BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRẦN THỊ LIÊN NHI

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ
VÀ MỘT SỐ BIẾN CHỨNG CỦA BỆNH BẠCH CẦU CẤP
DÒNG LYMPHO TRONG GIAI ĐOẠN TẤN CÔNG TẠI
KHOA UNG BƢỚU BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƢƠNG

Chuyên ngành:Nhi khoa
Mã số: 62721655

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ NỘI TRÚ

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học
TS. BÙI NGỌC LAN

HÀ NỘI  NĂM 2015


LỜI CAM ĐOAN
Tôi tên là Trần Thị Liên Nhi, học viên bác sỹ nội trú khóa 37 Trƣờng
đại học Y Hà nội, chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dƣới sự hƣớng dẫn
của TS. Bùi Ngọc Lan.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
đƣợc công bố tại Việt Nam

3. Các số liệu và thông tin nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực
và khách quan, đã đƣợc xác nhận và chấp nhận của cơ sở nghiên cứu
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trƣớc pháp luật về những cam kết này.
Hà nội, ngày

tháng

năm 2015

Ngƣời viết cam đoan


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và lời cảm ơn chân thành tới các thầy, cô trong
Bộ môn Nhi đã hết lòng dìu dắt, tận tình chỉ bảo tôi trong suốt quá trình học
tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
Với tất cả lòng kính trọng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS.
Bùi Ngọc Lan đã tận tình, hết lòng hƣớng dẫn và giúp đỡ tôi trong học tập và
trong quá trình thực hiện luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy, các cô trong hội đồng chấm luận
văn đã dành nhiều thời gian, công sức chỉ bảo giúp đỡ tôi trong quá trình hoàn
thiện luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn ban giám đốc bệnh viện Nhi Trung ƣơng,
ban lãnh đạo và toàn thể các bác sỹ, điều dƣỡng khoa Ung bƣớu bệnh viện
Nhi trung ƣơng đã hỗ trợ, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và thực hiện
luận văn này.
Cuối cùng tôi vô cùng biết ơn gia đình, bạn bè là những ngƣời đã động
viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thiện luận văn này.
Hà nội, ngày tháng năm 2015



MỤC LỤC
Trang phụ bìa
LỜI CẢM ƠN
LỜI CAM ĐOAN
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
DANH MỤC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN .......................................................................................3
1.1. BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO..............................................................3
1.2. HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ ALL GIAI ĐOẠN TẤN CÔNG ................................9
1.3. MỘT SỐ ĐỘC TÍNH/ BIẾN CHỨNG CẤP TÍNH DO HÓA TRỊ LIỆU ....15
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................20
2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU .......................................................................20
2.2. PHƢƠNG PHÁP VÀ NỘI DUNG NGHIÊN CỨU ......................................21
2.3. PHƢƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU ..............................................................26
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................27
3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU..........27
3.2. HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ TRONG GIAI ĐOẠN TẤN CÔNG ........................29
3.3. CÁC ĐỘC TÍNH/ BIẾN CHỨNG TRONG QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ ....32
3.4. ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỘC TÍNH VÀ BIẾN CHỨNG......................................34
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ........................................................................................48
4.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU..........48
4.2. HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ TẤN CÔNG.............................................................50
4.3. CÁC ĐỘC TÍNH/ BIẾN CHỨNG TRONG GIAI ĐOẠN TẤN CÔNG ......54
4.4. ĐẶC ĐIỂM ĐỘC TÍNH/ BIẾN CHỨNG .....................................................55
KẾT LUẬN ...............................................................................................................67



KIẾN NGHỊ ..............................................................................................................68
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Phần viết đầy đủ

Phần viết tắt
ANZCCSG study 7

: Australian and New Zealand Children’s Cancer Study
Group

ALL

: Acute lymphoblast leukemia- Bạch cầu cấp dòng lympho

aPTT

: Activated Partial Thromboplastin Time – Thời gian hoạt
hóa prothrombin riêng phần

BC

: Bạch cầu

BCC


: Bạch cầu cấp

BCĐNTT

: Bạch cầu đa nhân trung tính

BVNTƢ

: Bệnh viện Nhi trung ƣơng

CCG

: Children cancer group – Nhóm Nghiên cứu ung thƣ trẻ em

COG

: Children’s oncology group - Nhóm ung thƣ trẻ em

DAUN

: Daunorubicin

FAB

: French- American- British

FCM

: Flow cytometry


EFS

: Event free survival – Sống không sự kiện

GOT

: Glutamic - Oxaloacetic transaminase

GPT

: Glutamic - Pyruvat transaminase

HGB

: Hemoglobin – Huyết sắc tố

MTX

: Methotrexate

MRD

: Minimal Residual Disease - Bệnh tồn dƣ thiểu

NBLP

: Nguyên bào lympho

NCI


: National Cancer Institute - Viện nghiên cứu Ung thƣ quốc
gia Hoa Kỳ

PCR

: Polymerase chain reaction

PT

: Prothrombin Time – Thời gian prothrombin

TKTW

: Thần kinh trung ƣơng

TX

: Tủy xƣơng


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Bảng phân loại ALL theo FAB...................................................................5
Bảng 1.2. Hiệu quả điều trị của các phác đồ ...............................................................8
Bảng 1.3. Ƣu, nhƣợc điểm các phƣơng pháp ............................................................14
Bảng 3.1. Phân loại theo nhóm nguy cơ và miễn dịch tế bào ...................................28
Bảng 3.2. Các vị trí thâm nhiễm của NBLP..............................................................28
Bảng 3.3. Kết quả xét nghiệm huyết học trƣớc điều trị ............................................29
Bảng 3.4. Tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn ...........................................................................30
Bảng 3.5. Đánh giá hiệu quả điều trị sớm .................................................................30

