1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho (BCCDL) là bệnh lý ác tính thuộc hệ
tạo máu, có nguồn gốc từ tế bào tiền thân của tế bào lympho B và lympho T.
Bệnh thường gặp ở trẻ em hơn người lớn. BCCDL người lớn chiếm khoảng
20% các trường hợp bạch cầu cấp (BCC) ở người lớn [1],[2],[3].
Hiện nay, điều trị BCCDL ở trẻ em cho kết quả rất khả quan, nhưng ở
người lớn thì lại kém hiệu quả hơn đặc biệt đối với giai đoạn điều trị sau tấn
công. Hóa trị liệu đã đem lại kết quả rất tốt ở trẻ em bị bệnh BCCDL, với tỷ lệ
đạt lui bệnh hoàn toàn gần 98% và thời gian sống không không bệnh (DFS) 5
năm khoảng 80% [4],[5]. Ngược lại, ở người lớn chỉ cho kết quả lui bệnh hoàn
toàn 80 - 90% và thời gian sống không bệnh 5 năm chỉ 30 - 40% [6]. Bệnh
BCCDL ở người càng lớn tuổi thường gia tăng các yếu tố tiên lượng xấu như:
tăng tỷ lệ nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph) dương tính, tăng các bất thường về
nhiễm sắc thể và gen, độc tính của các thuốc hóa trị trên các cơ quan tăng lên,
xuất hiện nhiều hơn các gen đa kháng thuốc, kém đáp ứng với hóa trị [6].
Trên thế giới, nhiều nghiên cứu đã liên tục được thực hiện nhằm mục
đích nâng cao tỷ lệ lui bệnh và kéo dài hơn thời gian sống cho bệnh nhân.
Nhiều nhóm nghiên cứu như Mỹ, Pháp, Đức, Nhật…cho thay đổi các phác đồ
khác nhau. Các phác đồ này về cơ bản điều trị tấn công là gần tương tự nhau.
Theo Huguet [7] điều trị BCCDL Ph- người lớn bằng phác đồ GRAALL
2003 (Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia), nghiên
cứu trên 214 bệnh nhân cho tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn là 93.5%, tử vong trong giai
đoạn tấn công là 6%, thời gian sống không bệnh 3,5 năm là 55%, thời gian sống
toàn bộ 3,5 năm là 60%. Theo A. de Labarthe và CS [8] điều trị BCCDL Ph+
người lớn (GRAALL 2003) tỷ lệ lui bệnh là hoàn toàn 100%, thời gian sống
không bệnh 1,5 năm là 51%, thời gian sống toàn bộ 1,5 năm là 65%.


2

Theo Thomas [9] nghiên cứu trên 20 bệnh nhân BCCDL Ph+ điều trị
phác đồ phác đồ HyperCVAD + Imatinib cho kết quả 100% bệnh nhân đạt lui
bệnh, thời gian sống không bệnh sau 2 năm là 64%, thời gian sống toàn bộ sau
2 năm là 84%. Kết quả này khả quan hơn so với các nghiên cứu khác nên nhóm
GRAALL vào năm 2005 đã thay đổi phác đồ trong đó giữ nguyên phác đồ
GRAALL đối với nhóm Ph- và thay bằng phác đồ HyperCVAD + Imatinib đối
với nhóm Ph+. Phác đồ GRAALL 2005 ở giai đoạn củng cố dùng methotrexate,
aracytine và cyclophosphamide liều cao nhằm kéo dài thời gian lui bệnh và yếu
tố tăng trưởng bạch cầu (G-CSF) giúp giảm nguy cơ nhiễm trùng.
Để góp phần tìm hiểu hiệu quả điều trị bằng phác đồ GRAALL 2005
bệnh BCCDL người lớn ở Việt Nam, chúng tôi thực hiện luận án này với
những mục tiêu sau:
1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh BCCDL
người lớn.
2. Nghiên cứu hiệu quả và một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều
trị theo phác đồ GRAALL 2005.
3. Nghiên cứu độc tính và một số biến chứng qua các giai đoạn điều trị
phác đồ GRAALL 2005.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. DỊCH TỄ
Có khoảng 4000 trường hợp BCCDL được chẩn đoán hàng năm tại Hoa
Kỳ chiếm khoảng 12% tất cả các trường hợp BCC, trong đó 60% bệnh nhân
dưới 20 tuổi [10]. BCCDL chiếm khoảng 20% trong bệnh BCC ở người lớn.
Tần suất bệnh BCCDL còn khác biệt tùy vùng địa lý. Tần suất cao gặp ở châu

Âu, Bắc Mỹ và châu Đại dương. Tần suất thấp gặp ở châu Á và châu Phi [2].
Tại Việt Nam, khoảng 400 trường hợp BCCDL người lớn mỗi năm, chiếm
20% tổng số BCC ở người lớn [10].
1.2. CƠ CHẾ BỆNH SINH
Khởi phát và tiến triển của bệnh BCCDL là do nhiều đột biến liên tiếp
nhau, làm biến đổi các chức năng tế bào, làm thoát khỏi sự kiểm tra tăng
sinh bình thường, ngăn chặn sự biệt hóa của tế bào và đề kháng tại chu trình
chết bình thường của tế bào (apoptosis) [2]. Trong hầu hết tất cả các trường
hợp BCCDL, nguyên bào lympho có những thay đổi di truyền mắc phải. Đột
biến bao gồm về số lượng và cấu trúc nhiễm sắc thể. Như chuyển đoạn
(trong hầu hết các trường hợp bất thường), đảo đoạn, mất đoạn, đột biến
điểm và khuếch đại gen. Cơ chế bao gồm sự biểu hiện bất thường của các
protein sinh ung thư do sự chuyển đoạn nhiễm sắc thể gây ra. Sự tăng sinh
không kiểm soát được của tế bào lympho chưa trưởng thành trong tủy xương
dẫn đến sự đàn áp các tế bào máu bình thường gây ra thiếu máu, giảm tiểu
cầu, giảm bạch cầu hạt [2],[6].


