báo động.
Kháng kháng sinh đã trở thành một trong những mối đe dọa hàng đầu đối với sức
khỏe toàn cầu và sự phát triển. Mức độ nguy hiểm của kháng kháng sinh tăng lên
ở tất cả các nơi trên thế giới. Vấn đề kháng thuốc làm giảm khả năng điều trị các
bệnh nhiễm trùng của kháng sinh hiện nay.

ho

ol

of


M

ed
ici
ne

an

Hiện nay, trong danh mục thuốc kháng sinh đang sử dụng tại các bệnh viện.
Nhóm kháng sinh carbapenem thuộc họ kháng sinh beta-lactam được các nhà
quản lý dược xếp vào nhóm kháng sinh dự phịng và được chỉ định sử dụng khi
người bệnh bị nhiễm khuẩn nặng đến rất nặng, hoặc khi các thuốc kháng sinh khác
bị đề kháng. Nhóm thuốc này được coi là biện pháp cuối cùng khi khơng cịn sự
lựa chọn nào khác để chống lại vi khuẩn. Nhóm kháng sinh này là lựa chọn lý
tưởng để điều trị các bệnh nhiễm trùng bệnh viện nghiêm trọng bao gồm nhiễm
trùng huyết vì phổ kháng khuẩn đặc biệt rộng và hiệu quả điều trị cao của thuốc.
Vì vậy, phân tích và đánh giá việc sử dụng kháng sinh carbapenem tại các bệnh
viện là rất cần thiết, đặc biệt trong bối cảnh kháng kháng sinh đang là một vấn đề
lớn trong ngành y tế Việt Nam.

Co

py

rig

ht
@

Sc


Trong những năm gần đây nhiều nghiên cứu về thực trạng sử dụng kháng
sinh nói chung và carbapenem nói riêng đã được thực hiện tại nhiều bệnh viện của
Việt Nam. Tuy nhiên, cho đến hiện tại chưa có nghiên cứu về việc sử dụng kháng
sinh carbapenem tại Bệnh viện E, một trong những bệnh viện đa khoa trung ương
hạng I trực thuộc Bộ Y Tế tại Việt Nam. Theo nghiên cứu mới nhất, carbapenem
( gồm Imipenem và Meropenem) là 1 trong những kháng sinh nhóm beta lactam
được sử dụng nhiều nhất trong điều trị nhiễm khuẩn tại bệnh viện E [8]. Do đó,
chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài “Khảo sát tình hình sử dụng kháng
sinhcarbapenem tại Bệnh viện E” với những mục tiêu:

1. Mơ tả thực trạng sử dụng nhóm kháng sinh carbapenem tại Bệnh viện E.
1


Co

py

rig

ht
@

Sc

ho

ol


of

M

ed
ici
ne

an

dP
ha

rm
ac
y,

VN
U

2. Đánh giá tính thích hợp về chỉ định và liều dùng kháng sinh carbapenem tại Bệnh
viện E trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận trong mẫu nghiên cứu .

2


CHƯƠNG I. TỔNG QUAN

VN
U


1.1. Kháng sinh carbapenem
1.1.1. Cấu trúc hóa học, cơ chế tác dụng

ed
ici
ne

an

dP
ha

rm
ac
y,

Về cấu trúc: Carbapenem là dẫn xuất của thienamycin có cấu trúc gần
giống Penicillin. Trong cấu trúc của pennicilli, nguyên tử lưu huỳnh trong cấu
trúc vòng 5 cạnh của penicillin được thay thế bằng nhóm Methylen (CH2) và sự
xuất hiện nối đơi trong vịng pentagonal sẽ có được cấu trúc của carbapenem [2].

Penicillin

ol

of

M


Carbapenem

Meropenem. C17H25N3O5S

ho

Imipenem. C12H17N3O4S.H2O

Sc

Về cơ chế tác dụng:

py

rig

ht
@

Tương tự penicillin, carbapenem là nhóm chất thuộc họ kháng sinh betalactam diệt khuẩn theo cơ chế gắn kết và ức chế hoạt động của các Transpeptidase,
còn được gọi là PBPs (penicillin-binding proteins). Enzyme này rất cần thiết, tham
gia vào q trình tổng hợp Peptidoglycan (thành phần chính của vách tế bào), do
đó thuốc có tác dụng ức chế sự tổng hợp thành tế bào vi khuẩn, làm tế bào vi
khuẩn chết đi [2].

Co

Mỗi carbapenem có ái lực riêng biệt trên các loại PBPs khác nhau (PBP1a,
PBP1b, PBP2, PBP3…). Do đó hiệu lực kháng khuẩn của mỗi carbapenem là khác
nhau và khác với những beta-lactam khác [15].