Bảng 3.6. Mối liên quan giữa hiệu quả điều trị và một số yếu tố .............................31
Bảng 3.7. Tỷ lệ các độc tính và biến chứng theo cơ quan ........................................32
Bảng 3.8. Phân bố mức độ giảm bạch cầu trong điều trị ..........................................34
Bảng 3.9. Phân bố mức độ giảm BCĐNTT trong điều trị ........................................34
Bảng 3.10. Phân bố mức độ giảm BC lympho ..........................................................36
Bảng 3.11. Phân bố mức độ giảm huyết sắc tố .........................................................37
Bảng 3.12. Phân bố mức độ xuất huyết ....................................................................41
Bảng 3.13. Mối liên quan giữa xuất huyết và giảm fibrinogen ................................42
Bảng 3.14. Phân bố mức độ tăng GPT ......................................................................43
Bảng 3.15. Phân bố mức độ giảm Natri máu ............................................................44
Bảng 3.16. Phân bố mức độ giảm Kali máu .............................................................44
Bảng 3.17. Phân bố mức độ giảm canxi máu ............................................................45
Bảng 3.18. Phân bố mức độ tăng BUN .....................................................................45
Bảng 3.19. Mối liên quan giữa giảm albumin và giảm fibrinogen ...........................47
Bảng 4.1.Tỷ lệ đạt lui bệnh hoàn toàn dựa trên MRD trong các nghiên cứu. ..........51


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ sống toàn bộ của bệnh nhân ALL trong nghiên cứu của CCG và
COG từ năm 1968 đến 2009 . .....................................................................................7
Biểu đồ 1.2. Thời điểm đánh giá MRD của bệnh nhân ALL và độ nhạy của các xét
nghiệm đánh giá hiệu quả điều trị. ............................................................................12
Biểu đồ 3.1. Phân bố tuổi ..........................................................................................27
Biểu đồ 3.2. Biểu đồ phân bố giới ............................................................................27
Biểu đồ 3.3. Phân bố mức độ giảm BCĐNTT trong điều trị tấn công .....................35
Biểu đồ 3.4. Thay đổi số lƣợng BC ĐNTT trong điều trị tấn công ..........................35
Biểu đồ 3.5. Thay đổi số lƣợng tiểu cầu trong điều trị .............................................36
Biểu đồ 3.6. Phân bố mức độ giảm tiểu cầu trong điều trị........................................37
Biểu đồ 3.7. Mức độ giảm huyết sắc tố theo thời gian .............................................38
Biểu đồ 3.8. Tỷ lệ sốt và nhiễm trùng .......................................................................38

Biểu đồ 3.9. Sự tƣơng quan giữa tình trạng nhiễm trùng và giảm BC ĐNTT ..........39
Biểu đồ 3.10. Tỷ lệ bắt đầu giảm fibrinogen theo thời gian .....................................40
Biểu đồ 3.11. Mức độ giảm fibrinogen theo thời gian ..............................................40
Biểu đồ 3.12. Mối liên quan giữa xuất huyết và giảm tiểu cầu ................................41
Biểu đồ 3.13. Phân bố mức độ tăng GOT trong điều trị tấn công ............................42
Biểu đồ 3.14. Phân bố mức độ tăng GPT trong điều trị tấn công .............................43
Biểu đồ 4.1. Tỷ lệ nhiễm trùng theo thời gian tại BVNTƢ ......................................59
Biểu đồ 4.2. Tỷ lệ các nguyên nhân gây nhiễm trùng trong các nghiên cứu ............60


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Hình thái tế bào học của ALL theo phân loại FAB ....................................6
Hình 1.2. Nguyên tắc hoạt động của PCR dựa trên tái tổ hợp kháng nguyênreceptor ......................................................................................................................13
Hình 1.3. FCM 9 màu phân biệt NBLP tiền B và tế bào tiền B bình thƣờng. ..........13


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh bạch cầu cấp (BCC) hay còn gọi là lơxêmi cấp là bệnh lý ác tính thƣờng
gặp nhất của hệ thống tạo máu. Rối loạn cơ bản của bệnh là sự tăng sinh không
kiểm soát của một hoặc vài dòng tế bào non tại tủy xƣơng (TX). Bệnh BCC gồm
BCC dòng lympho (Acute lymphoblastic leukemia - ALL) và BCC dòng tủy (Acute
Myeloid leukemia- AML).
ALL là bệnh tăng sinh ác tính trong quá trình tạo máu dòng lympho. Theo các
thống kê trên thế giới cũng nhƣ ở Việt nam, ALL là bệnh ác tính thƣờng gặp nhất ở
trẻ em, chiếm một phần tƣ số ca ung thƣ ở trẻ em [1, 2]. Mỗi năm trên thế giới có
khoảng 100.000 bệnh nhân ALL mới, trong đó 70% là trẻ em. Lứa tuổi mắc bệnh
nhiều nhất ở trẻ em là từ 2 đến 5 tuổi [3].
Trong điều trị bệnh BCC ở trẻ em, điều trị tấn công là giai đoạn làm giảm