4

1.3. BỆNH NGUYÊN
1.3.1. Các bệnh di truyền
Có khoảng 5% bệnh BCCDL kết hợp với yếu tố di truyền. Ở trẻ em
mắc bệnh Down thì nguy cơ bị BCC cao gấp 10 đến 30 lần bình thường. Một
số bệnh di truyền kèm với sự gia tăng đứt đoạn nhiễm sắc thể có thể là
nguyên nhân gây bệnh BCCDL. Nguy cơ BCC ở trẻ sinh đôi với một trẻ đã bị
BCC trong 5 năm đầu sau sinh là 20%. Tần số bị bệnh bạch cầu của anh em
ruột với trẻ bị bệnh bạch cầu gấp 4 lần trẻ khác. Ở người lớn chưa thấy có yếu
tố di truyền [3].
1.3.2. Vi rus

Mặc dù không có bằng chứng trực tiếp cho thấy vi rus gây bệnh
BCCDL. Tuy nhiên, có bằng chứng thấy có sự liên quan giữa vi rus và bệnh
lý tăng sinh dòng lympho như trong Burkitt lymphoma, Ebstein Barr virus
được cho là có khả năng gây bệnh. Human T – cell leukemia virus (HTLV –
1) được cho là tác nhân gây bệnh BCCDL T [3].
1.3.3. Tia xạ
Tần số bệnh bạch cầu có mối tương quan với liều tia xạ. Phụ nữ mang
thai mà tiếp xúc trực tiếp tia xạ sẽ làm tăng nguy cơ BCCDL ở con sinh ra và
số lần phơi nhiễm tia xạ càng nhiều thì nguy cơ càng cao. Những người bị
nhiễm xạ (chẳng hạn các nạn nhân bom nguyên tử, các bệnh nhân được điều
trị một số bệnh bằng tia xạ) sẽ gia tăng nguy cơ mắc bệnh [3].
1.3.4. Hóa chất

Chẳng hạn như benzene hoặc thuốc hóa chất sử dụng trong điều trị ung
thư. Tiếp xúc với thuốc trừ sâu và benzene trước và trong lúc mang thai làm
tăng nguy cơ bệnh BCCDL trẻ em [3].


5

1.4. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG
1.4.1. Các triệu chứng liên quan đến tình trạng suy tủy
 Hội chứng thiếu máu: da xanh, niêm nhạt, mệt mỏi, tim đập nhanh, khó
thở, có thể tiển triển nhanh trong vòng vài ngày đến vài tuần.
 Hội chứng xuất huyết: xuất huyết dưới da, chấm, nốt xuất huyết, bầm
máu, chảy máu niêm mạc, đôi khi xuất huyết nội tạng, do giảm tiểu cầu hay
do đông máu nội mạch rải rác.
 Sốt có thể do nhiễm trùng vì giảm bạch cầu hạt hoặc do những nguyên
nhân khác như do các cytokin gây sốt (như: interleukin - 1, interleukin-6 và
yếu tố hoại tử khối u) được phóng thích từ các tế bào non ác tính [1],[2],[11].

1.4.2. Các triệu chứng liên quan đến tình trạng tăng sinh tế bào ác tính và
thâm nhiễm
 Gan, lách, hạch to
 Triệu chứng về não màng não: do xâm lấn của tế bào ác tính
 Thâm nhiễm tinh hoàn, buồng trứng, da, nướu răng…
 Tổn thương thận do hạch chèn ép hoặc do thiếu máu, tăng acid uric
 Những biểu hiện khác như đau xương khớp, mệt mỏi, kém ăn, sụt cân,
ra mồ hôi…[1],[12],[13].
1.5. BIỂU HIỆN XÉT NGHIỆM
 Máu ngoại vi: Thiếu máu đẳng sắc, đẳng bào; tiểu cầu giảm hoặc bình
thường; bạch cầu có thể tăng, giảm hoặc bình thường, có hay không có xuất
hiện tế bào non ác tính ở máu ngoai vi.
 Tủy xương: tỷ lệ tế bào tế bào non >20% tế bào có nhân trong tủy
 Hóa tế bào: thường gặp Myeloperoxydase (-), PAS (+) (periodic acid - schiff)
 Dấu ấn miễn dịch tế bào: hiện diện các dấu ấn của dòng Lympho B và T


6

 Rối loạn đông máu, có thể gặp trong 3 - 5% bệnh nhân, hầu hết là
BCCDL tế bào T.
 Hội chứng tiêu khối u: Tăng LDH và mức độ tăng sẽ tương ứng với số
lượng tế bào ác tính. Tăng acid uric, creatinine, urea, can xi máu gây suy thận
và rối loạn điện giải.
 Chụp X quang để phát hiện u tuyến ức hoặc hạch trung thất, tràn dịch
màng phổi.
 Dịch não tủy là một xét nghiệm rất quan trọng để tìm tế bào non ác
tính. Ở một số bệnh nhân BCCDL có tế bào non ác tính trong dịch não tủy,
mà không có triệu chứng thần kinh [3],[14],[15].
1.6. XẾP LOẠI BẠCH CẦU CẤP LYMPHO

1.6.1. Xếp loại hình thái học tế bào
Theo FAB xếp loại BCCDL thành 3 thể L1, L2 và L3 [1],[4].
Bảng 1.1: Xếp loại FAB năm 1986
Đặc điểm hình thái
Kích thước tế bào
Nhiễm sắc chất
Hình dạng nhân
Hạt nhân
Lượng bào tương
Bào tương nhuộm
màu kiềm
Không bào trong
bào tương

L1
Nhỏ
Mịn hoặc kết cụm
Đều, có thể chẻ

L2
Lớn
Mịn
Không đều, có

L3
Lớn
Mịn
Đều, từ hình oval

hoặc lõm

Không phân biệt

thể chẻ hoặc lõm
Một hoặc nhiều,

đến tròn
Một hoặc nhiều,

hoặc không thấy
Ít

lớn, rõ ràng
Trung bình

lớn, rõ ràng
Trung bình

Nhạt

Nhạt

Đậm

Thay đổi

Thay đổi

Nhiều



7

Hình 1.1: Bạch cầu cấp dòng Lympho thể L1

Hình 1.2: Bạch cầu cấp dòng Lympho thể L2

Hình 1.3: Bạch cầu cấp dòng Lympho thể L3


8

1.6.2. Xếp loại miễn dịch học
Trước đây việc xếp loại bệnh BCC chủ yếu theo bảng xếp loại FAB
được chấp nhận phổ biến, phương pháp này có ưu điểm là dễ thực hiện và chi
phí thấp. Tuy nhiên vì chủ yếu dựa vào hình thái học cho nên trong những
trường hợp các tế bào non ác tính không biệt hóa hoặc biến đổi dị hình và đặc
biệt là khi tế bào mang dấu ấn hai dòng (biphenotypic leukemia) thì phương
pháp này gặp nhiều hạn chế.
Ngày nay người ta đã biết rằng: một dòng tế bào trong quá trình phát
triển sẽ biểu hiện các kháng nguyên lên màng tế bào tạo máu tùy theo giai
đoạn phát triển. Các kháng nguyên màng tế bào ác tính BCC được xác định
bằng kỹ thuật miễn dịch tế bào dòng chảy (flow-cytometry). Các kháng
nguyên này gọi là cụm CD (cluster of differentiation). Một số kháng nguyên
thường phát hiện trên một dòng nhất định và trong một giai đoạn biệt hóa nhất
định. Do đó có thể dùng để phân biệt và đánh giá tuổi của tế bào một cách
chính xác. Dựa trên cơ sở các kháng thể đơn dòng gắn kết với các kháng
nguyên bề mặt, các nhà khoa học đã xây dựng được một hệ thống kháng
nguyên của các tế bào tạo máu từ non đến trưởng thành. Bằng kỹ thuật miễn
dịch tế bào dòng chảy, người ta phân biệt được tế bào dòng tủy hay dòng
lympho, lympho B hay lympho T và ở giai đoạn nào để phân nhóm điều trị,