3


1.1.2. Dược động học

VN
U

Hấp thu

rm
ac
y,

Nhóm kháng sinh carbapenem tan tương đối trong nước, tan nhẹ trong
etanol. Tuy nhiên khơng có khả năng hấp thu qua đường tiêu hóa nên được sử
dụng bằng đường tiêm truyền tĩnh mạch chậm [2][17].

dP
ha

Ở người bình thường, khỏe mạnh khi sử dụng imipenem bằng đường truyền
tĩnh mạch trong thời gian 30 phút với liều 0.5g nồng độ đỉnh của Imipenem
(Cmax) là 42,54-54,32mg/ml. Nếu tiêm truyền tĩnh mạch trong 2 tiếng với liều
0,5g hoặc 1g thì nồng độ đỉnh đạt tương ứng là 19,41-23,89mg/ml và 38,1849,64mg/ml [18].

ed
ici
ne


an

Đối với Meropenem khi truyền tĩnh mạch liều 500mg, 1000mg và 2000 mg
trong thời gian 30 phút cho giá trị Cmax trung bình tương ứng khoảng 23mg,
49mg và 115 g/ml, giá trị AUC tương ứng là 39,3g.h/ml, 62,3g.h/ml và 153 g.h/ml
[12].
Phân bố

ol

of

M

Imipenem khuyếch tán tốt vào trong nhiều mô và tổ chức cơ thể (mô màng
phổi, dịch khớp, mô xương…). Thuốc qua được nhau thai và thấm qua dịch não
tủy ở mức độ trung bình [2]. Thể tích phân bố của imipenem cũng giống với kháng
sinh β-lactam khác - khoảng 0,25 L/kg. Khả năng liên kết với protein huyết tương
của imipenem là 20% [11][18].

ht
@

Sc

ho

Liên kết protein huyết tương trung bình của meropenem là khoảng 2% và
không phụ thuộc vào nồng độ. Cũng giống như Imipenem, Meropenem được
chứng minh có khả năng thâm nhập tốt vào một số chất dịch và mô cơ thể (bao

gồm: phổi dịch tiết phế quản, dịch mật, dịch não tủy, mô phụ khoa, da, fascia, cơ
và dịch màng bụng). Thể tích phân phối trung bình xấp xỉ 0,25 L/kg [12].

rig

Chuyển hóa

Co

py

Imipenem được chuyển hóa ở thận. Tuy nhiên, trong ống thận có enzyme
DHP-1, khi tương tác làm mất tác dụng của thuốc nên chế phẩm kháng sinh
Imipenem phải được kết hợp với cilastatin để ức chế enzyme DHP-1 [11][18].
Meropenem được chuyển hóa bằng cách thủy phân vịng beta-lactam tạo ra
chất chuyển hóa khơng hoạt động vi sinh. Theo nghiên cứu in vitro, meropenem
4


bền hơn với men DHP-I của con người so với imipenem nên không phải sử dụng
chất ức chế enzym DHP-I trong chế phẩm thuốc [12][20].

VN
U

Thải trừ

rm
ac
y,


Thời gian bán thải trong huyết tương của imipenem khoảng 1 giờ, ở bệnh
nhân có chức năng thận suy giảm thời gian bán thải có thể tăng lên 2-3h. Xấp xỉ
70% lượng kháng sinh imipenem được phát hiện trong nước tiểu trong vòng 10
giờ ở dạng cịn hoạt tính. Chỉ 1% liều dùng imipenem bài tiết vào mật và thải trừ
qua phân [11][18].

ed
ici
ne

an

dP
ha

Meropenem có thời gian bán thải tương đối giống Imipenem, tăng lên ở trẻ
em và người suy thận chủ yếu được bài tiết qua thận. Khoảng 70% (50-75%) liều
được bài tiết dưới dạng khơng đổi trong vịng 12 giờ, nồng độ trong nước tiểu
được duy trì ở mức 10µg/ml trong 5 giờ khi tiêm liều 1g. Hơn 28% được phục hồi
dưới dạng chất chuyển hóa khơng hoạt động vi sinh. Thuốc thải trừ qua phân chỉ
khoảng 2% liều dùng [12][20].
1.1.3. Phổ tác dụng

of

M

Nhóm Carbapenem là kháng sinh diệt khuẩn có phổ kháng khuẩn rộng nhất
hiện nay. Thuốc có tác dụng trên nhiều loại vi khuẩn gram âm và gram dương, vi

khuẩn ưa khí và kỵ khí, các vi khuẩn tiết ra ra β-lactamase kể cả chủng kháng
methicilin [2][3][4][5].

ho

ol

Trên cầu khuẩn Gram dương: Staphylococcus (vi khuẩn có khả năng
kháng meticilin), Strepococcus (kể cả nhóm D), Pneumococcus, Enterococcus
[2].

Sc

Trên cầu khuẩn Gram âm: Neisseria [2].

[2]

ht
@

Trên trực khuẩn Gram dương: Clostridium, Listeria monocytogenes ...

py

rig

Trên trực khuẩn Gram âm: H.Influenzae, E.coli, Klebsiella, Proteus
mirablis, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus vulgaris, Bacteroides
fragilis, Acinetobacter, P.aeruginosa [2].