nhanh số lƣợng bạch cầu non trong 4- 6 tuần để đạt lui bệnh hoàn toàn [4]. Giai
đoạn này có vai trò quan trọng trong việc đánh giá đáp ứng của bệnh nhân với hóa
trị liệu và là một trong các tiêu chuẩn để tiên lƣợng trong các giai đoạn điều trị [1,
5-7]. Mặc dù tỉ lệ lui bệnh sau điều trị tấn công đạt 95% nhƣng tỷ lệ tử vong sớm do
bệnh, do điều trị hoặc không đáp ứng điều trị vẫn chiếm 3-5 % [8]. Bên cạnh đó, rất
nhiều bệnh nhân có các biến chứng nhƣ nhiễm trùng huyết, viêm phế quản phổi,
viêm ruột trong giai đoạn giảm bạch cầu của điều trị tấn công. Rối loạn đông máu,
các độc tính do thuốc điều trị nhƣ hoại tử xƣơng, đái đƣờng, cao huyết áp, huyết
khối, đôi khi là suy chức năng các cơ quan cũng là các biến chứng có thể gặp trong
giai đoạn này. Các biến chứng có thể làm gián đoạn quá trình điều trị tấn công nhƣ
nhiễm trùng nặng sẽ gây ảnh hƣởng tới kết quả điều trị, làm tăng thời gian nằm viện
của bệnh nhân.
Điều trị ALL là điều trị hóa chất liều thấp kéo dài [1]. Vì vậy, thời gian nằm
viện của bệnh nhân ALL cũng lâu hơn những bệnh nhân ung thƣ khác, đặc biệt là giai
đoạn tấn công. Từ năm 2005, khoa Ung bƣớu bệnh viện Nhi Trung ƣơng (BVNTƢ)
đã sử dụng thêm phác đồ ANZCCSG - STUDY 7 cho những bệnh nhân ALL dòng T
thay vì chỉ dùng hai phác đồ CCG 1991 và CCG 1961. Bên cạnh đó, các điều kiện


2
điều trị bệnh nhân ALL tại BVNTƢ hiện nay nhƣ thuốc điều trị, các biện pháp điều
trị hỗ trợ, tình trạng quá tải bệnh nhân có sự khác biệt lớn với điều kiện khi Lê Thị
Phƣợng thực hiện nghiên cứu về các biến chứng xảy ra trong điều trị tấn công bệnh
ALL năm 2005. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: Nghiên cứu
hiệu quả điều trị và một số biến chứng của bệnh bạch cầu cấp dòng lympho trong
giai đoạn tấn công tại khoa Ung bướu bệnh viện Nhi Trung ương.
Mục tiêu nghiên cứu của đề tài nhằm
1. Đánh giá hiệu quả điều trị của bệnh bạch cầu cấp dòng lympho thể L1, L2
trong giai đoạn tấn công tại khoa Ung bướu, bệnh viện Nhi Trung ương.
2. Khảo sát một số biến chứng nặng và độc tính cấp tính của thuốc trong giai

đoạn tấn công của bệnh bạch cầu cấp dòng lympho thể L1, L2 tại khoa Ung
bướu, bệnh viện Nhi Trung ương.


3

CHƢƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO
1.1.1. Vài nét lịch sử:
Ngay từ năm 1872 những bệnh án BCC cấp đầu tiên đã đƣợc Velpeau mô tả.
Cho đến năm 1848 Rudoff Virchow, nhà y học ngƣời Đức đã lần đầu tiên đƣa
ra thuật ngữ Lơxêmi cấp (Leukemia) để chỉ một bệnh lý xuất phát từ lách và hệ
lympho [9]. Năm 1868, Neumann và Bizzorero là những ngƣời nhận ra vai trò tạo
máu của tủy xƣơng. 10 năm sau cũng chính Neumann xác định rằng BCC là bệnh
của tủy xƣơng.
Năm 1889, Epstein đƣa thuật ngữ Lơxêmi cấp. Năm 1976 là năm quan trong
trong lịch sử nghiên cứu bệnh, nhóm hợp tác French- American- British (FAB) đã
đƣa ra những tiêu chuẩn phân loại dựa vào hình thái và hóa học tế bào, phân loại
này đã đƣợc bổ sung liên tiếp và hiện tại vẫn đƣợc sử dụng.
Trong nhiều thống kê của thế giới và Việt Nam đến nay, BCC là bệnh ác tính
thƣờng gặp nhất ở trẻ em. Tại Hoa kỳ, bệnh BCC chiếm 25% các ung thƣ ở trẻ em
dƣới 15 tuổi, trong đó 75% là ALL và mỗi năm có 6000 trƣờng hợp mới đƣợc chẩn
đoán [1, 2].
1.1.2. Chẩn đoán và phân loại:
1.1.2.1. Chẩn đoán ALL
Dựa trên các biểu hiện lâm sàng, đặc điểm hình thái, hóa học, miễn dịch và
di truyền của nguyên bào lympho (NBLP).
1) Lâm sàng
Các triệu chứng ban đầu thƣờng không đặc hiệu và nghèo nàn, nhƣng khá điển

hình ở giai đoạn tiến triển. Đa số bệnh tiến triển từ từ, 2 – 4 tuần với các biểu hiện
mệt mỏi, kém hoạt động (50%), chán ăn, sút cân nhẹ, sốt thất thƣờng (60%), da
xanh (40%), đau xƣơng dài. Khoảng một phần ba các bệnh nhân có thể tiến triển rất
nhanh với các nhiễm trùng nặng hoặc chảy máu nặng đe dọa tử vong [1]. Có hai
loại triệu chứng:


4
Triệu chứng do hậu quả của NBLP tăng sinh, lấn át sự sản sinh các dòng tế
bào bình thƣờng của tủy xƣơng:
 Thiếu máu: da xanh, niêm mạc nhợt, tăng dần, không tƣơng xứng với mức
độ mất máu, từ nhẹ đến nặng, không đáp ứng với truyền máu. Thiếu máu nặng có
thể làm trẻ khó thở, nhịp tim nhanh, suy tim
 Xuất huyết do giảm tiểu cầu: xuất huyết đa hình thái dƣới da, chảy máu niêm
mạc hoặc nội tạng nhƣ mũi, chân răng, tiêu hóa, não – màng não, phổi.
 Sốt, thƣờng sốt cao, thất thƣờng, nhiễm khuẩn các cơ quan tái diễn, điều trị
kháng sinh không hiệu quả do hậu quả của giảm bạch cầu hạt nặng. Sốt có thể do
các cytokin nhƣ interleukin-1, yếu tố hoại tử u, interleukin-6 đƣợc giải phóng từ
NBLP.
Triệu chứng do các NBLP tăng sinh ác tính, thâm nhiễm các cơ quan:
 Gan, lách to > 5 cm gặp khoảng 34% BN. Hạch to ở ngoại vi, trung thất, ổ
bụng (khoảng 35%). Bạch cầu cấp dòng lympho T hay gặp u trung thất (10% BN).
 Thâm nhiễm tinh hoàn gặp ở 10-20% trẻ trai bị bệnh, thƣờng gặp ở ALL
nguy cơ cao [1, 6, 10]. Cƣơng đau dƣơng vật hiếm gặp do thâm nhiễm ở rễ thần
kinh xƣơng cùng hay do bít nghẽn cơ giới ở tĩnh mạch thân hang và tĩnh mạch lƣng
do thâm nhiễm bạch cầu, hay do cục máu đông bạch cầu - tiểu cầu ở thân hang.
Thâm nhiễm buồng trứng ở trẻ gái ít gặp
 Thâm nhiễm xƣơng khớp, hay gặp ở xƣơng dài, gặp ở 1/3 BN, đặc biệt là trẻ
nhỏ. Đau xƣơng là triệu chứng sớm, gặp ở 25% bệnh nhân. Đau xƣơng có thể do
thâm nhiễm màng xƣơng, nhồi máu ở xƣơng hoặc giãn rộng khoang xƣơng do tăng

tạo máu.
 Thâm nhiễm hệ thần kinh trung ƣơng: có thể gặp < 5% bệnh nhân khi mới
chẩn đoán, thƣờng gặp xảy ra muộn hơn ở giai đoạn tái phát bệnh. Chảy máu, nhồi
máu, huyết khối, ngừng trệ bạch cầu ở hệ thần kinh trung ƣơng hay gặp ở ALL
nguy cơ cao hơn do số lƣợng bạch cầu trong máu quá cao, giảm tiểu cầu, rối loạn
đông máu.
 Thâm nhiễm da, niêm mạc, tuyến nƣớc bọt, amydal, VA…: các mảng nổi gồ
trên da, thâm tím (leukemia cutis), thƣờng gặp ở trẻ nhỏ dƣới 1 tuổi.


5
 Thâm nhiễm thận: thận to, đái máu, cao huyết áp, có thể gây suy thận.
Thƣờng gặp trong bạch cầu cấp dòng lympho B trƣởng thành
 Thâm nhiễm đƣờng tiêu hóa: đau bụng (10%) thƣờng có biểu hiện kín đáo,
giai đoạn muộn có thể hoại tử ruột, hay gặp tổn thƣơng manh tràng, gây hội chứng
giống thƣơng hàn
 Thâm nhiễm tim: 1/2 đến 2/3 trƣờng hợp bệnh nhân có tổn thƣơng tim khi
mổ tử thi, mặc dù triệu chứng chỉ gặp < 5%. Giải phẫu bệnh thấy thâm nhiễm bạch
cầu và chảy máu ở cơ tim hay màng ngoài tim.
2) Cận lâm sàng
Tiêu chuẩn chẩn đoán: tủy đồ tăng sinh bạch cầu non ≥ 25%, có khoảng
trống bạch cầu, lấn át các dòng tế bào tủy bình thƣờng.
Dựa vào hình thái bạch cầu non, phân loại FAB chia ALL thành 3 dƣới nhóm
L1, L2, L3.
Bảng 1.1. Bảng phân loại ALL theo FAB
Hình thái tế bào

L1

L2


Tế bào nhỏ chiếm

Lớn kích thƣớc

đa số

không đều

Nhiễm sắc thể ở

Đồng nhất ở mọi tế

Thay đổi không

Mảnh lốm đốm

nhân

bào

đồng nhất

đồng nhất

Đều, đôi khi có

Không đều, có khe

Đều, hình bầu dục


khe lõm vào

lõm vào

và tròn

Kích thƣớc tế bào

Hình dáng nhân
Khối lƣợng bào
tƣơng
Bào tƣơng ƣa bazơ
Không bào trong
bào tƣơng

Ít

Thay đổi, một số
đậm

Nhẹ hay vừa, ít khi

Thay đổi, một số

đậm

đậm

Thay đổi


Thay đổi

L3
Lớn không đều

Tƣơng đối lớn
Rất đậm
Nhiều


6

Hình 1.1. Hình thái tế bào học của ALL theo phân loại FAB
(A)NBLP trong máu ngoại biên; (B) NBLP L1 trong tủy; (C) NBLP L2 trong tủy; (D) NBLP L3
trong tủy

 Hóa học tế bào: nhiều kỹ thuật nhuộm. ALL thƣờng có PAS (+), POX (-),
MPO (-), Sudan đen (-)
 Miễn dịch tế bào: nhiều dấu ấn miễn dịch có giá trị chẩn đoán. Một số dấu ấn
hay dùng: dòng lympho tiền B có CD19, CD20, CD22 (+), dòng lympho T có CD3,
CD5, CD7 (+).
 Di truyền: khoảng 2/3 các trƣờng hợp ALL có những bất thƣờng về di
truyền, nhƣng với những kỹ thuật mới nhất con số này có thể lên đên 90%. Các biến
đổi di truyền có thể là đa bội, thiểu bội, các bất thƣờng về cấu trúc nhiễm sắc thể ở
mức độ di truyền tế bào hoặc phân tử.
1.1.2.2. Phân loại
Phân loại theo nhóm nguy cơ tái phát lần đầu tiên đƣợc đƣa ra ở Roma
(1986) dựa vào tiêu chuẩn lâm sàng cơ bản là tuổi và số lƣợng bạch cầu. Tiêu chuẩn
này đã đƣợc xem xét lại tại hội thảo của Viện Ung thƣ Quốc Gia Hoa kỳ - National