theo dõi hiệu quả điều trị và tiên lượng bệnh BCC [2],[16],[17].
Phân tích kiểu hình miễn dịch là tiêu chuẩn xác định chẩn đoán
BCCDL, cũng như phân loại chi tiết dòng B, dòng T. Hơn nữa, một kiểu hình
miễn dịch chuyên biệt lúc chẩn đoán giúp ích cho việc đánh giá sự tồn lưu tế
bào ác tính bằng phương pháp đếm tế bào dòng chảy. Hầu hết các thử nghiệm
kiểu hình miễn dịch sử dụng mẫu máu hay mẫu tuỷ nhuộm với các dấu ấn bề
mặt và trong bào tương, ngoài ra còn có thể nhuộm mẫu tủy sinh thiết với các
kháng thể đơn dòng [18],[19].


9

Hầu hết các trường hợp BCCDL (khoảng 75%) là dòng B. Dòng này
được phân loại nhỏ hơn, và liên quan đến mức độ biệt hoá của sự trưởng
thành trong sự phát triển bình thường của tế bào B. BCCDL B phổ biến nhất
với các dấu ấn miễn dịch tế bào B CD34, TdT, CD19, CD22, CD79a, CD10,
cytoplamic µ (cµ) và immunoglobuline bề mặt (sIg) [16].
BCCDL T chiếm khoảng 25-35% và được phân làm nhiều dạng dựa
trên giai đoạn biệt hoá của tế bào T. BCCDL T có biểu hiện các dấu ấn CD2,
dấu ấn bào tương CD3 (cCD3), CD7, CD5 và có thể biểu hiện CD4, CD8 và
CD1a [18],[20],[21].
Sự đồng thể hiện các dấu ấn miễn dịch khác không phải của dòng
lympho khác trên nguyên bào lympho của cả dòng B và T. Các dấu ấn dòng
tủy như CD13 và CD33 là thường gặp [17].
Tóm lại, căn cứ để xác định dòng dựa vào các dấu ấn miễn dịch:
Dấu ấn non: CD34, HLA-DR, TdT, CD45
Dòng B: CD10, CD19, cCD22, CD20, cCD79A, CD24, cμ, sIg
Dòng T: CD1a, CD2, CD3, CD4, CD8, CD5, CD7
Dòng tủy : cMPO, CD117, CD13, CD33, CD11c, CD14, CD15
 Kiểu hình miễn dịch dòng B

Pro-B: TdT+, CD19/22/79a+, CD10–, cμ–, sIg–
Common precursor-B: TdT+, CD19/20/22/79A+, CD10+,cμ–, sIg–
Pre-B: TdT+, CD19/20/22/79a+, CD10+, cμ+, sIg–
Burkitt: TdT–, CD19/22/79a+, CD10+, sIg+
 Kiểu hình miễn dịch dòng T
Pro/immature T: TdT+, cCD3+, CD2/5/7+/–
Common T: TdT+, cCD3+, CD2/5/7+, CD4+/CD8+, CD1a+
Mature T: TdT+/-, CD3+, CD2/5/7+, CD4+ or CD8+, CD1a–
[22],[17].


10

1.6.3. Xếp loại theo bất thường nhiễm sắc thể và gen
Khảo sát những bất thường nhiễm sắc thể (NST) và gen tại thời điểm
chẩn đoán rất quan trọng cho phân nhóm tiên lượng, giúp lựa chọn phác đồ điều
trị thích hợp và là dấu ấn để theo dõi tồn lưu tế bào ác tính trong quá trình điều
trị.
Bất thường NST gồm có bất thường về số lượng và cấu trúc, chiếm từ 50
đến 65% các trường hợp BCCDL. Những bất thường về số lượng như tăng hay
giảm số lượng NST; và những thay đổi về cấu trúc như mất đoạn, đảo đoạn và
chuyển đoạn NST. Một số chuyển đoạn NST tạo ra những tổ hợp gen đặc trưng
trong bệnh BCCDL như t(9;22) tạo ra tổ hợp gen BCR/ABL; t(1;19), t(4;11),
t(12;21) tạo ra tổ hợp gen E2A/PBX1, MLL/AF4 và TEL/AML1 tương ứng. Bất
thường NST là những yếu tố tiên lượng quan trọng trong BCCDL [23],[24],[25],
[26].
Các bất thường NST và gen phổ biến:
o Chuyển đoạn t(9;22) (q34;q11):
Khoảng 20 - 30% bệnh nhân BCCDL người lớn có mang NST
Philadelphia (Ph) với sự tạo thành tổ hợp gen BCR/ABL mã hóa cho protein

BCR/ABL. Tỷ lệ này thậm chí lên đến 50% ở nhóm bệnh nhân trên 50 tuổi. Kết
quả của chuyển đoạn t(9;22) ở bệnh BCCDL hình thành nên kiểu bản sao
BCR/ABL có điểm nối tại exon e1 là e1a2, mã hóa protein p190BCR-ABL. Trong
một số ít trường hợp, điểm gãy xảy ra ở vùng major-BCR (M-BCR) tạo ra 2 kiểu
bản sao b3a2 hoặc b2a2 mã hóa protein p210BCR-ABL. Đối với BCCDL trẻ em với
Ph dương thì dạng p190BCR-ABL chiếm hầu hết. Ngược lại, BCCDL người lớn với
Ph dương thì dạng p190BCR-ABL thấy ở 45 – 77%, còn lại là p210 BCR-ABL.Chuyển
đoạn t(9;22) cho tiên lượng xấu [2],[23].
Minor BCR/ABL mRNA
2