Co

So với Imipenem, Meropenem có phổ tác dụng gần tương tự Imipenem, có
tác dụng trên P.aeruginosa tốt hơn. Đặc biệt một số chủng kháng imipenem,
Meropenem vẫn cho tác dụng [4].
5


1.1.4. Chỉ định, liều dùng, đường dùng

dP
ha

rm
ac
y,

VN
U

Meropenem được bào chế dưới dạng bột pha tiêm hoặc truyền tĩnh mạch.
Meropenem được chỉ định trong điều trị nhiễm khuẩn ở bệnh nhân trên 3 tháng
tuổi. Trẻ em dưới 3 tháng tuổi không nên sử dụng meropenem vì độ an tồn, hiệu
quả và liều dùng chưa được kiểm chứng. Trẻ em từ 3 tháng đến 11 tuổi cần được
hiệu chỉnh liều. Tuy nhiên, nếu trẻ em trong nhóm tuổi này có cân nặng từ 50kg
trở lên thì liều dùng tương đương với người lớn. Bệnh nhân suy gan và người già
sử dụng meropenem khơng cần phải hiệu chỉnh liều dùng. Phụ nữ có thai hoặc
cho con bú không nên sử dụng meropenem. Bệnh nhân suy thận sử dụng
meropenem cần được hiệu chỉnh liều dùng tương ứng với độ thanh thải creatinine
của bệnh nhân [4][5][20]. Chi tiết về chỉ định, liều dùng của meropenem được mô

tả tại Bảng 1.1.

of

M

ed
ici
ne

an

Cũng giống như Meropenem imipenem được bào chế dưới dạng bột pha
tiêm hoặc truyền tĩnh mạch. Imipenem – Cilastatin là kháng sinh được chỉ định
cho các trường hợp nhiễm khuẩn nặng đến rất nặng. Thuốc có hiệu quả điều trị
trên nhiều loại nhiễm khuẩn khác nhau [21]. Liều dùng imipenem hàng ngày nên
dựa trên loại nhiễm trùng và dựa trên mức độ nhạy cảm của mầm bệnh và chức
năng thận của bệnh nhân [21]. Xem thêm Bảng 1.1.

Bảng 1.1. Chỉ định, liều dùng của Meropenem [4][5][20]]21].

ol

Khoảng
Liều dùng (tiêm/truyền tĩnh cách
mạch)
đưa liều
(giờ)

Sc


ho

Chỉ định

ht
@

Người lớn, trẻ Trẻ em 3
em ≥12 tuổi
tháng-11 tuổi

Co

py

rig

Meropenem

Viêm phổi mắc phải tại cộng
đồng (CURB65 = 2 - 5 điểm),
nghi do Pseudomonas

1g

20mg/kg

Viêm phổi bệnh viện nhẹ và
vừa (có nguy cơ nhiễm vi


500mg

10mg/kg

1g

20mg/kg

khuẩn đa kháng)
Viêm phổi bệnh viện nặng
phải điều trị tích cực
6

8


10 hoặc
20mg/kg

Nhiễm trùng phế quản phổi
trong xơ nang

2g

40mg/kg

Giãn phế quản cấp tính tại
bệnh viện, chưa có kháng sinh
đồ


1 hoặc 2g

20 hoặc
40mg/kg

Tràn mủ màng phổi do nhiễm
khuẩn mắc phải tại bệnh viện,

1 hoặc 2g

20 hoặc
40mg/kg

1 hoặc 2g

20 hoặc
40mg/kg

Nhiễm trùng đường tiết niệu 500mg hoặc 1g
phức tạp

10 hoặc
20mg/kg

rm
ac
y,

an


dP
ha

chưa có kết quả kháng sinh đồ
Nhiễm trùng huyết, sốc nhiễm
khuẩn

10 hoặc
20mg/kg

Nhiễm trùng nội và sau sinh

500mg hoặc 1g

10 hoặc
20mg/kg

Nhiễm trùng da và mô mềm 500mg hoặc 1g
phức tạp

10 hoặc
20mg/kg

M

ed
ici
ne


Nhiễm trùng trong ổ bụng 500mg hoặc 1g
phức tạp

2g

40mg/kg

Nhiễm khuẩn đường mật (lựa
chọn số 2)

1g

20mg/kg

Áp xe gan do vi khuẩn (lựa
chọn số 2)

1g

20mg/kg

1g

20mg/kg

Viêm phúc mạc

1g

20mg/kg


Sốt giảm bạch cầu hạt trung
tính

1g

20mg/kg

Sc

ho

ol

of

Viêm màng não do vi khuẩn
cấp tính

ht
@

Viêm tụy cấp có nhiễm khuẩn,
chưa có kháng sinh đồ

Người lớn, trẻ Trẻ em 1 đến
em ≥12 tuổi
11 tuổi

py


rig

VN
U

Viêm phổi liên quan đến máy 500mg hoặc 1g
thở

Co

Imipenem + Nhiễm khuẩn mắc phải bệnh
viện, khi chưa có kết quả
Cilastatin
kháng sinh đồ
7