Cancer Institute, NCI (1986) với hai tiêu chuẩn chính là tuổi và số lƣợng bạch cầu.
Những bệnh nhân ALL đƣợc xếp loại vào nhóm nguy cơ thƣờng khi có đủ 3 tiêu
chuẩn sau:
 Tuổi từ 1- 9 tuổi
 SLBC lúc nhập viện < 50 G/L
 Không có bất thƣờng về di truyền tiên lƣợng xấu: các chuyển đoạn t(9,22),
t(4,11) chuyển đoạn cân bằng t(1,19) hoặc giảm bội thể (≤ 44 nhiễm sắc thể).


7
Các bệnh nhân ALL không đủ cả ba tiêu chuẩn trên thì thuộc nhóm thuộc
nhóm nguy cơ cao.
Cho đến nay những yếu tố tiên lƣợng truyền thống của NCI vẫn còn giá trị
tuy nhiên các nghiên cứu trên thế giới cũng đƣa ra những yếu tố khác để có thể
phân loại nhóm nguy cơ bệnh ALL [1].
1.1.3. Điều trị ALL
Nguyên tắc điều trị ALL là đa hóa trị liệu liều thấp kéo dài, điều trị thâm
nhiễm và dự phòng thâm nhiễm TKTW kết hợp điều trị bổ trợ. Điều trị ALL đƣợc
chia thành nhiều giai đoạn (tấn công, củng cố và duy trì). Hóa trị liệu của mỗi giai
đoạn phụ thuộc nhóm nguy cơ. Hiệu quả điều trị ALL đã đạt đƣợc những thành tựu
lớn trong 50 năm qua với tỷ lệ sống đạt 90% [1, 4]. Bên cạnh phƣơng pháp điều trị
không đặc hiệu bằng hóa trị liệu thì điều trị đích bằng sử dụng liệu pháp miễn dịch
là một lĩnh vực hứa hẹn trong điều trị ALL.

Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ sống toàn bộ của bệnh nhân ALL trong nghiên cứu của CCG
và COG từ năm 1968 đến 2009 [1].
Hiện tại, trên thế giới đang áp dụng các phác đồ khác nhau và đem lại những
hiệu quả khác nhau. Tuy nhiên, phác đồ đƣợc cho là thành công và đƣợc áp dụng



8
nhiều nhất là phác đồ Berlin–Frankfurt–Münster [1]. Tại Việt nam, bệnh nhân ALL
cũng đƣợc điều trị bằng nhiều phác đồ với hiệu quả nhất định.
Bảng 1.2. Hiệu quả điều trị của các phác đồ
SL

EFS

OS

BN

(%)

(%)

2000-2005

6994

-

91.3

Mỹ

2000-2007

498


85.6

93.5

Tây Âu

2000-2006

4480

80.3

91.1

UKALL 2003

Anh

2003-2011

3126

87.2

91.5

EORTC CLG 58591

Hà Lan


1997-2004

859

81

86

2000-2007

1023

79

89

Nhóm NC

Phác đồ

COG [11]

-

SJCRH [12]

AIEOP [13]
MRC-NRCI [5]
EORTC CLG
[1]


Total therapy study
XV
AIEOP-BFM ALL
2000

Địa điểm
Mỹ,
Canada, Úc

Năm

Đan mạch,
NOPHO [7]

ALL- 2000

Na uy,
Thụy điển

CCG 1991
CCG 1961
-

CCG 1881
CCG 1882 [14]
FRALLE-93 [15]
* Nguy cơ thƣờng

BVNTƢ


2008-2009

BVTW Huế 2007-2011
ViệnHHTM
TPHCM

1997-2004

** Nguy cơ cao

253

91

-

49.7*
36.6**

68

58*
53**
-

72


9

1.2. HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ ALL GIAI ĐOẠN TẤN CÔNG
1.2.1. Phác đồ điều trị ALL giai đoạn tấn công
Hiện nay, tại BVNTƢ đang áp dụng phác đồ CCG-1991 (cho ALL nhóm
nguy cơ thƣờng dòng B), CCG- 1961 (cho nhóm nguy cơ cao dòng B) và
ANZCCSG-STUDY VII (cho nhóm nguy cơ cao và nguy cơ thƣờng dòng T).
Điều trị ALL giai đoạn tấn công dòng B nguy cơ thƣờng
Tấn công 1 tháng
Có bất thƣờng di truyền tiên lƣợng xấu
Tủy đồ ngày 7

TX1

TX2/TX3
Tủy đồ ngày 14

TX1/TX2

TX2/TX3

Tiếp tục phác đồ

Phác đồ tăng cƣờng

Tủy đồ ngày 28

TX3

Loại ra khỏi nghiên cứu

TX1

tiếp tục phác đồ

TX 1: NBLP chiếm < 5% số lƣợng tế bào tủy.
TX 2: NBLP chiếm 5-25% số lƣợng tế bào tủy.
TX 3: NBLP chiếm > 25% số lƣợng tế bào tủy

TX2


10
Phác đồ CCG 1991 điều trị ALL dòng B nguy cơ thƣờng, giai đoạn tấn công
DEX 6mg/m2/ngày

Uống ngày 0-27

VCR 1,5mg/m2/ngày (tối đa 2 mg)

Tiêm tĩnh mạch chậm ngày 0, 7, 14, 21

Ecoli L-asparaginase 6000UI/m2/ngày x 9

Tiêm bắp vào các ngày thứ 2, 4, 6 trong
tuần, từ ngày thứ 3

MTX
Liều 1-1,99 tuổi: 8mg

Tiêm tủy sống ngày 0, 7, 14*, 21*.