Major BCR/ABL mRNA
3

e1

e1

a2

e1a2

b2 a2

b2a2

b2 b3 a2

b3a2


1

e1


11

Hình 1.4: Cấu trúc của đoạn tổ hợp gen BCR/ABL.
o Chuyển đoạn t(12;21)(p13;q22)
Chuyển đoạn t(12;21)(p13;q22) được Romana [27] nhận dạng đầu tiên
bằng kỹ thuật FISH vào năm 1994. Tất cả đều thuộc dòng tế bào B, không
được tìm thấy trong bệnh BCCDL T hoặc BCC dòng tủy và tần suất gặp ở
bệnh BCCDL người lớn thấp (1-3%). Chuyển đoạn này tạo nên tổ hợp gen
TEL-AML1 và cho tiên lượng tốt [23].
o Chuyển đoạn t(4;11)(q21;q23)
Những nghiên cứu phân tử chỉ ra rằng t(4;11)(q21;q23) liên quan đến
gen MLL nằm trên NST 11 và gen AF4 nằm trên NST 4 và chiếm khoảng 5%
BCCDL người lớn. Sự hiện diện của t(4;11) gắn liền với kiểu hình BCCDL
pro-B và tiên lượng xấu. Chuyển đoạn này tạo nên tổ hợp gen MLL-AF4 [28].
o Chuyển đoạn t(1;19)(q23;p13)
Năm 1984, Williams [29] đã mô tả chuyển đoạn liên quan nhiễm sắc
thể 1 và 19 là t(1;19)(q23;p13) ở 5% bệnh BCCDL tế bào pre-B. Chuyển
đoạn t(1;19) được tìm thấy trong khoảng 5-6% bệnh nhân BCCDL trẻ em và
khoảng 3% bệnh nhân BCCDL người lớn.BN BCCDL mang tổ hợp gen này
có tiên lượng xấu và đáp ứng kém với hóa trị liệu tiêu chuẩn. Chuyển đoạn
này tạo nên tổ hợp gen EA2-PBX1 [30].
o Thay đổi số lượng NST:
Bất thường tăng số lượng NST > 50 NST được phát hiện ở 20-30%
bệnh BCCDL ở trẻ em và 6-7% ở người lớn. Các NST tăng thêm thường gặp
là NST 2, 6, 14, 17, 18 và 21. Bất thường tăng số lượng NST từ 47-50 NST

chiếm tỷ lệ 10-15% trẻ em bệnh BCCDL. Các NST tăng thêm thường gặp là
NST 8, 13 và 21. Bất thường bị thiếu hụt số lượng NST (hypodiploidy) như
mất NST 8, 9, 12, Y [23],[31].


12

1.7. CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG
Các yếu tố tiên lượng rất quan trọng cho việc lựa chọn phương pháp
điều trị thích hợp. Các yếu tố số lượng bạch cầu lúc chẩn đoán, bất thường
NST, đáp ứng với điều trị có ý nghĩa tiên lượng [2],[3].
Bảng 1.2: Các yếu tố tiên lượng BCCDL
Yếu tố
Tuổi
Số lượng bạch cầu
Xâm lấn TKTW
Miễn dịch tế bào
Số lượng NST
Chuyển đoạn NST
Điều trị Corticoide
Lui bệnh sau điều trị
Tồn lưu tế bào ác
tính

Thuận lợi
<30
9
<30x10 /L (dòng B)

Không thuận lợi

>45
9
>30x10 /L (dòng B)

<100x109/L (dòng T)
không
Pro-B, Pre B CD10-, Pre T
Đa bội >50 NST
t(12;21)
Nhạy
< 4 tuần

>100x109/L (dòng T)
có
Giảm bội <45 NST
t(9;22), t(1;19), t(4;11)
Không nhạy
> 4 tuần

<0,01%

>1%

1.8. ĐIỀU TRỊ
Điều trị BCC nói chung, BCCDL nói riêng đều nhằm mục đích tiêu diệt
tối đa các tế bào ác tính, khôi phục lại tủy, không còn các dấu hiệu thực thể
trên lâm sàng, để đạt được lui bệnh hoàn toàn và kéo dài thời gian sống không
bệnh. Điều trị bằng hóa chất vẫn là phương pháp điều trị cơ bản trước tiên,
tiếp đến mới là ghép tủy. Song song đó việc điều trị chăm sóc hổ trợ đóng vai
trò không nhỏ trong việc thành công của cuộc điều trị [3],[6].

1.8.1. Hóa trị liệu
Nguyên tắc hóa trị liệu bệnh BCCDL là điều trị nhiều đợt hóa chất liên
tiếp để đảm bảo tiêu diệt dần các tế bào non ác tính, ngăn ngừa tái phát và
đảm bảo cho sự phục hồi tế bào máu bình thường.
Tế bào non ác tính phát triển theo định luật của biểu đồ Gompertz tăng
nhanh ở nồng độ thấp và đạt đỉnh tối đa thì tốc độ hình thành tế bào non ác
Triệu chứng
lâm sàng


13

tính giảm. Khi bệnh được chẩn đoán thì tế bào non ác tính đạt được khoảng
1012. Mỗi đợt hóa trị có khả năng hủy diệt 3-5 log tế bào non ác tính tức
khoảng 102 đến 104 và tái lập sự tạo máu bình thường trong tủy xương [1],
[32]. Có hai nguyên tắc quan trọng: (1) thời gian sống lâu dài chỉ có được ở
những bệnh nhân đáp ứng với điều trị và đạt lui bệnh hoàn toàn (2) sự đáp
ứng với điều trị ban đầu cho phép tiên đoán kết quả điều trị bệnh nhân. Việc
điều trị bệnh BCCDL có nhiều độc tính của thuốc và những biến chứng do
suy tủy sâu gây nhiễm khuẩn nặng và chảy máu là những nguyên nhân gây tử
vong trong quá trình điều trị [32],[33],[34].

Biểu đồ 1.1: Mối liên quan giữa số lượng tế bào ác tính và các đợt hóa trị
Nguồn: DeVita Vincent [32]


14

1.8.2. Phác đồ GRAALL 2005
Phác đồ GRAALL 2005 được ra đời trên nền tảng các kết quả của

nhiều nghiên cứu trước đây. Những hiểu biết gần đây về các đột biến liên
quan đến bệnh cũng như sự xuất hiện ngày càng nhiều các thuốc hóa trị đặc
hiệu đã tạo nên tiền đề cho sự tiến bộ vượt bậc trong điều trị bệnh BCCDL
người lớn. Các phác đồ gần đây thường kết hợp nhiều thuốc hóa trị liệu khác
nhau nhằm ngăn chặn sự xuất hiện của các dòng tế bào kháng thuốc, trong khi
vẫn đảm bảo sự hồi phục bình thường của tủy xương và tận diệt càng nhiều
các tế bào ác tính tồn lưu. Hầu hết phác đồ trong đó có GRAALL 2005 đều
bao gồm 4 giai đoạn điều trị sau: tấn công, củng cố/ tăng cường sau tấn công,
duy trì và phòng ngừa xâm lấn TKTU.
1.8.2.1. Phác đồ GRAALL 2005 cho nhóm BCCDL PhGiai đoạn tấn công
Từ những năm 1990, đa hóa trị liệu trong BCCDL trẻ em đã mang đến
một thành công ngoạn mục với gần 80%-90% trẻ có thể kéo dài thời gian
sống không bệnh và rất nhiều trường hợp được chữa khỏi hoàn toàn [35].
Chính vì thế, phác đồ GRAALL 2005 được xây dựng trên nền của phác đồ
dành cho trẻ em, kết hợp với những đặc tính riêng biệt ở bệnh nhân người lớn.
Trong giai đoạn tấn công, mục tiêu điều trị cần đạt đến là bước đầu tận
diệt được 99% tế bào ung thư, đồng thời hồi phục chức năng tạo máu bình
thường cho tủy xương. Ba thuốc không thể thiếu trong giai đoạn này là
vincristine, corticoid và anthracycline. Ở trẻ em, tỷ lệ đáp ứng với 3 thuốc này
khá cao ở bệnh nhân nguy cơ chuẩn. Tuy nhiên, đối với bệnh nhân người lớn
đòi hỏi sự kết hợp nhiều thuốc hóa trị liệu hơn và liều cao hơn.
Prednisone là corticoid thường được sử dụng nhất trong các phác đồ
BCCDL. Vai trò của prednisone biểu hiện rõ rệt trong nghiên cứu của Gaynon
khi ông đã chứng minh được những bệnh nhân không đáp ứng trong giai đoạn