0.5-1g

15-25 mg/kg
tiêm truyền

6


50mg/kg/ngày tĩnh mạch mỗi
6 giờ

Viêm phổi do Pseudomonas


1g

Tràn màng phổi
Vi khuẩn Gram-âm
Đường ruột họ
Enterobacteriaceae

500 mg/lần

rm
ac
y,

Nhiễm
khuẩn
huyết

2-4g/ngày

1g/lần

dP
ha

Burkholderia
Pseudomallei
Áp xe gan
Nhiễm khuẩn đường mật

Viêm tụy có nhiễm khuẩn


6

8

1-2g/ lần

12

1g hoặc 0.5g

12

250mg

6

1g

8

500mg

6

M

Người bệnh sốt giảm bạch cầu
hạt trung tính


6

12

ed
ici
ne

Viêm bể thận cấp

8

1-2g/lần

an

Viêm phúc mạc

12

VN
U

Đợt cấp COPD mức độ nặng
và nguy kịch

ol

1.2.1. Thực trạng


of

1.2. Kháng kháng sinh carbapenem

ht
@

Sc

ho

Trong những năm trở lại đây có nhiều nghiên cứu về thực trạng sử dụng
carbapenem tại nhiều bệnh viện tại nước ta. Và kết quả cho thấy tỷ lệ nhạy cảm
của vi khuẩn đối với Carbapenem đã giảm so với trước. Kháng kháng sinh ngày
càng có những diễn biến phức tạp với các chủng vi khuẩn gram âm như
Enterobacteriaceae, K. pneumoniae, P. aeruginosa và A. baumannii [7][9].

Co

py

rig

Đặc biệt với A. baumannii, một căn nguyên nhiễm trùng bệnh viện hàng
đầu hiện nay thì tỷ lệ kháng thuốc của chủng vi khuẩn này ngày càng lớn. Cụ thể
là với hơn 3000 chủng A. baumannii phân lập được tại 7 bệnh viện lớn, đại diện
cho 3 miền Bắc, Trung, Nam tại Việt Nam. Kết quả cho thấy vi khuẩn này đã có
tỷ lệ kháng thuốc cao với hầu hết các kháng sinh thông thường dùng trong bệnh
viện (tỷ lệ kháng thuốc trên 70% ở 13 trên tổng số 15 loại kháng sinh được thử
8



nghiệm). Trong đó tỷ lệ kháng với nhóm carbapenem với 2 đại diện imipenem và
meropenem lần lượt là: 76,5% và 81,3% [6].

1.2.2. Cơ chế kháng kháng sinh carbapenem

an

1.2.2.1. Ức chế bằng enzyme

dP
ha

rm
ac
y,

VN
U

Tại các khoa hồi sức tích cực, vấn đề này còn nan giải hơn. Nơi đây tập
trung những bệnh nhân nặng nhất, qua nhiều khoa điều trị. Tại các tỉnh phía Nam,
tỉ lệ E.coli (vi khuẩn đường ruột) kháng kháng sinh lên tới 74,6%, tỉ lệ kháng
kháng sinh của chủng vi khuẩn gây K.pneumoniae với nhiều loại kháng sinh lên
tới gần 60%. Trong đó, nhóm kháng sinh carbapenem, nhóm kháng sinh mạnh
nhất hiện nay cũng có tỉ lệ bị kháng thuốc lên tới 50%. Đặc biệt là các vi khuẩn
gram âm mang gen kháng thuốc như β-lactamase thì tình trạng kháng thuốc ngày
càng khó lường [6][20].


ed
ici
ne

Cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn đối với carbapenem là do vi khuẩn sản
xuất ra enzym β-lactamase được gọi là carbapenemase. Enzym này có khả năng
làm bất hoạt carbapenem cùng với các kháng sinh beta-lactam khác bằng cách
phân hủy vòng beta-lactam (Đây là cấu trúc rất quan trọng để thuốc có thể gắn
vào đích tác dụng trên thành tế bào của vi khuẩn) [13].

Sc

ho

ol

of

M

Hiện nay, cơ chế kháng thuốc này phổ biến nhất trên lâm sàng vì các
enzyme này thủy phân hồn tồn hoặc gần như hồn tồn vịng beta-lactam trong
cấu trúc hóa học của thuốc. Điều này gây ra nồng độ ức chế tối thiểu carbapenem
(MIC) cao. Các enzym này được mã hóa bởi các gen có thể chuyển đổi theo chiều
ngang bởi plasmid hoặc transpose (từ vi khuẩn này sang vi khuẩn khác), từ đó
càng có nhiều chủng vi khuẩn kháng carbapenem hơn [13][16].

ht
@


1.2.2.2. Giảm tính thấm của tế bào VK

Co

py

rig

Các VK là các vi sinh vật đơn bào: màng tế bào chất phân cách tế bào chất
với môi trường bên ngồi. Các VK gram âm có thêm một vỏ bên ngồi, gọi là
thành ngồi, có tác dụng như một hàng rào che chở cho các PBP nằm ở bên trong.
Chất dinh dưỡng và KS phải đi ngang qua lớp vỏ này để thấm vào bên trong VK,
theo cách thức khuyến tán thụ động ngang qua các kênh (lỗ nhỏ). Sự giảm tính
thấm của tế bào làm giảm lượng KS đi vào bên trong đến đích tác dụng, nguyên
nhân do biến đổi tính thấm lớp màng bên trong hoặc bên ngồi VK.