Liều 2-2.99 tuổi: 10mg

Liều ≥ 3 tuổi: 12 mg

Phác đồ CCG 1991, phác đồ tăng cƣờng (từ ngày 14-35)
VCR 1.5 mg/ m2, liều tối đa 2 mg Tiêm tĩnh mạch chậm ngày 14 và 21
DEX 6 mg/m2/ngày

Uống từ ngày 14 đến ngày 27

DAUN 45mg/m2/ ngày

Truyền tĩnh mạch trong 48 giờ bắt đầu từ ngày 14,
không muộn hơn ngày 21 (tổng liều 90mg/m2)

MTX liều nhƣ trên

Tiêm tủy sống ngày 21, 28* và 35*

*chỉ với bệnh nhân đƣợc chẩn đoán có thâm nhiễm TKTW.
Phác đồ CCG 1961, điều trị ALL dòng B nguy cơ cao
VCR 1.5mg/m2, liều tối đa 2 mg

Tiêm tĩnh mạch chậm ngày 0, 7, 14, 21

DEX 6mg/m2

Uống ngày 0-28 sau đó giảm dần liều trong
7 ngày.

DAUN 25 mg/ m2


Truyền tĩnh mạch chậm ngày 0,7, 14 và 21

Ecoli L-asparaginase liều 6000UI/ m2/ liều x 9

Tiêm bắp từ ngày thứ 3± 1 ngày (thứ 2, 4, 6)

MTX liều tùy tuổi

Tiêm tủy sống ngày 0, 7 và 28

Tủy đồ ngày 7, 14 (nếu có TX2/ TX 3 ngày 7) 28


11
Phác đồ ANZCCSG- STUDY VII điều trị tấn công ALL dòng T
(giai đoạn tấn công)
5 tuần
Ngày

1

8

Mit

Mit

15

22


29

36/1

dddddddd

ddddddd

Mit

VCR

VCR

VCR

VCR

Daun

Daun

Daun

Daun

LLL

LLL


LLL

ddddddd

ddddddd

ddddddd

ddddddd

Thuốc

Liều

Methotrexate

Theo tuổi (tối đa 12 mg)
2

Đ.dùng

Ngày

TTS

1/15

VCR


Vincristin

1.5 mg/m (tối đa 2 mg)

TTM

1/8/15/22

Daun

Daunorubicin

25 mg/m2 x 2 lần

Truyền

1/8/15/22

TM
L

Ecoli L-asparinase

6000UI/m2 x 9
2

TB

Thứ 2, 4, 6


d

Dexamethasone

6 mg/ m

Uống

1-28

d

Dexamethasone

Giảm liều

Uống

29-35

TTS: tiêm tủy sống, TTM: tiêm tĩnh mạch, TB: tiêm bắp, TM: tĩnh mạch, VCR: vincristin

1.2.2. Đánh giá hiệu quả điều trị giai đoạn tấn công
Điều trị ALL giai đoạn tấn công nhằm đạt lui bệnh hoàn toàn (complete
remission). Vì thế đáp ứng điều trị giai đoạn này rất quan trọng trong quá trình điều
trị lâu dài của bệnh ALL. Các biến chứng, đáp ứng với hóa chất trong giai đoạn tấn
công cũng ảnh hƣởng tới tiên lƣợng của bệnh nhân ALL.
Trƣớc đây, lui bệnh hoàn toàn khi số lƣợng NBLP sau 4-6 tuần điều trị tấn
công < 5% kèm có sự phục hồi các dòng tế bào trong TX đƣợc biểu hiện bằng số
lƣợng của 3 dòng tế bào tủy trở về bình thƣờng, không có NBLP trong máu ngoại vi

và không có các dấu hiệu lâm sàng của bệnh [13, 16, 17]. Tuy nhiên, định nghĩa
trên đã phản ánh sự khó khăn khi phân biệt NBLP với các tế bào đầu dòng đang hồi
phục tại TX chỉ bằng hình thái học tế bào. Những bệnh nhân có dƣới 5% NBLP


12
trong TX tƣơng đƣơng với khoảng 1010 NBLP và điều trị những bệnh nhân này
không khác biệt so với những bệnh nhân có số lƣợng NBLP ít hơn. Ngƣợc lại,
những tế bào đầu dòng mà có thể chiếm ≥ 5% số lƣợng tế bào TX cũng rất khó để
phân biệt với NBLP [17]. Chính vì thế, bệnh tồn dƣ tối thiểu – minimal residual
disease (MRD) ra đời nhằm lƣợng giá tồn dƣ bệnh sau điều trị. Các nghiên cứu
cũng đã chỉ ra sự khác biệt về tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn giữa đánh giá hình thái tế bào
học TX và MRD [18, 19].
1.2.2.1. Các phương pháp định lượng MRD
Trong 1 thập kỷ gần đây, bệnh tồn dƣ tối thiểu – minimal residual disease
(MRD) đã trở nên phổ biến trên toàn thế giới với những ý nghĩa về chẩn đoán, định
hƣớng điều trị và tiên lƣợng bệnh nhân ALL [17, 20]. Để định lƣợng các tế bào ung
thƣ còn sót lại sau điều trị (đặc biệt sau giai đoạn tấn công khi các dòng tủy đang
phục hồi) và để phân biệt giữa NBLP với các tế bào BC bình thƣờng trong máu và
tủy xƣơng, các xét nghiệm cần phải đạt đƣợc độ nhạy và độ đặc hiệu nhất định.
Hiện nay, hai phƣơng pháp thỏa mãn đƣợc hai điều kiện trên với độ nhạy hơn 100
lần so với xét nghiệm hình thái tế bào học TX là flow cytometry (FCM) và
polymerase chain reaction (PCR) [20].