15

test corticoid là một dấu hiệu tiên lượng xấu về sau [36]. Corticoid sẽ gắn kết
với thụ thể của riêng chúng trên tế bào ung thư, từ đó chuyển dần các thụ thể

vào trong nhân tế bào và gây nên nhiều sự sao mã, dịch mã của nhiều gene
khác nhau. Cuối cùng, chúng đẩy mạnh dòng thác caspase, gây chết tế bào
ung thư theo chương trình. Mặc dù dexamethasone được chứng minh cho hiệu
quả chống tế bào ung thư tốt hơn so với prednisone, đồng thời nồng độ phân
bố trong dịch não tủy cũng cao hơn [37], tuy nhiên phác đồ GRAALL 2005
Ph- vẫn không thay thế prednisone bằng dexamethasone. Nguyên nhân tỷ lệ
biến chứng do dexamethasone cao hơn hẳn so với Prednisone, đặc biệt là
chứng hoại tử vô mạch và nhiễm trùng [38],[39].
Anthracycline là một nhóm thuốc ra đời khá lâu và đã trở thành một
thành phần quan trọng trong phác đồ điều trị BCCDL, trong đó thường được
sử dụng nhất là daunorubicin, doxorubicine và mitoxantrone. Vai trò độc tế
bào của chúng chủ yếu do khả năng gắn kết vào topoisomerase II, hình thành
phức hợp ổn định giữa thuốc và enzym này. Từ đó, chúng bẻ gãy cấu trúc
xoắn kép của DNA và gây hiện tượng chết theo chương trình. Những cơ chế
khác như phá vỡ cấu trúc toàn vẹn của DNA, hình thành các gốc tự do và can
thiệp vào con đường tín hiệu trong tế bào hiện vẫn còn được nghiên cứu. Sau
khi truyền vào cơ thể của bệnh nhân, daunorubicin có 2 thời gian bán hủy
khác nhau. Khởi đầu chúng có thời gian bán hủy (t ½) khoảng 40 phút, nhưng
ngay sau đó chất chuyển hóa từ daunorubicin (gọi là daunorubicinol) lại có
tác động trên tế bào kéo dài hơn với thời gian bán hủy lên đến 20 – 50 giờ.
Điều này kéo dài thời gian tiếp xúc của thuốc đối với tế bào ung thư. Chính vì
điều này mà daunorubicin được sử dụng trong phác đồ GRAALL với thời
gian cách mỗi 2 tuần [7],[40],[41].
Vincristine là một thuốc hóa trị chống hình thành vi ống, được sử dụng
phổ biến trong các phác đồ BCCDL. Tác dụng của thuốc thuộc nhóm vinca


16

alkaloid này là phá vỡ tính toàn vẹn và cấu trúc của những vi ống trong bào

tương tế bào, từ đó bẻ gãy thoi vô sắc và ngăn chặn quá trình phân bào xảy ra,
chủ yếu tại pha M. Yếu tố xác định hiệu quả của vincristine là khả năng đạt
nồng độ trong huyết tương vượt trên ngưỡng. Thời gian bán hủy của thuốc
kéo dài từ 155 -5100 phút và cần đến nhiều ngày để có thể loại bỏ thuốc ra
khỏi mô. Do độc tính trên thần kinh của vincristine tăng lên với liều tích lũy
nên việc sử dụng thuốc với khoảng cách mỗi tuần với liều tối đa 2mg cùng
phương thức tiêm mạch nhanh trong các phác đồ BCCDL là tương đối hợp lý
[7],[40],[41].
Trong phác đồ GRAALL 2005, các tác giả có bổ sung thêm các thuốc
như asparaginase và cyclophosphamide với mục đích tăng cường mạnh thêm
cho giai đoạn tấn công. Tuy nhiên một số nghiên cứu cho thấy việc gia tăng
thêm thuốc hóa trị liệu không cải thiện tỷ lệ đạt đáp ứng hoàn toàn [31],[42],
[43]. Lợi điểm có thể nhận thấy được đó là thời gian đạt được đáp ứng hoàn
toàn nhanh hơn, tránh được những dòng tế bào kháng thuốc, từ đó có thể cải
thiện dự hậu lâu dài [44],[45]. Ngược lại, phối hợp đa hóa trị liệu đã tăng độc
tính đáng kể và chỉ có thể dành cho các đối tượng bệnh nhân trẻ có tổng trạng
tốt. Điều này đã hạn chế phần nào độ tuổi có thể áp dụng được phác đồ
GRAALL.
Asparaginase là một thuốc dùng khá phổ biến trong các phác đồ
BCCDL trẻ em và cũng được đưa vào trong phác đồ GRAALL dành cho
người lớn. Asparaginase là một men xúc tác cho quá trình thủy phân
asparagine, vốn là một acid amin cần thiết cho sự phát triển của tế bào non ác
tính. Thiếu asparagine tế bào ung thư nhanh chóng ngừng hoạt động và phát
triển. Việc sử dụng Asparaginase ít ảnh hưởng đến tế bào bình thường do khả
năng tự tổng hợp Asparagine của những tế bào này, cùng như đây là loại
thuốc rất ít khả năng gây suy tủy. Tuy nhiên các độc tính nặng nề của chúng