9


VN
U

Sự biến đổi các lỗ của lớp thành tế bào VK gram âm có thể làm giảm hoặc
ngăn cản sự khuyếch tán của KS vào vị trí tác dụng. Cơ chế đề kháng này là cơ
chế đặc hiệu khi một KS chỉ dùng riêng một loại lỗ [14][16].

dP
ha

rm

ac
y,

Các đột biến giảm kích thước lỗ hoặc giảm số lượng các lỗ là nguyên nhân
quan trọng làm tăng đề kháng KS hiện nay. Ngồi ra tính thấm của tế bào VK cịn
có mối liên quan nhất định đến sự tổng hợp enzyme β-lactamases. Nhiều chủng
VK chỉ trở nên đề kháng khi xảy ra đồng thời hai hiện tượng trên. Cụ thể, với VK
Enterobacter và VK Serratia, sự đề kháng với imipeneme là do sự biến đổi đồng
thời tính thấm tế bào và tăng tổng hợp các men carbapenemase ở nhiễm sắc thể
[14][16].
1.2.2.3. Biến đổi vị trí gắn kết

ed
ici
ne

an

Biến đổi các protein liên kết với Carbapenem: Giảm ái lực của các PBPs
với các thuốc nhóm Carbapenem có thể do đột biến gene ở nhiễm sắc thể, hoặc
do mắc phải gene bên ngồi có các PBPs mới. Cơ chế này thường gặp với các cầu
khuẩn gram dương, như S.aureus và S.pneumonia, nhưng rất hiếm gặp ở VK gram
âm. Trong số các VK gram âm, cơ chế đề kháng này được thấy ở VK Neisseria
và hiếm gặp hơn ở Haemophilus influenza [13].

M

1.2.2.4. Bơm đẩy

Co


py

rig

ht
@

Sc

ho

ol

of

Một cơ chế kháng carbapenem cũng rất phổ biến khác là việc loại bỏ carbapenem
ra khỏi không gian periplasmic sau khi vào. Các hệ thống bơm efflux bao gồm
một chất vận chuyển protein của màng tế bào chất, một protein liên kết
periplasmic và một porin màng ngồi có chức năng điều khiển cơ chế này. Năng
lượng mà bơm efflux sử dụng dưới dạng động lực proton để vận ch.5

E.coli (18)

0

0

S..aureus (11)


dP
ha
an

1

4

16,7

53,85

6

45,45

36,36

3

46,15

M

Nhận xét:

12,50

3


ed
ici
ne

K.pneumoniae (13) 7

Kháng imipenem

ho

ol

of

A.baumannic có tỷ lệ kháng thuốc cao nhất lần lượt là 65% và 60 % đối với
Imipenem và meropenem. P.aeruginosa có tỷ lệ kháng thuốc từ 45.45% đến
53.85%, Tỷ lệ kháng thuốc của S.aureus là 36.36 đến 46.15%. Ecoli và
K.pneumonie kháng thuốc hơn 10%. Đặc biệt tỷ E.coli có độ nhạy cảm với
Meropenem là 100%.

Sc

3.1.7. Sử dụng Carbapenem theo thời điểm có kết quả kháng sinh đồ

Co

py

rig


ht
@

Chỉ định sử dụng Carbapenem theo thời điểm có kết quả kháng sinh đồ
được trình bày trong biểu đồ Hình 3.3.

20


62.12

0

20

37.88

40

60

80

Tỷ lệ (%)

100

120

Sử dụng Carbapenem sau khi có kết quả KSĐ


dP
ha

Sử dụng carbapenem trước khi có kết quả KSĐ

rm
ac
y,

Tỷ lệ

VN
U

Hình 3.3 Đặc điểm sử lựa chọn kháng sinh theo thời điểm
có kết quả kháng sinh đồ

Nhận xét:

an

Sử dụng kháng sinh trước khi làm kháng sinh đồ (62,12%) cao hơn rất nhiều
khi đã có kết quả kháng sinh đồ( 37,88%).

ed
ici
ne

3.1.8. Vị trí của carbapenem trong phác đồ điều trị nhiễm khuẩn.

Trong q trình thu thập số liệu chúng tơi lựa chọn ra 2 kiểu phác đồ ban
đầu và thay thế để phân tích, sau khi xử lý dữ liệu thu được kết quả sau:
Hình 3.5 Phác đồ
Meropenem

of

M

Hình 3.4 Phác đồ có
Imipenem

26,7

ho

ol

29,73
70,27

Sc

73,33

ht
@

Ban đầu


Thay thế

Ban đầu

Thay thế

Nhận xét:

py

rig

Có 73,33% Imipenem được lựa chọn dùng để thay thế KS khác trong điều
trị nhiễm khuẩn, còn 26,67% là lựa chọn ngay từ ban đầu ban đầu.