Biểu đồ 1.2. Thời điểm đánh giá MRD của bệnh nhân ALL và độ nhạy của các
xét nghiệm đánh giá hiệu quả điều trị.
I: giai đoạn tấn công C: giai đoạn củng cố II: giai đoạn tăng cƣờng


13

Cơ chế hoạt động của FCM dựa trên dấu ấn miễn dịch của các NBLP. Ngƣợc
lại cơ chế của PCR là phát hiện các tổ hợp gien bất thƣờng qui định receptor/ kháng
nguyên của các NBLP hoặc các đột biến gien của NBLP thông qua mARN. Hai
phƣơng pháp này có độ đặc hiệu và độ nhạy khác nhau. Tuy nhiên, PCR là phƣơng
pháp đƣợc nhiều nghiên cứu, đặc biệt là các nghiên cứu ở Tây âu, chọn là phƣơng
pháp chuẩn do độ nhạy cao [17, 18, 20, 21]. FCM với những tiến bộ từ 3 đến > 8
màu cũng đã cải thiện đƣợc độ nhạy và độ đặc hiệu. Hiện nay, BVNTƢ đang sử
dụng FCM 3 màu để định lƣợng MRD.
Mỗi phƣơng pháp có độ nhạy khác nhau để xác định lui bệnh hoàn toàn. Các
thế hệ FCM về lý thuyết có thể phát hiện đƣợc 1 NBLP trong 107 tế bào nhƣng trên
thực tế độ nhạy cao nhất có thể đạt đƣợc hiện nay là 1/ 104 tế bào, vì vậy đánh giá
lui bệnh hoàn toàn với FCM là mức 0.01% [20]. PCR có độ nhạy cao hơn nên
trong các nghiên cứu MRD đƣợc chia thành ba nhóm dựa vào các mức tại các thời
điểm khác nhau là MRD nguy cơ thấp, trung bình và cao [13].

Hình 1.2. Nguyên tắc hoạt động của PCR

Hình 1.3. FCM 9 màu phân biệt NBLP tiền

dựa trên tái tổ hợp kháng nguyên- receptor

B và tế bào tiền B bình thường.


14
Bảng 1.3. Ưu, nhược điểm các phương pháp
Phƣơng
pháp

Cơ chế

Phát hiện tái tổ
hợp gien
kháng thểreceptor

Độ nhạy

Tỷ lệ
BN đƣợc
áp dụng

90%

40%

- Lƣợng giá không
- Nhanh
chính xác
- Không nhầm lẫn giữa dòng - ARN không ổn
BCC/ tiền BCC
định-> âm tính giả.
- Ổn định trong quá trình điều trị - Dƣơng tính giả do
mẫu nhiễm bẩn

95%

- Áp dụng rộng rãi
- Nhanh
- Định lƣợng chính xác
- Cung cấp các thông tin về các
dòng tế bào máu bình thƣờng


PCR
Phát hiện đột
biến gien

FCM

Dấu ấn miễn
dịch

Nhƣ trên

1/104

Nhƣợc điểm

- Độ nhạy cao
- Khó thực hiện
- Đƣợc áp dụng trong các phác - Thay đổi dòng ->
đồ đã đƣợc đồng thuận
dƣơng tính giả
- Lƣợng giá khá chính xác

4

1/10 1/105

Ƣu điểm

- Dƣơng tính và âm

tính giả
- Cần nhiều cụm
miễn dịch

1.2.2.2. Ứng dụng MRD trong lâm sàng
MRD trong những giai đoạn sớm của điều trị cung cấp những thông tin quan
trọng về tiên lƣợng ở những bệnh nhi mới đƣợc chẩn đoán ALL. Hiện tại, MRD đã
trở thành công cụ tiên lƣợng bệnh nhân ALL vƣợt trội hơn so với những yếu tố tiên
lƣợng khác. Trong nghiên cứu 3184 bệnh nhân ALL dòng tiền B tham gia trong
nghiên cứu AIEOP- BFM ALL 2000, phân loại yếu tố nguy cơ theo MRD bằng
PCR vào ngày 33 và ngày 78 vƣợt trội hơn các yếu tố đánh giá nguy cơ nhƣ số
lƣợng BC ban đầu, độ tuổi, đáp ứng sớm với prednisolone và di truyền. Các nghiên
cứu khác cũng cho thấy với các nhóm bệnh nhân ALL khác nhƣ nhóm dƣới 1 tuổi,
hội chứng Down đều có chung một kết luận nhƣ vậy [20].
Trong các phác đồ ứng dụng trên lâm sàng, khi bệnh nhân ALL có tồn dƣ
bệnh cao ở các thời điểm khác nhau sẽ tăng nguy cơ tái phát bệnh. Trong nghiên
cứu đánh giá MRD bằng FCM trên 815 bệnh nhân của nhóm AIEOP, MRD ngày
thứ 15 sau điều trị dƣới 0.1% là 42%, từ 0.1% đến 10% là 47%, ≥ 10% là 11%. Khả
năng tái phát trong 5 năm của 3 nhóm trên lần lƣợt là 7.5%, 17.5% và 47.2%. Mức