17


như dị ứng, suy gan, viêm tụy cấp… đã cản trở phần nào khả năng ứng dụng
của phác đồ GRAALL cho nhiều đối tượng bệnh nhân lớn tuổi. Asparaginase
đòi hỏi phải được sử dụng tại những trung tâm lớn với các xét nghiệm đầy đủ
cũng như có sự theo dõi sát bệnh nhân [40],[41].
Cyclophosphamide là một thuốc alkyl hóa, tác động thông qua sự hình
thành những liên kết chéo giữa 2 chuỗi DNA, làm biến dạng phân tử DNA.
Từ đó chu trình tế bào sẽ ngừng lại và tế bào đi đến hiện tượng chết theo
chương trình. Cyclophosphamide phối hợp cùng daunorubicine trong giai
đoạn tấn công phác đồ GRAALL 2005 nhằm tăng cường khả năng tác động
lên DNA của các tế bào ung thư, từ đó có thể cải thiện thêm đáp ứng đối với
điều trị. Việc bổ sung cyclophosphamide trong tấn công được các tác giả nghĩ
đến do vai trò của chúng đã được chứng minh trong phác đồ hyperCVAD
dành cho bệnh nhân BCCDL-T [42]
So với các phác đồ của trẻ em, phác đồ GRAALL 2005 vẫn giữ nguyên
liều của các thuốc không độc tủy như asparaginase, vincristine, corticoid, tuy
nhiên lại tăng liều của các thuốc độc tủy như anthracycline và
cyclophosphamide. Điều này làm tăng mức độ suy tủy do hóa trị liệu gây nên.
Chính vì thế, việc sử dụng G-CSF giúp hạn chế phần nào độc tính này, đây
là một điểm mới trong phác đồ GRAALL so với nhiều phác đồ trước đây
như CALGB hay LALA-94. Điều đó lấy cơ sở từ một nghiên cứu mù đôi có
đối chứng của Larson, sử dụng G-CSF liên quan đến việc hồi phục bạch cầu
hạt nhanh hơn (p<0,0001), hồi phục nhanh tiểu cầu và giảm thời gian nằm
viện (p=0,02) [46]. Tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn trong nhóm có G-CSF cao hơn,
đặc biệt ở bệnh nhân lớn tuổi. Tỷ lệ tử vong liên quan đến điều trị cũng giảm
đáng kể.


18

Giai đoạn củng cố:

Một khi bệnh nhân đã đạt được lui bệnh sau giai đoạn tấn công, giai đoạn
củng cố và tăng cường sẽ giúp ổn định đáp ứng và giảm thêm những tế bào ác
tính còn tồn lưu, từ đó giảm được nguy cơ tái phát. Trong phác đồ GRAALL
2005, giai đoạn củng cố được chia thành nhiều đợt nhỏ với mỗi đợt có một thuốc
hóa trị liệu chính như: Cytarabine (aracytine) liều cao, Methotrexate liều cao kết
hợp 6-MP, cyclophosphamide liều cao và etoposide [41].
Cytarabine là một thuốc chống chuyển hóa, có cấu trúc tương đồng với
deoxycytidine. Do đó chúng có thể cạnh tranh với deoxycytidine khi gắn vào
phân tử DNA, gây ức chế DNA polymerase α và ngăn cản sự tổng hợp DNA.
Tác động chính của cytarabine còn nằm ở cơ chế ngăn sự kéo dài của phân tử
DNA. Có thể nói cytarabine là một thuốc khá đặc hiệu cho pha S của chu trình tế
bào. Cytarabine liều cao được đưa vào phác đồ GRAALL 2005 chủ yếu xuất
phát từ những kinh nghiệm trước đây trên trẻ em [47]. Ngoài ra, với khả năng
thấm tốt qua hàng rào máu não, cytarabine có thể góp phần ngăn chặn sự xâm
lấn thần kinh trung ương của tế bào ung thư.
Methotrexate liều cao kết hợp 6-MP có thể được xem như là những
thuốc hóa trị liệu chuẩn dành cho giai đoạn củng cố của các phác đồ BCCDL.
methotrexate là một thuốc chống chuyển hóa, có tác động mạnh nhất vào pha
S của chu trình tế bào. Chúng ức chế men dihydrofolate reductase, từ đó gây
hao hụt nguồn folate trong cơ thể, đây vốn là cộng tố quan trọng cho việc tổng
hợp thymidylate và purines. Kết quả gây ức chế tổng hợp chuỗi DNA và sự
nhân lên của tế bào. Các tế bào ung thư tự động chết theo chương trình. Phác
đồ GRAALL 2005 sử dụng liều methotrexate khá cao 3g/m 2 truyền kéo dài 24
giờ bởi lẽ liều cao methotrexate thường tương quan đến khả năng ít tái phát
bệnh, đồng thời việc truyền kéo dài giúp thuốc thấm vào hàng rào máu não tốt
hơn, ngăn ngừa sự xâm lấn tại thần kinh trung ương. Tuy nhiên việc sử dụng
liều cao methotrexate mang đến nhiều độc tính nặng nề. Ngoài việc sử dụng


19


lederfoline, thì việc sử dụng asparaginase ngay sau methotrexate cũng là một
cách giảm độc tính của thuốc. Lý do chủ yếu bởi asparaginase ngăn cản tế bào
vào pha S để methotrexate gây tác động, cũng vì thế hạn chế một số tế bào
bình thường vùng niêm mạc bị ảnh hưởng bởi methotrexate [48]. Methotrexate
thường có tác dụng đồng vận với những thuốc ức chế sự tổng hợp của purine
hay những thuốc có cấu trúc tương đồng với pyrimidine. 6-metcaptopurine (6MP) là thuốc được lựa chọn phối hợp với methotrexate vì mục đích này. Mặc
dù methotrexate có làm tăng nhẹ độ sinh khả dụng của 6-MP nhưng hiệu quả
vẫn được chứng minh trong nhiều phác đồ trước đây [46],[49].
Etoposide cũng được sử dụng trong giai đoạn củng cố của phác đồ
GRAALL 2005 kết hợp với cyclophosphamide liều cao, nhằm làm tăng hiệu
quả tác động lên phân tử DNA của các tế bào ung thư. Etoposide là một thuốc
ức chế enzym topoisomerase II, từ đó góp phần phá vỡ cấu trúc chuỗi đôi của
DNA cũng như hình thành các liên kết chéo trên 2 chuỗi của DNA, chấm dứt
sự nhân đôi và tăng sinh tế bào. Trước đây, Etoposide được sử dụng trong các
phác đồ BCCDL kháng trị hay tái phát ở trẻ em [50],[51]. Nhưng gần đây phác
đồ GRAALL 2005 đã đưa vào điều trị cho những bệnh nhân BCCDL mới chẩn
đoán, nhằm nâng cao khả năng tận diệt các tế bào tồn lưu và hạn chế khả năng
phát sinh dòng kháng thuốc.
Giai đoạn tăng cường muộn bao gồm những thuốc tương tự như giai
đoạn tấn công. Việc đưa giai đoạn tăng cường muộn vào phác đồ GRAALL
2005 chủ yếu dựa vào những thành công của các phác đồ trước đây [52],[53],
tuy nhiên hiệu quả vẫn chưa được thống nhất hoàn toàn trong tất cả nghiên cứu
[43],[54], trong khi đó độc tính tăng thêm lại là một vấn đề lớn cho những phác
đồ như GRAALL 2005. Do đó, trong tương lai cần có những phương tiện đáng
tin cậy hơn để lựa chọn bệnh nhân cần thiết cho những giai đoạn tăng cường
mạnh này, chủ yếu là đánh giá tế bào tồn lưu ác tính (MRD). Đây là điểm yếu
của phác đồ GRAALL 2005 và cần nhiều nghiên cứu hơn để làm sáng tỏ vấn
đề này.