Co

Đối với Meropenem thì tỷ lệ lựa chọn ban đầu và thay thế lần lượt là
29,73% và 70,27%

21


Các kháng sinh phối hợp trong phác đồ điều trị

Meropenm

Imipenem

Tổng


n

%

n

n

Aminoglycosid 14

21,54

3

2

Macrolid

4

6,15

0

3

Quinolon

26


40

19

4

Photphonic

2

3,08

5

Imidazol

9

13,85

6

Cephalospirin

4

7

Glycopeptide


6

Tổng

65

%

7,5

17

16,19

0

4

3,81

47,5

45

42,86

13

32,5


15

14,29

1

2,5

10

9,52

6,15

0

0

4

3,81

9,23

4

10

10


9,52

100

40

100

105

100

M

ed
ici
ne

an

1

%

rm
ac
y,

Nhóm KS


dP
ha

STT

VN
U

Bảng 3.6 Các kháng sinh phối hợp với Meropenem

of

Nhận xét:

Sc

ho

ol

Trong số những kháng sinh được lựa chọn phối hợp với carbapenem, nhóm
quinolone được lựa chọn phối hợp nhiều nhất (42,86%), tiếp đến là nhóm
Aminoglycosid (16,19%). Nhóm cephalosporin và Marcrolid được lựa chọn ít
nhất chỉ 3,81%.

ht
@

3.2. Đặc điểm sử dụng thuốc ở trẻ em và bệnh nhân suy giảm chức năng

thận
3.2.1. Đặc điểm chức năng thận

Co

py

rig

Trong quá trình thu thập thơng tin bệnh án, chúng tơi nhận thấy có bệnh
nhân được làm xét nghiệm sinh hóa 1 lần, một số trường hợp nhiều bệnh nhân
được làm xét nghiệm sinh hóa nhiều lần. Vì vậy chúng tơi chỉ thu thập kết quả
nồng độ creatinine theo ngày trước khi bệnh nhân sử dụng carbapenem, hoặc ngày
bắt đầu sử dụng KS này. Sau đó từ giá trị nồng độ creatinine quy đổi ra giá trị độ
thanh thải creatinine Phụ lục 2.
22


Bảng 3.7 Chức năng thận của bệnh nhân
Số lượng

<20

1

20-40

6

41-70


25
63

rm
ac
y,

Bình thường

0,79
4,72

19,69
49,61

dP
ha

71-89

Tỷ lệ %)

VN
U

Hệ số thanh thải creatinine nội sinh
(ml/phút)

≥90


22,83

3

2,36

127

100

an

Không được đánh giá

29

ed
ici
ne

Tổng
Nhận xét:

of

M

Chúng tôi thống kê trong mẫu nghiên cứu hầu hết bệnh nhân có độ thanh
thải bình thường ( trên 70%). Những bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều có chỉ số mức

lọc cầu thận nhỏ hơn hoặc bằng 70 (có khoảng 25% bệnh nhân cần hiệu chỉnh
liều). Kết quả chi tiết ở Bảng 3.8.

ol

3.2.2. Hiệu chỉnh liều ở trẻ em và người suy giảm chức năng thận

ho

Bảng 3.8 Hiệu chỉnh liều người suy giảm chức năng thận.

ht
@

Sc

Mức lọc
cầu thận

rig

(ml/phút)

Co

py

Imipenem

Liều

hiệu
chỉnh

Liều dùng thực tế
Cao
hơn

Thấp hơn

Phù hợp

n (%)

n (%)

Tổng

n (%)
40-70

500mg
mỗi
6h/lần

11
(50%)

23

3

8
(13,64%) (36,36%)

22


1g mỗi
12h/lần

10-25

500mg
mỗi
12h/lần

<10

500mg
mỗi
24h/lần

VN
U

25-50

rm
ac
y,


250mg
mỗi
12h/lần
5
(50%)

1 (10%)

4 (40%)

10

dP
ha

<20

an

250mg
mỗi
8h/lần

ed
ici
ne

Meropenem

20-40


M

Nhận xét:

ho

ol

of

Trong số 22 bệnh nhân có chức năng thận suy giảm sử dụng Imipenem chỉ
có 8 bệnh nhân được hiệu chỉnh phù hợp (36,36%), 3 bệnh nhân sử dụng liều thấp
hơn, và 50% bệnh nhân sử dụng liều cao hơn so với khuyến nghị (chưa được hiệu
chỉnh liều).

ht
@

Sc

Đối với bệnh nhân suy giảm chức năng thận được chỉ định Meropenem, có
40% sử dụng liều phù hợp, 10% sử dụng liều thấp hơn, còn lại 50% chưa được
hiệu chỉnh liều.
Bảng 3.9 Hiệu chỉnh liều ở trẻ em dưới 12 tuổi
Cao hơn

Thấp hơn

Phù hợp


rig

Liều dùng

n

%

n

%

n

%

Meropenem

1

20

1

20

3

60


Imipenem

0

0

0

0

1

100

Co

py

Khán sinh

24


Co

py

rig


ht
@

Sc

ho

ol

of

M

ed
ici
ne

an

dP
ha

rm
ac
y,

VN
U

Nhận xét:

Tỷ lệ trẻ em sử dụng Meropenem được hiệu chỉnh liều phù hợp là 60%,
20% được hiệu chỉnh chưa phù hợp. Trẻ em sử dụng Imipenem được hiệu chỉnh
liều 100% (1 bệnh án).