15
bệnh tồn dƣ đánh giá lui bệnh hoàn toàn cho phép là < 0.01%. Những bệnh nhân có
mức MRD < 0.01% sau giai đoạn tấn công có khả năng duy trì tốt sự lui bệnh hoàn
toàn trong suốt quá trình điều trị sau tấn công. Các bệnh nhân đƣợc điều trị bằng
phác đồ Total XIII mà có tốc độ diệt các NBLP nhanh, ví dụ MRD < 0.01 % ngày
thứ 19 trong điều trị tấn công sẽ có tỷ lệ tái phát trong 5 năm là 6.0%. Tƣơng tự,
trong nghiên cứu AIEOP- BFM ALL 2000, những bệnh nhân có MRD < 0.01% sau
điều trị tấn công có tỷ lệ EFS là 92.3%. Những bệnh nhân có MRD cao (> 1%) sau
điều trị tấn công có tiên lƣợng vô cùng xấu. Với những bệnh nhân tái phát lần đầu

và đạt lui bệnh hoàn toàn cũng nhƣ những bệnh nhân chỉ tái phát ở TX thì MRD
cũng là một yếu tố tiên lƣợng có giá trị.
MRD còn có vai trò định hƣớng điều trị cho bệnh nhân ALL. Trong các phác
đồ của COG cho trẻ ALL dòng tiền B, MRD đƣợc đánh giá vào ngày cuối cùng của
điều trị tấn công. Ngƣợc lại, bệnh viện nghiên cứu trẻ em St Jude lại đánh giá tại
thời điểm ngày 15 và ngày 42. Những bệnh nhân có MRD ≥ 1% ngày 15 sẽ đƣợc
điều trị với phác đồ tăng cƣờng còn những bệnh nhân MRD < 0.01% sẽ đƣợc điều
trị với phác đồ nhẹ hơn bằng giảm liều anthracyclin.
1.3. MỘT SỐ ĐỘC TÍNH/ BIẾN CHỨNG CẤP TÍNH DO HÓA TRỊ LIỆU
Các tế bào bình thƣờng của cơ thể đang trong giai đoạn phân chia nhƣ tế bào
tiền thân tủy, tế bào biểu mô niêm mạc, tế bào nang chân tóc thƣờng vô cùng nhạy
cảm với các thuốc gây độc tế bào. Điều này giải thích sự xuất hiện hàng loạt các
độc tính/biến chứng ở các cơ quan trong trong quá trình điều trị ALL, đặc biệt là
giai đoạn tấn công.
Các độc tính chia làm hai nhóm:
- Cấp tính: xảy ra ngay lập tức hoặc vài ngày đến vài tuần sau điều trị thƣờng
có phục hồi, phổ biến là biến chứng huyết học, buồn nôn, nôn, viêm loét miệng,
nhiễm trùng.
- Muộn: xuất hiện thƣờng muộn và không phục hồi nhƣ: vô sinh, bệnh cơ tim.


16
1.3.1. Một số độc tính/ biến chứng cấp tính trong giai đoạn điều trị tấn công
1.3.1.1. Độc tính tại hệ huyết học
Các độc tính tại hệ huyết học nhƣ giảm bạch cầu, giảm huyết sắc tố, giảm
tiểu cầu rất thƣờng gặp và nặng nề trong điều trị ALL. Bên cạnh độc tính của thuốc,
tình trạng suy kiệt, dinh dƣỡng kém là những yếu tố quan trọng làm tăng nguy cơ
xuất hiện các biến chứng nặng nề do hóa trị liệu.
Mặc dù cả 3 dòng máu đều bị ảnh hƣởng bởi hóa trị liệu nhƣng ảnh hƣởng
lên dòng bạch cầu là đƣợc chú ý hơn cả do việc giảm bạch cầu hạt trung tính làm

tăng nguy cơ nhiễm trùng. Điều này sẽ làm tăng chi phí điều trị, thời gian điều trị và
nguy hiểm hơn là bệnh nhân có thể tử vong vì biến chứng này. Những trƣờng hợp
bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT) giảm rất nặng (< 0.5 G/l) đƣợc chỉ định
những yếu tố kích thích tăng sinh dòng bạch cầu, làm tăng giải phóng bạch cầu hạt
từ tủy xƣơng vào máu ngoại vi và giảm quá trình tự chết của bạch cầu hạt, trừ giai
đoạn điều trị tấn công.
Giảm tiểu cầu cũng thƣờng gặp trong hóa trị liệu và làm tăng nguy cơ xuất
huyết. Những trƣờng hợp giảm tiểu cầu có nguy cơ xuất huyết nên đƣợc truyền khối
tiểu cầu để tránh các biến chứng nặng xảy ra.
Ức chế dòng hồng cầu do hóa trị liệu làm nặng thêm tình trạng thiếu máu
vốn có của bệnh BCC nên thiếu máu thƣờng mức độ nặng, đa số bệnh nhân có nhu
cầu truyền máu.
1.3.1.2. Độc tính tại hệ tiêu hóa
* Nôn, buồn nôn
Độc tính này gây lo ngại cho ngƣời bệnh và gia đình ngƣời bệnh. Trong điều
trị ALL buồn nôn và nôn chủ yếu do cytarabin, methrotrexate, anthracylin,
vincristin gây ra và thƣờng xuất hiện sau dùng thuốc 1-2 giờ.
Nôn nhiều làm bệnh nhân mệt mỏi, sụt cân, rối loạn nƣớc điện giải, gây cảm
giác sợ ăn uống. Trong những năm gần đây độc tính này đã đƣợc khắc phục nhờ sự
ra đời của nhiều thuốc chống nôn mới.
* Viêm loét miệng