20

Giai đoạn duy trì:
Điều trị duy trì trong phác đồ GRAALL 2005 cũng tương tư như những
phác đồ khác, thường bao gồm 6-MP mỗi ngày, methotrexate liều thấp mỗi
tuần và từng đợt Vincritine và prednisone trong vòng 2 năm. Việc áp dụng đầy
đủ giai đoạn duy trì trong phác đồ GRAALL hoàn toàn phù hợp với những kết
quả từ nhiều nghiên cứu trước đây. Các tác giả đều đồng ý rằng việc loại bỏ
giai đoạn duy trì thường liên quan đến thời gian sống không bệnh bị rút ngắn
[55],[56],[57]. Tuy nhiên cũng không có lợi nhiều khi điều trị duy trì với hóa
chất mạnh hơn phác đồ chuẩn hiện tại [58].
Giai đoạn phòng ngừa xâm lấn thần kinh trung ương:
Tương tự như ở trẻ em, xâm lấn thần kinh trung ương vào lúc chẩn
đoán thường rất ít xảy ra ở người lớn nhưng dự hậu của xâm lấn rất xấu [59].
Nếu không phòng ngừa thần kinh trung ương, thì phần lớn bệnh nhân BCCDL
sẽ tái phát não-màng não trong vòng 1 năm [60]. Dựa vào những ghi nhận từ
các nghiên cứu trong quá khứ, phác đồ GRAALL 2005 sử dụng tiêm hóa chất
vào kênh tủy (methotrexate, cytarabine và depomedrol) kết hợp với xạ thần
kinh trung ương. Việc sử dụng liều cao của những hóa chất thấm tốt qua hàng
rào máu não trong phác đồ như methotrexate, cytarabine, asparaginase cũng
một phần nổ lực ngăn ngừa sự xâm lấn thần kinh trung ương.
Tóm lại, phác đồ GRAALL 2005 Ph- là sự tích hợp từ những phác đồ
BCCDL trẻ em với những kết quả nghiên cứu lâm sàng cũng như các đặc
điểm riêng biệt ở người lớn. Sử dụng liều cao của một số thuốc hóa trị liệu,
thời gian trì hoãn giữa các đợt hóa trị liệu được rút ngắn lại phối hợp với GCSF trong từng giai đoạn giúp cải thiện phần nào đáp ứng cho bệnh nhân và
giảm độc tính trong suốt quá trình điều trị.


21


1.8.2.2. Phác đồ GRAALL 2005 cho nhóm BCCDL Ph+
Phác đồ GRAAL 2005 Ph+ là sự kết hợp giữa phác đồ hóa trị liệu
chuẩn (HyperCVAD) và thuốc điều trị nhắm đích Imatinib đã tạo nên sự thay
đổi ngoạn mục. Sự xây dựng phác đồ GRAAL 2005 Ph+ dựa vào những kết
quả của các nhiều nghiên cứu có giá trị trước đó.
Thomas đã lần đầu chứng tỏ được việc kết hợp Imatinib trong điều trị
tấn công của phác đồ hyperCVAD đã mang lại kết quả khả quan nhưng không
làm tăng thêm độc tính cho bệnh nhân với tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn đến trên
90% [9]. Những nghiên cứu khác đã hỗ trợ cho nhận định này [61],[62].
Trong nghiên cứu GRAAPH-2003, Imatinib được kết hợp vào trong điều trị
tấn công và củng cố đã cải thiện đáng kể tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn so với nhóm
chỉ điều trị hóa trị liệu đơn thuần như LALA-94 [8]. Từ nhiều kết quả này mà
nhánh BCCDL Ph+ của phác đồ GRAALL 2005 ra đời.
Thời gian sử dụng imatinib trong phác đồ GRAALL 2005 khá dài.
Thực tế, đến thời điểm hiện tại vẫn chưa có một nghiên cứu nào khẳng định
thời gian tối ưu cho việc điều trị imatinib. Từ một số dữ liệu bước đầu, nhiều
tác giả đã đưa ra khuyến cáo việc sử dụng Imatinib nên bắt đầu sớm trong
tuần đầu sau khi bắt đầu hóa trị liệu và kéo dài đến duy trì. Việc sử dụng
Imatinib đồng thời song song với hóa trị liệu của phác đồ GRAALL 2005 dựa
trên chứng cứ của nghiên cứu Wassmann. Tác giả này đã phân tích dữ liệu ở
nhóm sử dụng song song và sử dụng xen kẽ Imatinib với hóa trị chuẩn và
nhận thấy được tỷ lệ lui bệnh cải thiện đến 96% với phương pháp sử dụng
song song [63].


22

Imatinib được đưa vào sử dụng điều trị bạch cầu mãn dòng tủy từ năm
2001 và BCCDL Ph+ từ 2004 cho đến nay.Vì BCR-ABL tyrosine kinase chỉ

có trong tế bào ung thư, không có trong tế bào lành nên tác dụng của imatinib
là đặc hiệu, nhắm đích tế bào ung thư. Imatinib ức chế BCR-ABL tyrosin
kinase bằng cách cạnh tranh với ATP điểm gắn trên Protein P210, từ đó ức
chế hoạt tính tyrosin kinase của protein này.Imatinib cũng ức chế tyrosine
kinase được mãhóa bởi KIT và PDGFR.

Hình 1.5: Cơ chế hoạt động của imatinib
(A) Protein BCR – ABL với phân tử ATP trong túi kinase. Cơ chất được
hoạt hóa qua sự phosphoryl hóa một trong các tyrosine còn lại. Sau đó nó có
thể hoạt hóa các phân tử của nơi phản ứng phía dưới. (B) Khi Imatinib
mesylate chiếm túi kinase, hoạt động của BCR-ABL bị ức chế, ngăn được sự
phosphoryl hóa cơ chất.
Nguồn: Ohanian M [64]
Đối với nhóm BCCDL Ph+, phác đồ GRAALL 2005 vẫn khuyến cáo
nên ghép tế bào gốc đồng loại khi bệnh ổn định. Tuy nhiên một nghiên cứu
giai đoạn II JALSG đã chứng minh được sự cải thiện thời gian sống còn ở
những bệnh nhân không ghép tế bào gốc [65]. Chính những điều này đã đặt ra
câu hỏi: liệu ghép có còn quan trọng ở nhóm BCCDL Ph+. Đây cũng là vấn


23

đề mà nhóm GRAALL nghiên cứu trong thời gian tới để có thể hoàn thiện
nhất cách thức điều trị cho nhóm BCCDL đặc biệt này.
1.8.3. Điều trị hỗ trợ
- Điều trị ngay lập tức hoặc ngăn ngừa biến chứng chuyển hóa, nhiễm
trùng, và sử dụng các sản phẩm máu nếu cần.
- Đặt ống thông tĩnh mạch trung ương, chống nôn- buồn nôn, kiểm soát
đau, hỗ trợ tâm lý cho bệnh nhân và gia đình là điều cần thiết.
1.8.3.1. Biến chứng chuyển hóa