25


Chương IV. BÀN LUẬN

VN
U

4.1. Mô tả thực trạng sử dụng nhóm kháng sinh carbapenem tại Bệnh viện
E
4.1.1. Đặc điểm về giới tính, giới tính

dP
ha

rm
ac
y,

Trong mẫu nghiên cứu của chúng tơi, phần lớn bệnh nhân trong mẫu nghiên
cứu là nam giới chiếm tỷ lệ 67,7% còn lại là nữ giới chiếm tỷ lệ 32,3%. Kết quả
này phù hợp với nhiều nghiên cứu trước đây về tình hình sử dụng kháng sinh nói
chung và sử dụng Carbabenem nói riêng. Đơn cử là nghiên cứu của Nguyễn Thị
Tuyến tại bệnh viện Bạch Mai (2018) và Ngơ Thị Thu tại bệnh viện Nhi Thanh
Hóa (2017) [9][7]. Điều này cho thấy Nam giới là đối tượng dễ mắc bệnh nhiễm
khuẩn hơn nữ.


M

ed
ici
ne

an

Đa số bệnh nhân được chỉ định sử dụng carbapenem có độ tuổi 61 trở lên
chiếm 57,48%. Độ tuổi trung bình 61 tuổi, 92 là tuổi cao nhất (1 hồ sơ), tuổi thấp
nhất là 1 tuổi (5 hồ sơ). Điều này phản ánh đúng mơ hình nhiễm khuẩn theo lứa
tuổi của nhiều bệnh viện lớn trong cả nước. Kết quả 1 nghiên cứu tại bệnh viện
Bạch Mai cũng cho thấy mức độ nhiễm khuẩn bệnh nhân trên 60 tuổi cũng chiếm
tới 56,67%, ở độ tuổi đó thì sự suy giảm hệ miễn dịch là khó tránh khỏi vì vậy
làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn [10].

ol

of

4.1.2. Phân bố sử dụng carbapenem theo bệnh chẩn đoán vào viện, và khoa
khám bệnh.

Co

py

rig


ht
@

Sc

ho

Phần lớn bệnh nhân được chỉ định sử dụng carbapenem được chẩn đốn
mắc nhóm bệnh liên quan đến nhiễm khuẩn đường hô hấp (40,95%), nhiễm khuẩn
huyết (9,45%), nhóm bệnh nhiễm khuẩn đường tiết niệu (18,11%). Kết quả này
phù hợp các nghiên cứu trước đây về mô hình bệnh tật được chỉ định sử dụng
kháng sinh (5 nhóm bệnh lý hàng đầu được chỉ định kháng sinh là: Viêm phổi
hoặc nhiễm trùng đường hô hấp dưới, nhiễm trùng da và mô mềm, nhiễm trùng
trong ổ bụng, nhiễm trùng đường tiết niệu dưới, Nhiễm trùng đường tiết niệu trên
– chiếm 45,9% tổng số bệnh nhân được điều trị có chỉ định kháng sinh [19]. Đây
đều là những bệnh nhiễm khuẩn nặng. Từ đó, càng khẳng định được carbapenem
là kháng sinh thay thế để điều trị bệnh nhiễm khuẩn nặng đến vừa.
Khoa hồi sức tích cực và khoa hơ hấp chiếm tỷ lệ cao 42,12% và 11,81%,
khoa thận và phẫu thuật thận gần 20%. Theo nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị
26


VN
U

Tuyến tại bệnh viện Bạch Mai tỷ lệ nhiễm khuẩn hô hấp tại khoa HSTC lên tới
77,6% [16]. Tương đương với kết quả nghiên cứu của chúng tơi về tình hình sử
dụng Carbapenem tại bệnh viện E. Như vậy tại khoa HSTC của các bệnh viện trên
đất nước Việt Nam phần lớn điều trị các bệnh nhiễm khuẩn nặng liên quan lên
đường hô hấp (Viêm phổi, Viêm phế quản, đợt cấp COPD…).


dP
ha

rm
ac
y,

Có 41,73% bệnh nhân được chẩn đốn có bệnh mắc kèm phần lớn là các
bệnh tuổi già tăng huyết áp, đái tháo đường, dạ dày….Kết quả phù hợp với độ
tuổi mẫu nghiên cứu, và mơ hình bệnh tật nước ta. Độ tuổi này là yếu tố nguy cơ
dễ mắc các bệnh trên [1].
4.1.3. Vi khuẩn được phân lập.

an

Trong kết quả nghiên cứu của chúng tôi phần lớn VK được phân lập là VK
Gram âm (73,75%), VK Gram dương chỉ chiếm 13,75%, chủng khác 16,25%.