Tăng axit uric và tăng phospho máu với hạ canxi thứ phát thường gặp lúc
chẩn đoán, ngay cả trước hóa trị liệu, đặc biệt ở bệnh nhân BCCDL tế bào T.
Sử dụng allopurinol hoặc rasburicase để điều trị tăng axit uric máu,
Sevelamer để điều trị tăng phosphat máu. Allopurinol giảm sự chuyển hóa của
mercaptopurine bằng cách sử dụng hết phosphoribosyl pyrophosphate của nội
bào và ức chế xanthin oxydase, vì thế nếu sử dụng allopurinol cùng với
mercaptopurine thì phải giảm liều của mercaptopurine [3],[6].
1.8.3.2. Tăng bạch cầu
Khi số lượng bạch cầu tăng quá độ (>300 109/l) cần phải chiết tách
bạch cầu để giảm nhanh số lượng, làm giảm nguy cơ nghẽn mạch.
Trong điều trị tấn công phải giữ đủ lượng dịch truyền vào cho bệnh nhân
thường khoảng 2,5-3 lít/m2 da, nhằm duy trì lượng nước tiểu khoảng
100ml/giờ để làm giảm nguy cơ lắng đọng axit uric và những thành phần khác
của hội chứng ly giải tế bào [3],[6].
1.8.3.3. Truyền chế phẩm máu
- Truyền hồng cấu lắng (HCL) để nâng Hb  9 g/dl.
- Khi số lượng bạch cầu >100 109/l nếu truyền hồng cầu lắng có thể làm
tăng độ quánh máu, do vậy nên điều trị làm giảm số lượng bạch cầu xuống
thấp trước. Nếu tình trạng thiếu máu nặng kèm với bệnh nhân kém chịu đựng


24

tình trạng thiếu máu đó, thì có thể truyền hồng cầu lắng với số lượng ít và lập
lại nhiều lần.
- Triệu chứng xuất huyết dưới da chiếm khoảng 30% trường hợp
BCCDL. Nghiên cứu cho thấy thường những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu
< 20 109/l dễ có xuất huyết đe dọa tính mạng nên những trường hợp này cần
truyền tiểu cầu đậm đặc để phòng ngừa biến chứng [3],[6].
1.8.3.4. Kiểm soát nhiễm trùng

- Trong giai đoạn điều trị tấn công bệnh nhân nên nằm phòng sạch,
không tiếp xúc người có bệnh nhiễm trùng, không ăn thức ăn sống, rau chưa
nấu, sử dụng thuốc súc miệng chống nhiễm khuẩn.
- Kháng sinh phòng ngừa là Trimethoprim-Sulfamethoxazole (Bactrim):
liều 24 mg/kg/ngày, dùng 2-3 lần/ tuần, để phòng ngừa viêm phổi do
Pneumocystic carinii (Pneumocystic jiroveci). Nếu bệnh nhân dị ứng bactrim
có thể sử dụng những loại khác như pentamidine.
- Sốt nhiễm trùng thường thấy trong BCCDL, đặc biệt ở bệnh nhân
giảm bạch cầu hạt, những trường hợp này phải dùng kháng sinh phổ rộng
theo kinh nghiệm, không đợi kết quả xét nghiệm vi trùng học, cho đến khi
hết nhiễm trùng.
- Trong giai đoạn điều trị tấn công có thể làm gia tăng nguy cơ dể mắc
những bệnh nhiễm trùng, do sử dụng thuốc ức chế tủy xương, ức chế miễn
dịch, gây sự tổn thương niêm mạc. Ít nhất 50% bệnh nhân trải qua giai đoạn
này bị nhiễm trùng.
- Vi khuẩn thường gặp: Gram dương: Streptococcus, Staphylococcus.
Gram âm: Klebsiella, E.coli, Pseudomonas… Có thể kèm nhiễm nấm khi
giảm bạch cầu kéo dài.
- Cấy máu và các chất dịch như: nước tiểu, phân, đàm, mủ ở các ổ nhiễm
trùng, dịch màng phổi (nếu có) để phân lập vi khuẩn và làm kháng sinh đồ.


25

Đồng thời làm các xét nghiệm khác ở những vị trí nghi ngờ nhiễm trùng như:
chụp X quang phổi, siêu âm bụng, chụp CT Scan phổi…[3],[6].
1.8.3.5. Các yếu tố tăng trưởng tạo máu
Các yếu tố kích thích tăng trưởng dòng bạch cầu hạt là những yếu tố
quan trong điều trị hổ trợ, bao gồm: G-CSF, GM-CSF.
Sử dụng 1 trong 2 loại thuốc tăng trưởng trên ở bệnh nhân BCCDL sau

hóa trị tấn công, một số tác giả nhận thấy: sẽ làm rút ngắn thời gian giảm bạch
cầu hạt trong quá trình điều trị, vẫn tiếp tục được kế hoạch của phác đồ điều
trị; giảm tỉ lệ nhiễm trùng nghiêm trọng nhưng một số trường hợp cũng không
rõ ràng; rút ngắn thời gian trung bình nằm viện. Tuy nhiên dùng G-CSF người
ta nhận thấy không kéo dài thời gian sống, không giảm số ngày sốt do giảm
bạch cầu hạt và cũng không giảm chi phí điều trị [2],[3].
1.8.4. Theo dõi đáp ứng với điều trị
Đáp ứng với điều trị tấn công đa hóa trị hay đơn hóa trị được đo bằng
số lượng tế bào non ác tính trong máu ngoại biên vào ngày 28 hoặc tỷ lệ phần
trăm tế bào non ác tính trong tủy xương vào ngày 28 hoặc 35. Tiêu chuẩn này
được xem là yếu tố tiên lượng trong vấn đề điều trị bệnh BCCDL. Tuy nhiên,
trên thực tế, một số các trường hợp tái phát thuộc các nhóm nguy cơ chuẩn
hay tốt, bạch cầu thấp lúc chẩn đoán, kiểu di truyền tiên lượng tốt hay có đáp
ứng sớm, nhanh đối với corticoids. Chính vì vậy, kỹ thuật theo dõi tồn lưu
bệnh tối thiểu (minimal residual disease- MRD) đã được ứng dụng nhằm hoàn
thiện việc phân chia nhóm nguy cơ [6].
Kỹ thuật MRD là một sự phân tích về tế bào và phân tử nhằm phát hiện
các DNA hay RNA đặc hiệu hoặc các kháng nguyên liên quan đến tế bào non
ác tính (gọi là leukemia-associated antigens) ở mức độ rất nhạy, hơn hẳn kỹ
thuật phân tích hình thái tế bào hay bộ NST. Hai phương pháp được sử dụng
thường nhất đó là: phát hiện các dấu ấn miễn dịch bất thường biểu hiện trên tế