Sc

ho

ol

of

M

ed

ici
ne

VK Gram âm được tìm thấy nhiều nhất là A.baumnnic, E.coli và
P.aeruginosa (trên dưới 20%), VK Gram dương là S.aureus. Kết quả cho thấy đa
số bệnh nhiễm khuẩn nặng hiện nay gây ra do VK Gram âm, những vi khuẩn này
là căn nguyên hàng đầu gây bệnh. So với 1 số nghiên cứu trước về tình hình sử
dụng carbapenem kết quả của chúng tơi khác so với họ. Cụ thể theo nghiên cứu
của tác giả Ngô Thị Thu về tình hình sử dụng carbapenem tại bệnh viện nhi Thanh
Hóa tỷ lệ VK Gram âm là 52,1%, vi khuẩn Gram dương là 36,2% và loài vi khuẩn
hay gặp nhất là H.influenza và K.pneumoniae [7]. Kết quả này có thể được giải
thích do Hà Nội và Thanh Hóa là hai địa phương khác nhau sẽ có đặc điểm dịch
tễ khác nhau, đồng thời đối tượng nghiên cứu của tác giả này là bệnh nhân nhi và
của chúng tôi chủ yếu là bệnh nhân cao tuổi nên sẽ có đặc điểm nhiễm khuẩn sẽ
khơng có sự tương đồng.

ht
@

4.1.4. Đặc điểm kháng thuốc của vi khuẩn.

Co

py

rig

Những loại VK có tỷ lệ kháng thuốc Meropenem và Imipenem cao tương
ứng là A.baumannic (60-65%), P.aeruginosa (12,5%), S.aureus (36,36 - 46,16%).
Kết quả này cho thấy tỷ lệ kháng thuốc của vi khuẩn đối với imipenem cao hơn

Meropenem, phù hợp với phổ tác dụng của 2 loại thuốc này (meropenem có tác
dụng trên vi khuẩn tốt hơn so với Imipenem) [9]. E.coli có độ nhạy cảm cao với
nhóm kháng sinh carbapenem (tỷ lệ kháng Meropenem là 0%, kháng Imipenem
là 16.67%). Kết quả này phù hợp với nghiên cứu cấp quốc gia của PGS.TS Đoàn
27


Thị Hương tỷ lệ kháng Imipenem của A.baumannic là 76,2%, P.aeruginosa là
12,9% [6].

VN
U

4.1.5. Đặc điểm về sử dụng Carbapenem

dP
ha

rm
ac
y,

Kết quả nghiên cứu cho thấy có tới 62,12% bệnh nhân được chỉ định sử
dụng Carbapenem trước khi có kết quả KSĐ, cịn lại 37.88% được chỉ định sau
khi có kết quả KSĐ. Như vậy bệnh nhân đa số được chỉ định Carbapenem theo
kinh nghiệm, khi chưa có kết quả KSĐ. Chính việc sử dụng kháng sinh khi chưa
có kết quả KSĐ có thể là 1 trong những nguyên nhân gây ra tình trạng tăng khả
năng kháng thuốc của vi khuẩn đối với nhóm thuốc này.

M


ed
ici
ne

an

Tỷ lệ carbapenem nằm trong phác đồ thay thế gần gấp 3 lần phác đồ ban
đầu. Theo nghiên cứu của tác giả Ngô Thị Thu nghiên cứu trên bệnh nhân Nhi tỷ
lệ phác đồ thay thế/ phác đồ ban đầu là 86/14 không tương đương với kết quả giữa
2 nghiên cứu [9]. Tuy nhiên cũng cho thấy sự chênh lệch tỷ lệ giữa 2 loại phác đồ
này. Do đối tượng nghiên cứu ở 2 nghiên cứu có độ tuổi khác nhau nên xảy ra sự
khác nhau này. Kết quả này phản ánh 1 thực tế là carbapenem là kháng sinh dự
trữ trong điều trị nhiễm khuẩn được quản lý nghiêm ngặt được chỉ định trong điều
trị nhiễm khuẩn nặng. Carbapenem đa số sẽ được lựa chọn thay thế trong điều trị
bệnh khi phác đồ trước chưa có hiệu quả điều trị.

ht
@

Sc

ho

ol

of

Những KS được lựa chọn hàng đầu để phối hợp với carbapenem trong điều
trị nhiễm khuẩn bao gồm: Aminiglycosid, Quinolone (Bảng 3.6). Ngồi ra cịn 1

số nhóm kháng sinh khác Cephalospirin, Imidazol, photphonic, glycopetide…
Việc phối hợp kháng sinh nhằm tăng phổ kháng khuẩn (do điều trị nhiễm khuẩn
nặng). Tuy nhiên việc phối hợp với nhóm Cephalospirin chưa hợp lý do kháng
sinh này có cùng cơ chế tác dụng với Carbapenem, ngoài ra việc phối hợp
carbapenem với Imidazol có thể chưa phù hợp do Carbapenem đã có phổ tác dụng
trên vi khuẩn kỵ khí.

rig

4.2. Đánh giá tính thích hợp về chỉ định và liều dùng của bệnh nhân có chức
năng thận suy giảm và bệnh nhân nhi tại Bệnh viện E

py

4.2.1. Đặc điểm người bệnh suy giảm chức năng thận.

Co

Những bệnh nhân được đánh giá có chức năng thận suy giảm là những bệnh
nhân có kết quả xét nghiệm sinh hóa cho chỉ số creatinine ≤70ml/phút. Đa số bệnh

28